ClimaraPro

ClimaraPro

Estradiol, Lévonorgestrel

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

La prévention de l'Ostéoporose post-ménopausique

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque significatif d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement pris en compte.

L'utilisation de l'œstrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, devrait être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement et les risques pour les femmes individuelles. Les femmes ménopausées doivent être réévaluées périodiquement pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire.

Un système transdermique ClimaraPro est disponible.

Initiation du traitement

Les femmes qui n'utilisent pas actuellement un traitement continu par œstrogènes seuls ou un traitement par œstrogènes et progestatifs peuvent commencer le traitement par ClimaraPro à tout moment. Cependant, les femmes utilisant actuellement un traitement continu par œstrogènes seuls ou un traitement par œstrogènes et progestatifs doivent terminer le cycle de traitement actuel avant d'initier le traitement par ClimaraPro. Les femmes ont souvent des saignements de sevrage à la fin du cycle. Le premier jour de ce saignement serait un moment approprié pour commencer le traitement par ClimaraPro.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

ClimaraPro 0,045 mg par jour/0,015 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte, conformément aux objectifs du traitement. Les tentatives d'arrêt du médicament doivent être faites à des intervalles de 3 à 6 mois.

La prévention de l'Ostéoporose post-ménopausique

ClimaraPro 0,045 mg par jour/0,015 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine.

Application du système transdermique

La Sélection Du Site

• Le côté adhérent de ClimaraPro doit être placé sur une zone lisse (sans pli), propre et sèche de la peau sur le bas-ventre ou le quadrant supérieur de la fesse.
• ClimaraPro ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.
• La zone sélectionnée ne doit pas être huilée (ce qui peut nuire à l'adhérence du système), endomagée ou irritée.
• Le tour de taille doit être évité, car les vêtements serrés peuvent frotter ClimaraPro ou modifier l'administration du médicament.
• L'application aux zones où la position assise délogerait Climara Pro devrait également être évitée.
• Les sites d'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine autorisé entre les applications sur le même site.

Application

• ClimaraPro doit être appliqué immédiatement après l'ouverture de la pochette et le retrait de la doublure protectrice.
• ClimaraPro doit être pressé fermement en place avec les doigts pendant au moins 10 secondes, en s'assurant qu'il y a un bon contact, en particulier autour des bords.
• Si le système se soulève, appliquez une pression pour maintenir l'adhérence.
• Dans le cas où un système devrait tomber, le même système peut être appliqué à une autre zone du bas-ventre. Si le système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système peut être appliqué, auquel cas, le calendrier de traitement initial doit être poursuivi.
• Un seul système doit être porté à la fois pendentif nations unies intervalle de dosage de 7 jours.
• Une fois en place, le système transnational ne doit pas être exposé au soleil pendant de longues périodes.
• La natation, le bain ou l'utilisation d'un sauna lors de l'utilisation de Climara Pro n'ont pas été étudiés, et ces activités peuvent diminuer l'adhésion du système et la livraison de l'œstrogène et du progestatif.

Retrait du système transdermique

• L'élimination de ClimaraPro doit être faite avec soin et lenteur pour éviter l'irritation de la peau.
• Si un adhérent reste sur la peau après le retrait du système, laissez la zone sécher pendant 15 minutes.
• Ensuite, frotter doucement la zone avec une crème ou une lotion à base d'huile devrait éliminer les résidus d'adhésif.
• Les patchs utilisés contiennent encore des hormones actives. Chaque patch doit être soigneusement plié en deux afin qu'il colle à lui-même avant de le jeter.

ClimaraPro est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital Normal non diagnostiqué
• Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents
• Néoplasie œstrogénodépendante connue ou soupçonnée
• TVP Active, EP ou un historique de ces conditions
• Maladie thromboembolique artificielle Active (par exemple, accident vasculaire cérébral et IM), ou des antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou angioedème avec Climara Pro
• Maladie ou insuffisance hépatique connue
• Déficit connu en protéines C, en protéines s ou en antithrombine, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Troubles Cardiovasculaires

Un risque accru d'EP, de TVP, d'accident vasculaire cérébral et D'im a été rapporté avec un traitement par œstrogènes et progestatifs. Un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de TVP a été rapporté avec un traitement par œstrogènes seuls. Si l'un de ces symptômes survient ou est suspecté, l'œstrogène avec ou sans progestatif doit être arrêté immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de thromboembolie veineuse (Tev) (par exemple, antécédents personnels ou familiaux de TEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être pris en charge de manière appropriée.

