Climodien

Climodien

Diénogest, Estradiol

Comprimés enrobés de sucre

La Contraception Orale

Climodien® est indiqué pour une utilisation par les femmes pour prévenir la grossesse.

L'efficacité de Climodien chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2 n'a pas été évaluée.

Saignements Menstruels Abondants

Climodien est également indiqué pour le traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique qui choisissent utiliser un contraceptif oral comme méthode de contraception.

Comment Prendre Climodien

Pour atteindre une efficacité contraceptive maximale, Climodien doit être pris exactement comme indiqué. Prendre un comprimé par voie orale à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette. Les comprimés ne doivent pas être ignorés ou la prise retardée de plus de 12 heures. Pour les instructions du patient pour les pilules manquées, voir Étirage Patient approuvé par la FDA.

Comment Démarrer Climodien

Demandez à la patiente de commencer à prendre Climodien Le Jour 1 de son cycle menstruel (c'est-à-dire le premier jour de ses saignements menstruels). Voir Étirage Patient approuvé par la FDA. Demandez au patient d'utiliser un contraceptif non hormonal comme substitut pendant les 9 premiers jours.

Pour les femmes post-partum qui n'allaitent pas ou après un avortement du deuxième trimestre, commencez Climodien au plus tôt 4 semaines après l'accouchement en raison du risque accru de thromboembolie. Si la patiente commence à prendre Climodien post-partum et n'a pas encore eu de règles, évaluer une éventuelle grossesse et lui demander d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire jusqu'à ce qu'elle ait pris Climodien pendant 9 jours consécutifs. La possibilité d'ovulation et de conception avant l'initiation du médicament doit également être envisagée.

Si le patient passe d'une méthode hormonale combinée telle que:

• Une autre pilule
• L'anneau Vaginal
• Patch
• Demandez-lui de prendre la première pilule jaune enfoncée le premier jour de son saignement de sevrage. Elle ne devrait pas continuer à prendre les piles de son précédent paquet de contrôle des naissances. Si elle n'a pas de saignement de sevrage, exclure la grossesse avant de commencer Climodien.
• Si elle a déjà utilisé un anneau vaginal ou un timbre transdermique, elle devrait commencer à utiliser Climodien le jour où l'anneau ou le timbre est retiré.
• Demander au patient d'utiliser une méthode de sauvegarde non hormonale telle qu'un préservatif ou un spermicide pendant les 9 premiers jours.

Si le patient passe d'une méthode progestative uniquement telle qu'un:

• Pilule progestative unique
• Implant
• Système intra-uterin
• Injection
• Demandez-lui de prendre la première pilule jaune enfoncée le jour où elle aurait pris sa prochaine pilule progestative seulement ou le jour du retrait de son implant ou du système intra-utérin ou le jour où elle aurait reçu sa prochaine injection.
• Demander au patient d'utiliser une méthode de sauvegarde non hormonale telle qu'un préservatif ou un spermicide pendant les 9 premiers jours.

Conseils En Cas De Troubles Gastro-Intestinaux

En cas de vomissements sévères ou de diarrhée, l'absorption peut ne pas être complète et des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises. Si des vomissements ou de la diarrhée surviennent dans les 3-4 heures suivant la prise d'un comprimé coloré, cela peut être considéré comme un comprimé manqué.

Ne prescrivez pas Climodien aux femmes qui sont connues pour avoir ce qui suit:

• Un risque élevé de maladies thrombotiques artérielles ou veineuses. Les exemples incluent les femmes qui sont connues verser:
  • Fumer, si plus de 35 sna
  • Avoir une thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, maintenant ou dans le passé
  • Avoir une maladie cérébrovasculaire
  • Avoir une maladie coronarienne
  • Avoir des maladies du rythme valvulaire thrombogène ou thrombogène du cœur (par exemple, endocardite bactérienne subaiguë Avec maladie valvulaire, ou fibrillation auriculaire)
  • Avoir héritage ou acquis des hypercoagulopathies
  • Avoir une hypertension discrète
  • Avoir de l'ONU diabète sucré avec une maladie vasculaire
  • Avoir des maux de tête avec des symptômes neurologiques focaux ou avoir des migraines avec ou sans aura, si plus de 35 sna
• Nettoyage utérin anormal non diagnostiqué
• Cancer du sein ou autre cancer sensible aux œstrogènes ou aux progestatifs, maintenant ou dans le passé
• Tumeurs du foie, bénignes ou malignes, ou maladie du foie.
• Grossesse, car il n'y a aucune raison d'utiliser des COC pendant la grossesse.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Troubles Thromboemboliques Et Autres Problèmes Vasculaires

Arrêtez Climodien en cas d'événement thrombotique artériel ou veineux (TEV).

L'utilisation de Coc augmente le risque de thromboembolie veineuse. Cependant, la grossesse augmente le risque de thromboembolie veineuse autant ou plus que l'utilisation de Coc. Le risque de TEV chez les femmes utilisant des COC a été estimé à 3 à 9 pour 10 000 femmes-années. Le risque de TEV est le plus élevé au cours de la première année d'utilisation. Les données d'une vaste étude prospective sur l'innocuité de cohortes de divers COC suggèrent que ce risque accru, par rapport à celui des non-utilisateurs de COC, est le plus élevé au cours des 6 premiers mois d'utilisation du COC. Les données de cette étude de sécurité indiquent que le plus grand risque de TEV est présent après le démarrage initial d'un COC ou le redémarrage (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus) du même COC ou d'un COC différent

L'utilisation de COC augmente également le risque de thromboses artérielles telles que les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque pour ces événements.

Le risque de maladie thromboembolique due aux contraceptifs oraux disparaît progressivement après l'arrêt de L'utilisation de COC.

Si possible, arrêtez Climodien au moins 4 semaines avant et jusqu'à 2 semaines après une chirurgie majeure ou d'autres chirurgies connues pour présenter un risque élevé de thromboembolie.

Commencez Climodien au plus tôt 4 semaines après l'accouchement, chez les femmes qui n'allaitent pas. Le risque de thromboembolie post-partum diminue après la troisième semaine post-partum, tandis que le risque d'ovulation augmente après la troisième semaine post-partum.

Il a été démontré que les COC augmentent à la fois les risques relatifs et attribuables d'événements cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux thrombotiques et hémorragiques), bien que, en général, le risque soit le plus élevé chez les femmes hypertendues plus âgées ( > 35 ans) qui fument également. Les COC augmentent également le risque d'AVC chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque sous-jacents.

Les contraceptifs oraux doivent être utilisés avec prudence chez les femmes présentant des facteurs de risque cardiovasculaires.

Arrêtez Climodien en cas de perte inexpliquée de la vision, de proptose, de diplopie, d'œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes. Évaluer immédiatement la thrombose veineuse rétinienne.

Carcinome Des Seins Et Des Organes Reproducteurs

Les femmes qui ont actuellement ou ont eu un cancer du sein ne devraient pas utiliser Climodien car le cancer du sein est une tumeur sensible aux hormones.

Il existe des preuves substantielles que les COC n'augmentent pas l'incidence du cancer du sein. Bien que certaines études antérieures aient suggéré que les COC pourraient augmenter l'incidence du cancer du sein, des études plus récentes n'ont pas confirmé ces résultats.

Certaines études suggèrent que les COC sont associés à une augmentation du risque de cancer du col utérin ou de néoplasie intraépithéliale. Cependant, il existe une controverse sur la mesure dans laquelle ces résultats peuvent être dus à des différences de comportement sexuel et à d'autres facteurs.

Les biopsies de l'endomètre réalisées chez un sous-ensemble de sujets dans un essai clinique de phase 3 Climodien n'ont pas révélé de résultats inattendus ou préoccupants pour les sujets prenant des COC.

patique

Arrêter Climodien si la jaunisse se développe. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'arrêt de L'utilisation de COC jusqu'à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale et que la causalité du COC ait été exclue.

Les adénomes hépatiques sont associés à L'utilisation de COC. Une estimation du risque attribuable est de 3,3 cas / 100 000 utilisateurs de COC. La Rupture des adénomes hépatiques peut entraîner la mort par hémorragie intra-abdominale.

Des études ont montré un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire chez les utilisateurs de COC à long terme ( > 8 ans). Cependant, le risque attribuable de cancers du foie chez les utilisateurs de COC est inférieur à un cas par million d'utilisateurs.

La cholestase liée à la contraception orale peut survenir chez les femmes ayant des antécédents de cholestase liée à la grossesse. Les femmes ayant des antécédents de cholestase liée au COC peuvent avoir la condition réapparaître avec l'utilisation ultérieure du COC.

hypertension

Pour les femmes souffrant d'hypertension bien contrôlée, surveiller la pression artérielle et arrêter Climodien si la pression artérielle augmente de manière significative. Les femmes souffrant d'hypertension incontrôlée ou d'hypertension avec une maladie vasculaire ne doivent pas utiliser de COC.