Coup

Dans la sous-étude sur les œstrogènes et les progestatifs du WHI, une augmentation statistiquement significative du risque d'AVC a été signalée chez les femmes de 50 à 79 ans recevant une EC quotidienne (0,625 mg) plus une MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.¹ En cas d'accident vasculaire cérébral ou de suspicion, le traitement par œstrogènes et progestatifs doit être interrompu.

Dans la sous-étude de L'ISOESTROGÈNE seul, un risque accru statistiquement significatif d'accident vasculaire cérébral a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant une EC quotidienne (0,625 mg) seule par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de l'année 1 et a persisté. Si un accident vasculaire cérébral survient ou est suspecté, le traitement par œstrogènes seuls doit être arrêté immédiatement.

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans ne suggèrent aucun risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les femmes recevant un EC (0,625 mg)-seules par rapport à celles recevant un placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).¹

La Maladie Coronarienne

Dans la sous-étude sur les œstrogènes et les progestatifs du WHI, il y avait une augmentation statistiquement non significative du risque de maladie coronarienne (définie comme une IM non fatale, une MI silencieuse ou un décès par CHD) chez les femmes recevant une EC quotidienne (0,625 mg) plus une MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes-années).¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de la première année, et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée au cours des années 2 à 5.

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul, aucun effet global sur les événements coronariens n'a été rapporté chez les femmes recevant de l'oestrogène seul par rapport au placebo².

Les analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements coronariens (EC [0,625 mg]-seul par rapport au placebo) chez les femmes ayant moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10 000 femmes-années).¹

Chez les femmes ménopausées ayant une maladie cardiaque documentée (n = 2 763), en moyenne 66.7 ans, dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude sur le cœur et le remplacement des œstrogènes/progestatifs [HERS]), traitement par EC quotidien (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4.1 ans, le traitement avec CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements CHD chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements coronariens dans le groupe traité par EC plus MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Au total, 2 321 femmes du premier essai HERS ont accepté de participer à une extension ouverte de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2.7 ans, pour un total de 6.8 ans. Les taux d'événements coronariens étaient comparables chez les femmes du groupe EC plus MPA et du groupe placebo dans HERS, hers II et dans l'ensemble

Thromboembolie Veineuse

Dans la sous-étude whi oestrogène plus progestatif, un taux statistiquement significatif 2 fois plus élevé de TEV (TVP et EP) a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement de L'EC (0,625 mg) plus du MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant le placebo (35 versus 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de TVP (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et D'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté³. Si une TEV survient ou est suspectée, le traitement par œstrogènes et progestatifs doit être arrêté immédiatement.

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul, le risque de TEV a été augmenté chez les femmes recevant une EC quotidienne (0,625 mg) seul par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seul le risque accru de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années⁴. En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogènes seuls doit être arrêté immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale du type associé à un risque accru de thromboembolie, ou pendant des périodes d'immobilisation prolongée.

Tumeurs Malignes

Le Cancer Du Sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes et de progestatifs est la sous-étude WHI de CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg).

Après un suivi moyen de 5.6 ans, la sous-étude œstrogène plus progestatif a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement de L'EC plus du MPA. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure d'un traitement par œstrogène seul ou œstrogène plus progestatif a été rapportée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.24, et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont déclaré avoir déjà eu recours à un traitement hormonal, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.86, et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont déclaré Aucune utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.09, et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10 000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants, étaient plus susceptibles d'être positifs pour les ganglions et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé de L'EC (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) groupe par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux ne différaient pas entre les groupes⁵.

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est la sous-étude WHI de L'EC quotidien (0,625 mg) seul. Dans la sous-étude whi oestrogène seul, après un suivi moyen de 7,1 ans, L'EC quotidien seul n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80]⁶.

Conformément aux essais cliniques WHI, les études d'observation ont également signalé un risque accru de cancer du sein pour le traitement par œstrogènes et progestatifs, et un risque accru plus faible pour le traitement par œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Le risque augmentait avec la durée d'utilisation et semblait revenir à la valeur initiale environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études d'observation disposent de données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études d'observation suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparent plus tôt, avec un traitement par œstrogènes et progestatifs par rapport à un traitement par œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont pas trouvé de variation significative dans le risque de cancer du sein entre les différentes combinaisons d'œstrogènes et de progestatifs, les doses ou les voies d'administration

L'utilisation d'œstrogènes seuls et d'œstrogènes plus progestatifs a entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient recevoir des examens mammaires annuels par un fournisseur de soins de santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens mammographiques doivent être planifiés en fonction de l'âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats antérieurs de la mammographie.

Le Cancer De L'Endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été rapporté avec l'utilisation d'un traitement œstrogénique sans opposition chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisateurs d'œstrogènes sans opposition est environ 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisateurs, et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins de 1 an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement par œstrogène seul ou œstrogène plus progestatif est importante. Des mesures diagnostiques adéquates, y compris un échantillonnage dirigé ou aléatoire de l'endomètre, doivent être prises pour exclure la malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués. Il n'existe aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose équivalente d'œstrogène. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie œstrogénique chez les femmes ménopausées réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre

Le Cancer De L'Ovaire

La sous-étude whi oestrogène plus progestatif a signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour L'EC plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95%, 0,77-3,24). Le risque absolu d'EC plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 Cas pour 10 000 femmes-années.⁷ Dans certaines études épidémiologiques, l'utilisation d'œstrogènes plus progestatifs et de produits à base d'œstrogènes uniquement, en particulier pendant 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l'ovaire. Cependant, la durée d'exposition associée à un risque accru n'est pas uniforme dans toutes les études épidémiologiques, et certaines ne rapportent aucune association.

Démence Probable

Dans L'étude complémentaire WHIMS oestrogène plus progestatif de WHI, une population de 4 532 femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée en CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe EC plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour L'EC plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95%, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour L'EC plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Dans L'étude auxiliaire WHIMS sur WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée en EC quotidien (0,625 mg)-seul ou placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe à œstrogènes seuls et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour L'EC seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95%, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour L'EC seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Lorsque les données des deux populations des études WHIMS oestrogène seul et oestrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global rapporté de démence probable était de 1,76 (IC à 95%, 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Maladie De La Vésicule Biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été rapportée.

Hypercalcémie

L'administration d'œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies Visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des femmes recevant des œstrogènes. Interrompre le traitement en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine de proptose, de diplopie ou de migraine. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être définitivement arrêtés.

Ajout D'un progestatif Lorsqu'une femme N'a pas subi D'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'œstrogènes, ou tous les jours avec des œstrogènes dans un régime continu, ont rapporté une incidence réduite de l'hyperplasie de l'endomètre que ne serait induite par le traitement aux œstrogènes seul. Hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il y a, cependant, des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux régimes d'œstrogènes seuls. Ceux-ci incluent un risque accru de cancer du sein.

Pression Artérielle Élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, le traitement par œstrogènes peut être associé à une élévation des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisager l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance hépatique et / ou antécédents D'ictère cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes présentant une insuffisance hépatique. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associés à une utilisation antérieure d'œstrogènes ou à une grossesse, la prudence doit être exercée et, en cas de récidive, le médicament doit être arrêté.

Hypothyroïdie

L'administration d'œstrogènes entraîne une augmentation des niveaux de globuline liant la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en produisant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi les concentrations sériques de T4 et de T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendantes d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter une augmentation des doses de leur traitement de remplacement thyroïdien. Ces femmes devraient avoir leur fonction thyroïdienne surveillée afin de maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

La Rétention De Liquide

Les œstrogènes et les progestatifs peuvent provoquer une certaine rétention d'eau. Les femmes atteintes d'affections pouvant être influencées par ce facteur, telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque des œstrogènes et des progestatifs sont prescrits.

L'hypocalcémie

Le traitement par œstrogènes doit être utilisé avec prudence chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie, car une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut survenir.