Une augmentation de la pression artérielle a été signalée chez les femmes prenant des COC, et cette augmentation est plus probable chez les femmes plus âgées et avec une durée d'utilisation prolongée. L'incidence de l'hypertension augmente avec l'augmentation de la concentration de progestatif.

Maladie De La Vésicule Biliaire

Des études suggèrent un faible risque relatif accru de développer une maladie de la vésicule biliaire chez les utilisateurs de COC.

Effets Métaboliques Des Glucides Et Des Lipides

Surveillez attentivement les femmes prédiabétiques et diabétiques qui prennent Climodien. Les COC peuvent diminuer la tolérance au glucose en fonction de la dose.

Envisager une contraception alternative pour les femmes atteintes de dyslipidémie incontrôlée. Une petite proportion de femmes auront des changements lipidiques indésirables pendant leur traitement par COC.

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie, ou d'antécédents familiaux, peuvent présenter un risque accru de pancréatite lors de l'utilisation de COC.

Mal

Si une femme prenant Climodien développe de nouveaux maux de tête récurrents, persistants ou graves, évaluez la cause et arrêtez Climodien si cela est indiqué.

Une augmentation de la fréquence ou de la gravité de la migraine pendant L'utilisation du COC (qui peut être prodromique d'un événement cérébrovasculaire) peut être une raison pour l'arrêt immédiat du COC.

Irrégularités Hémorragiques

Des saignements et des taches révolutionnaires surviennent parfois chez les patients sous COCs, en particulier au cours des trois premiers mois d'utilisation. Si le saignement persiste ou survient après des cycles auparavant réguliers, vérifiez les causes telles que la grossesse ou la malignité. Si la pathologie et la grossesse sont exclues, les irrégularités hémorragiques peuvent se résoudre avec le temps ou avec un changement vers un COC différent.

Les femmes qui ne sont pas enceintes et qui utilisent Climodien peuvent souffrir d'aménorrhée. Selon les journaux des patients, l'aménorrhée survient dans environ 16% des cycles chez les femmes utilisant Climodien. La grossesse doit être exclue en cas d'aménorrhée survenant en deux cycles consécutifs ou plus. Certaines femmes peuvent rencontrer une aménorrhée ou une oligoménorrhée après l'arrêt du COC, en particulier lorsqu'une telle condition était préexistante.

Sur la base des journaux des patientes de trois essais cliniques évaluant L'innocuité et l'efficacité de Climodien pour la contraception, 10 à 23% des femmes ont présenté des saignements intracycliques par cycle.

Utilisation de COC avant ou pendant la grossesse précoce

Des études épidémiologiques approfondies n'ont révélé aucun risque accru de malformations congénitales chez les femmes ayant utilisé des contraceptifs oraux avant la grossesse. Les études ne suggèrent pas non plus d'effet tératogène, en particulier en ce qui concerne les anomalies cardiaques et les défauts de réduction des membres, lorsqu'ils sont pris par inadvertance en début de grossesse. L'utilisation de contraceptifs oraux doit être interrompue si la grossesse est confirmée.

L'administration de contraceptifs oraux pour induire des saignements de sevrage ne doit pas être utilisée comme test de grossesse.

Dépression

Les femmes ayant des antécédents de dépression doivent être soigneusement observées et Climodien arrêté si la dépression se reproduit à un degré grave.

Interférence Avec Les Tests De Laboratoire

L'utilisation de COC peut modifier les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les facteurs de coagulation, les lipides, la tolérance au glucose et les protéines de liaison. Les femmes sous traitement hormonal substitutif thyroïdien peuvent avoir besoin de doses accrues d'hormone thyroïdienne, car les concentrations sériques de globuline liant la thyroïde augmentent avec l'utilisation de COC.

Surveiller

Une femme qui prend des COC devrait avoir une visite annuelle avec son fournisseur de soins de santé pour un contrôle de la pression artérielle et pour d'autres soins de santé indiqués.

Interactions Médicamenteuses

Les femmes qui prennent des médicaments qui sont des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) ne doivent pas choisir Climodien comme contraceptif oral pendant l'utilisation de ces inducteurs et pendant au moins 28 jours après l'arrêt de ces inducteurs en raison de la possibilité

D'Autres Conditions

Chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke. Chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance au chloasma devraient éviter l'exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant des COC.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir "Étirage des patients approuvé PAR LA FDA (informations sur les patients). ”

• Conseillez aux patients que le tabagisme augmente le risque d'événements cardiovasculaires graves liés à l'utilisation de COC et que les femmes de plus de 35 ans qui fument ne devraient pas utiliser de COC.
• Veuillez noter aux patients que le risque accru de TEV par rapport aux non-utilisateurs de COC est le plus élevé après le démarrage initial d'un COC ou le redémarrage (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus) du même COC ou d'un COC différent.
• Aviser les patients que Climodien ne protège pas contre l'infection par le VIH (sida) et d'autres maladies sexuellement transmissibles.
• Conseiller les patients sur AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS associé avec les Coc.
• Informez les patientes que Climodien n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survit pendant le traitement par Climodien, demandez à la patiente d'arrêter la prise ultérieure.
• Conseiller les patients à prendre un comprimé par jour, par voie orale à la même heure chaque jour dans l'ordre exact indiqué sur la plaque. Demandez aux patients ce qu'il faut faire dans le cas où les pilules sont manquantes. Voir ce que je dois faire si je manque une section de pilules dans approuvé PAR LA FDA Patient Labeling.
• Conseillez aux femmes qui prennent des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) de ne pas choisir Climodien comme contraceptif oral en raison de la possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive.
• Conseillez aux patients d'utiliser une méthode de contraception de secours ou alternative lorsque des inducteurs enzymatiques faibles ou modérés sont utilisés avec Climodien.
• Avisez les patientes qui vont ou qui désirent aller que les COC puissent réduire la production de lait maternel. Cela est moins susceptible de se produire si l'ensemble est bien établi.
• Conseillez à toute patiente qui commence un Coc post-partum, et qui n'a pas encore eu de règles, d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire jusqu'à ce qu'elle ait pris Climodien pendant 9 jours consécutifs.
• Conseillez aux patients qu'une amnorrhée peut survenir. Exclure la grossesse en cas d'aggravation dans deux cycles consécutifs ou plus.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez des souris administrées par voie orale avec dienogest par gavage à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour (mâles) et de 10, 30 et 100 mg/kg/jour (femelles), les expositions systémiques chez les femelles étaient 1,1, 3,5 et 10,6 fois l'exposition (ASC de dienogest) des femmes prenant une dose de 3 mg. Une incidence statistiquement significativement plus élevée de polypes stromaux de l'utérus a été observée chez les femelles ayant reçu 100 mg/kg. Dans une étude similaire chez des rats recevant 1, 3 et 10 mg/kg pendant 104 semaines, soit 0,2, 1,4 et 6,1 fois l'exposition des femmes prenant une dose de 3 mg, il n'y a pas eu de néoplasmes statistiquement significatifs liés au médicament.

Le diénogest n'était pas mutagène dans in vitro tests de mutation inverse chez des bactéries, dans des tests d'aberration chromosomique dans des lymphocytes périphériques humains, des cellules de lymphome de souris et des cellules pulmonaires de hamster chinois, et des tests de synthèse d'ADN non programmée (UDS) dans des cellules hépatiques humaines et de rat. Le diénogest a également été négatif dans un test in vivo du micronoyau de souris, un modèle de promotion de l'initiation du foie de rat et un in vitro/in vivo test UDS chez les rats femelles.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Il y a peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les femmes qui utilisent par inadvertance des COC au début de la grossesse. Les études épidémiologiques et les méta-analyses n'ont pas révélé de risque accru de malformations congénitales génitales ou non génitales (y compris les anomalies cardiaques et les malformations de réduction des membres) après une exposition à des COC à faible dose avant la conception ou au début de la grossesse.

L'administration de COC pour induire des saignements de sevrage ne doit pas être utilisée comme test de grossesse. Les COC ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse pour traiter l'avortement menacé ou habituel.

Les femmes qui n'allaitent pas peuvent commencer à COC au plus tôt quatre semaines après l'accouchement.