Exacerbation de L'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement par œstrogènes seuls. Pour les femmes connues pour avoir une endométriose résiduelle post-hystérectomie, l'ajout de progestatif doit être envisagé.

Œdème De Quincke Héréditaire

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire.

Exacerbation d'autres Conditions

Le traitement par œstrogènes peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine ou de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisé avec prudence chez les femmes atteintes de ces affections.

Les Tests De Laboratoire

Les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol ne se sont pas révélés utiles dans la prise en charge des symptômes vasomoteurs modérés à sévères.

Interactions Médicament-Test De Laboratoire

Temps de prothrombine accéléré, temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire, augmentation du nombre de plaquettes, augmentation des facteurs II, antigène VII, antigène VIII, activité coagulante VIII, complexe IX, X, XII, VII-X, complexe II-VII-X et bêta-thromboglobuline, diminution des niveaux d'antifacteur Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité d'antithrombine III, augmentation des niveaux de fibrinogène et de l'activité du fibrinogène, augmentation de l'antigène et de l'activité du plasminogène.

Augmentation des niveaux de TBG conduisant à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l'iode lié aux protéines (PBI), les niveaux de T4 (par colonne ou par essai radio-immunologique) ou les niveaux de T3 par essai radio-immunologique. L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant L'augmentation du TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre ne sont pas modifiées. Les femmes sous traitement de remplacement de la thyroïde peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), entraînant une augmentation du total des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène/Rénine, alpha-l-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des concentrations plasmatiques de sous-fraction des lipoprotéines de haute densité (HDL) et du cholestérol hdl2, réduction de la concentration de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et augmentation des taux de triglycérides dans les formulations orales.

Altération de la tolérance au glucose.

RÉFÉRENCE

1. Rossouw JE, et coll. Hormonothérapie postménopausale et risque de maladie cardiovasculaire selon L'âge et les années écoulées depuis la ménopause. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et coll. Œstrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Cushman M, et al. Oestrogène plus progestatif et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Curb JD, et coll. Thrombose veineuse et œstrogène équin conjugué chez les femmes sans utérus. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influence de L'œstrogène et du progestatif sur le Cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Les effets des Œstrogènes Équins Conjugués sur le Cancer du Sein et le Dépistage par Mammographie chez les Femmes Ménopausées Ayant une Hystérectomie. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Anderson GL, et coll. Effets de L'œstrogène plus progestatif sur les Cancers gynécologiques et les procédures de Diagnostic associées. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Œstrogènes équins conjugués et Incidence de démence Probable et de déficience Cognitive légère chez les femmes ménopausées. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir Étirage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le Patient et Instructions d'utilisation)

Saignements Vaginaux Anormaux

Informez les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux anormaux à leur fournisseur de soins de santé dès que possible.

Effets indésirables graves possibles avec un traitement par œstrogène et progestatif

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables graves possibles du traitement par œstrogènes et progestatifs, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence Probable.

Effets indésirables possibles moins graves mais courants avec un traitement par œstrogène et progestatif

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables possibles moins graves mais courants du traitement par œstrogènes et progestatifs tels que maux de tête, douleurs et sensibilité mammaires, nausées et vomissements.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

L'administration continue à Long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

ClimaraPro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptifs oraux par inadvertance au début de la grossesse.

Les Mères Qui Allaitent

ClimaraPro ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il a été démontré que l'administration d'œstrogènes aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait des femmes recevant un traitement par œstrogènes. Des précautions doivent être prises lorsque le système transdermique ClimaraPro est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

ClimaraPro n'est pas indiqué chez les enfants. Aucune étude clinique n'a été menée dans les populations pédiatriques.

Utilisation Gériatrique

Il n'y a pas eu suffisamment de femmes gériatriques impliquées dans les études utilisant ClimaraPro pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à ClimaraPro.

Études de L'Initiative pour la santé des femmes

Dans la sous-étude whi oestrogène plus progestatif (EC quotidien [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'accident vasculaire cérébral non mortel et de cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans.

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul (CE quotidien [0,625 mg] seul versus placebo), le risque relatif d'accident vasculaire cérébral était plus élevé chez les femmes de plus de 65 ans.