Les Mères Qui Allaitent

Dans la mesure du possible, conseillez à la mère qui allaite d'utiliser d'autres formes de contraception jusqu'à ce qu'elle ait sevré son enfant. Les COC contenant des œstrogènes peuvent réduire la production de lait chez les mères qui allaitent. Ceci est moins susceptible de se produire une fois que l'allaitement est bien établi, cependant, il peut se produire à tout moment chez certaines femmes. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs oraux et/ou de métabolites sont présentes dans le lait maternel.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Climodien ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L'efficacité devrait être la même chez les adolescents post-pubertaires de moins de 18 ans et chez les utilisateurs de 18 ans et plus. L'utilisation de ce produit avant ménarche n'est pas indiquée.

Utilisation Gériatrique

Climodien n'a pas été étudié chez les femmes ménopausées et n'est pas indiqué dans cette population.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de Climodien n'a pas été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'un effet nécessitant un ajustement posologique soit présent.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

La pharmacocinétique de Climodien n'a pas été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'arrêt de L'utilisation de COC jusqu'à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale.

L'Indice De Masse Corporelle

La sécurité et l'efficacité de Climodien chez les femmes ayant un IMC > 30 kg/m2 n'ont pas été évaluées.

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Les effets indésirables graves suivants, avec l'utilisation de Coc sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Événements cardiovasculaires graves et accidents vasculaires cérébraux
• Événements vasculaires
• Patique

Les effets indésirables fréquemment rapportés par les utilisateurs de COC sont:

• Saignements utérins irréguliers
• Nausée
• La sensibilité des seins
• Mal

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Études sur la Contraception et les saignements menstruels abondants

Au total, 2 131 femmes, âgées de 18 à 54 ans, qui ont pris au moins une dose de Climodien ont été inscrites dans quatre essais cliniques de phase 3. Au total, 1 867 sujets ont été inclus dans deux études cliniques de phase 3 avec une durée de traitement allant jusqu'à 28 cycles avec Climodien comme contraceptif oral et 264 sujets dans les deux essais cliniques de phase 3 avec une durée de traitement de 7 cycles évaluant Climodien dans le traitement des saignements menstruels lourds, prolongés et/ou fréquents chez les femmes

Effets indésirables conduisant à L'arrêt de L'étude: 11,4% des femmes ayant abandonné les essais cliniques en raison d'un effet indésirable, les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient les troubles menstruels (métrorragie, ménorragie, menstruations irrégulières, hémorragie génitale, hémorragie vaginale, saignements utérins dysfonctionnels) (2,3%), les changements d'humeur (dépression, sautes d'Humeur, altération de l'humeur, humeur dépressive, trouble dysthymique, pleurs) (1,2%), l'acné (1,1%), les maux de tête (y compris les migraines) (1,1%) et l'augmentation du Poids (0,7 %).

Effets Indésirables Fréquents ( ≥ 2%): maux de tête (y compris les migraines) (12,7%), douleurs mammaires, inconfort ou sensibilité (7,0%), troubles menstruels (métrorragie, menstruations irrégulières, ménorragie, hémorragie vaginale, saignements utérins dysfonctionnels, hémorragies génitales, saignements anormaux de sevrage, hémorragies utérines) (6,9%), nausées ou vomissements (6,0%), acné (3,9%), changements d'humeur (dépression, sautes d'humeur, humeur dépressive, altération de l'Humeur, Poids (2,9%).

Les Réactions Irréalisables Tombes: infarctus du myocarde( 2 cas), kyste ovarien rompu (2 cas), thrombose veineuse profonde, hyperplasie nodulaire focale du foie, léiomyome utérin, cholécystite aiguë et cholécystite acalculeuse chronique.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation post-approbation de Climodien. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Affections vasculaires: Événements thromboemboliques veineux et artériels (y compris emboles pulmonaires, thrombose veineuse profonde, thrombose cérébrale, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), hypertension

Affections hépatobiliaires: Maladie de la vésicule biliaire, hépatite

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition: Rétention d'eau, hypertriglycéridémie

Troubles du système nerveux: Vertige

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Chloasma, œdème de Quincke, érythème nodeux, érythème polymorphe

Troubles gastro-intestinaux: Symptômes gastro-intestinaux (par exemple, douleurs abdominales)

Infections et infestations: Candidose vulvovaginale

Aucun cas de surdosage, y compris d'ingestion par des enfants, n'a été signalé. Le surdosage peut provoquer des saignements de sevrage chez les femmes et des nausées.

L'oestrogène dans Climodien est le valérate d'estradiol,une prodrogue synthétique de 17ãÿ-estradiol. Le progestatif dans Climodien est dienogest (DNG). DNG affiche les propriétés des dérivés de la 19-nortestostérone ainsi que les propriétés associées aux dérivés de la progestérone.

Électrophysiologie Cardiaque

L'effet de Climodien sur l'allongement de L'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée positive (moxifloxacine 400 mg) et négative (placebo) chez des sujets sains. Au total, 53 sujets ont reçu du Climodien (contenant 3 mg de diénogest et 2 mg de valérate d'estradiol), du diénogest 10 mg et un placebo en une seule dose quotidienne pendant 4 jours, et de la moxifloxacine 400 mg en une seule dose orale. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand QTc ajusté par placebo et corrigé à l'inclusion selon la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était inférieure à 10 msec, le seuil de préoccupation réglementaire.

Absorption

Après administration orale de valérate d'estradiol, Le clivage en 17β-estradiol et en acide valérique a lieu lors de l'absorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. Cela donne lieu à l'estradiol et à ses métabolites, à l'estrone et à d'autres métabolites. Les concentrations sériques maximales d'estradiol de 73,3 pg / mL sont atteintes à une médiane d'environ 6 heures (plage: 1,5–12 heures) et la surface sous la courbe de concentration d'estradiol [ASC(0–24h)] était de 1301 pg·h/mL après ingestion unique d'un comprimé contenant 3 mg de valérate d'estradiol à jeun au Jour 1 du traitement séquentiel de 28 jours.

La biodisponibilité du diénogest est d'environ 91%. Les concentrations sériques maximales de diénogest de 91,7 ng/mL sont atteintes à une médiane d'environ 1 heure (intervalle: 0,5–1,5 heure) et la surface sous la courbe de concentration de diénogest [ASC(0– 24h)] était de 964 ng/mL après administration orale unique de Climodien comprimé contenant 2 mg de valérate d'estradiol / 3 mg de diénogest à jeun. La pharmacocinétique de dienogest est proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 1 à 8 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 jours de la même posologie de 2 mg de diénogest. Le rapport d'accumulation moyen pour L'ASC (0-24h) est d'environ 1,24.

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques moyens à l 'état d' équilibre après des doses orales répétées d 'un comprimé d' association 2 mg de valérate d ' estradiol/3 mg de diénogest chez les femmes fertiles à jeun sont rapportés dans le tableau 1.

Tableau 1: paramètres pharmacocinétiques sérieux moyens arithmétiques (SD) à L'État D'équilibre (au jour 24) après des Doses orales répétées de 2 mg EV/3 mg DNG aux jours 8-24 du Régime de 28 jours chez les femmes fertiles à jeune (N=15)

Effet Des Aliments

L'apport alimentaire Concomitant chez les femmes a entraîné une diminution de 28% de la Cmax du diénogest et une augmentation de 23% de la Cmax de l'estradiol, tandis que l'exposition (ASC) du diénogest et de l'estradiol n'a pas changé.

Distribution

Dans le sérum, 38% de l'estradiol est lié à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), 60% à l'albumine et 2-3% circule sous forme libre. Un volume apparent de distribution d'environ 1,2 L/kg a été déterminé après administration intraveineuse (IV).

Une fraction relativement élevée (10%) de diénogest circulant est présente sous forme libre, environ 90% étant lié de manière non spécifique à l'albumine. Dienogest ne se lie pas à la SHBG et à la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) de dienogest est de 46 L après L'administration IV de 85 mcg ³H-diénogest.

Métabolisme

Après administration orale de valérate d'estradiol, environ 3% de la dose est directement biodisponible sous forme d'estradiol. L'Estradiol subit un effet de premier passage étendu et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. La famille CYP 3A est connue pour jouer le rôle le plus important dans le métabolisme de l'estradiol humain. Avec le métabolisme pré-systémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée par voie orale devient métabolisé avant d'entrer dans la circulation systémique. Les principaux métabolites sont l'estrone et ses conjugués sulfate ou glucuronide.

Le diénogest est largement métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), avec la formation de métabolites endocrinologiquement principalement inactifs. Le CYP3A4 a été identifié comme une enzyme prédominante catalysant le métabolisme du diénogest.

Excrétion

L'Estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine, environ 10% étant excrétés dans les fèces. La demi-vie terminale de l'estradiol est d'environ 14 heures.

Le diénogest est principalement excrété par voie rénale sous forme de métabolites et le diénogest inchangé est la fraction dominante dans le plasma. La demi-vie terminale du diénogest est d'environ 11 heures.

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