Étude sur la mémoire de L'Initiative pour la santé des femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes plus progestatifs ou des œstrogènes seuls par rapport au placebo.

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸ (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, et Des Études Cliniques].

Insuffisance Rénale

Chez les femmes ménopausées atteintes d'insuffisance rénale terminale (IRT) recevant une hémodialyse d'entretien, les taux sériques totaux d'estradiol sont plus élevés que chez les sujets normaux à l'inclusion et après l'administration de doses orales d'estradiol. Par conséquent, les doses transdermiques conventionnelles d'estradiol utilisées chez les personnes ayant une fonction rénale normale peuvent être excessives chez les femmes ménopausées atteintes D'une IRT recevant une hémodialyse d'entretien.

Insuffisance Hépatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doivent être administrés avec prudence.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles Cardiovasculaires
• Tumeurs Malignes

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données décrites ci-dessous proviennent d'un essai prospectif d'un an, multicentrique, double aveugle, double factice, randomisé et contrôlé, portant sur l'effet de trois combinaisons posologiques différentes D'E2/LNG par rapport à E2 seul sur le développement de l'hyperplasie de l'endomètre. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux sérique d'estradiol inférieur à 20 pg/mL et l'échantillon comprenait des femmes symptomatiques et asymptomatiques. Les données ci-dessous incluent tous les effets indésirables signalés à une fréquence > 3% dans le groupe E2/LNG 0,045 / 0,015 (la posologie approuvée pour ClimaraPro, N=212) et dans le groupe E2 seul (N=204).

Tableau 1: Toutes les réactions liées au traitement, quelle que soit leur relation, ont été rapportées à une fréquence > 3% avec ClimaraPro dans l'étude sur L'hyperplasie de L'endomètre d'une durée de 1 an^L'ONU)

Le potentiel d'Irritation de Climara Pro a été évalué dans une étude d'irritation de 3 semaines. L'étude a comparé l'irritation d'un patch placebo ClimaraPro (22 cm2) à un placebo (25 cm2). Une évaluation visuelle de l'irritation a été faite le 7e jour de chaque période d'usure, environ 30 minutes après le retrait du timbre, à l'aide d'une échelle de 7 points (0 = aucun signe d'irritation, 1 = érythème minimal, à peine perceptible, 2 = érythème défini, facilement visible, ou œdème minimal, ou réponse papuleuse minimale, 3-7 = érythème et papules, œdème, vésicules, forte réaction étendue).

Les scores moyens d'irritation étaient de 0,13 (semaine 1), 0,12 (semaine 2) et 0,06 (semaine 3) pour le placebo ClimaraPro. Les scores moyens pour le placebo Climara étaient de 0,2 (semaine 1), 0,26 (semaine 2), 0,12 (semaine 3). Il n'y avait aucun score d'irritation supérieur à 2 à n'importe quel point temporel chez n'importe quel sujet.

Dans les essais cliniques contrôlés, des retraits dus à des réactions au site d'application sont survenus chez 6 (2,1%) des sujets de l'étude 12 semaines sur les symptômes et chez 71 (8,5%) des sujets de l'Étude 1 an sur la protection de l'endomètre.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation post-approbation du système transdermique ClimaraPro. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système Génito-Urinaire

Changements dans les schémas de saignement

Le système digestif

Distension abdominale, * douleur abdominale, * nausée

Peau

Alopécie, sueurs nocturnes, prurit, * éruption cutanée, * bouffées de chaleur*

Système Nerveux Central

Des étourdissements, des maux de tête, l'insomnie

Divers

Réaction au site d'Application, * augmentation du poids, réaction anaphylactique

* Combiné deux ou plusieurs ARs similaires

Un surdosage d'œstrogène et de progestatif peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité des seins, des douleurs abdominales, de la somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femmes. Le traitement du surdosage consiste en l'arrêt du traitement par ClimaraPro avec l'établissement de soins symptomatiques appropriés.

Il n'existe pas de données pharmacodynamiques pour ClimaraPro.

Absorption

L'administration transdermique de ClimaraPro produit des concentrations moyennes maximales d'estradiol dans le sérum en environ 2 à 2,5 jours. Des concentrations d'Estradiol équivalentes aux plages normales observées au début de la phase folliculaire chez les femmes préménopausées sont atteintes dans les 12 à 24 heures suivant la première application.

Dans une étude, les concentrations sériques d'estradiol À l'état d'équilibre ont été mesurées au cours de la semaine 4 chez 44 femmes ménopausées en bonne santé au cours de quatre applications consécutives de ClimaraPro de deux formulations (0,045 mg d'estradiol/0,03 mg de lévonorgestrel et 0,045 mg d'estradiol/0,015 mg de lévonorgestrel) dans l'abdomen (chaque dose a été appliquée pendant quatre périodes de 7 jours). Les deux formulations étaient bioéquivalentes en termes de paramètres de Cmax et D'ASC de l'estradiol et de l'estrone. Un résumé des paramètres pharmacocinétiques de ClimaraPro pour applications uniques et multiples estradiol, estrone et lévonorgestrel est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2: Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens
Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart-type) après une seule Application de ClimaraPro chez 24 femmes ménopausées en bonne santé

Tous les paramètres moyens sont des moyennes arithmétiques sauf Tmax qui est exprimé comme la médiane.

À l'état d'équilibre, ClimaraPro maintient pendant la période d'application une concentration sérique moyenne d'estradiol de 35,7 pg/mL, comme illustré à la Figure 1.

Figure 1: Profil Moyen De Concentration En Estradiol (Semaine 4)
Après quatre Applications hebdomadaires consécutives de ClimaraPro

Après l'application du système transdermique ClimaraPro, les concentrations de lévonorgestrel sont maximales en environ 2,5 jours. À l'état d'équilibre, ClimaraPro maintient pendant la période d'application une concentration sérique moyenne de lévonorgestrel de 166 pg/mL, comme illustré à la Figure 2. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du lévonorgestrel de ClimaraPro sont résumés dans le tableau 2.

Figure 2: Profil Moyen De Concentration De Lévonorgestrel (Semaine 4)
Après quatre Applications hebdomadaires consécutives de ClimaraPro

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la SHBG et à l'albumine.

Le lévonorgestrel dans le sérum est lié à la SHBG et à l'albumine. Après quatre applications hebdomadaires consécutives de ClimaraPro, les concentrations moyennes de SHBG (± écart-type) ont diminué, passant d'une valeur prédose de 47,5 (25,8) à 41,2 (22,4) nmol/L à la semaine 4.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations ont lieu principalement dans le foie. L'Estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison de sulfate et de glucuronide dans le foie, une sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et une hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion significative des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués de sulfate, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs

La voie métabolique la plus importante pour le lévonorgestrel se produit dans la réduction du Δ4-et du groupe 3-oxo-ainsi que des hydroxylations aux positions 2α, 1β et 16β, suivie de la conjugaison. La plupart des métabolites qui circulent dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, tandis que l'excrétion se produit principalement sous forme de glucuronides. Une partie du lévonorgestrel parent circule également sous forme de 17β-sulfate. Les études In vitro sur la biotransformation du lévonorgestrel dans la peau humaine n'ont pas mis en évidence de métabolisme significatif du lévonorgestrel pendant la pénétration cutanée.

Excrétion

L'Estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués de glucuronide et de sulfate. Après le retrait du timbre, les concentrations sériques d'estradiol diminuent avec une demi-vie terminale moyenne (±écart-type) de 3± 0,67 heures.

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. La demi-vie terminale moyenne (±écart-type) du lévonorgestrel a été déterminée à 28 ± 6,4 heures.

Adhérence

Une étude du potentiel d'adhésion de ClimaraPro a été menée chez 104 femmes en bonne santé âgées de 45 à 75 ans. Chaque femme a appliqué un patch placebo, contenant uniquement L'adhésif ClimaraPro sans ingrédient actif, sur la partie supérieure de l'abdomen externe chaque semaine pendant trois semaines. L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6 et 7 de chacune des trois semaines à l'aide d'une échelle de quatre points. Les scores moyens classés dans la catégorie la plus élevée possible sur l'échelle 0 à 4 démontrant des performances d'adhésion cliniquement acceptables.

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