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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Cipla-Paclitaxel
Le Paclitaxel
Cipla-Paclitaxel en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique chez les patientes adultes qui n'ont pas reçu de traitement de première intention pour la maladie métastatique et pour lesquelles un traitement standard contenant de l'anthracycline n'est pas indiqué.
Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas.
Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
Le Cancer de l''ovaire: dans la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, Cipla-Paclitaxel est indiqué pour le traitement des patients présentant un carcinome avancé de l'ovaire ou une maladie résiduelle (> 1 cm) après une laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
Dans la chimie de deuxième ligne du cancer de l'ovaire, Cipla-Paclitaxel est indiqué pour le traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après l'échec du traitement standard contenant du platine.
Le cancer du sein: dans le cadre adjuvant, Cipla-Paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un carcinome du sein ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement Adjuvant par Cipla-Paclitaxel doit être considéré comme une alternative au traitement prolongé par AC.
Cipla-Paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique, soit en association avec une anthracycline chez les patientes pour lesquelles un traitement par anthracycline est approprié, soit en association avec le trastuzumab, chez les patientes qui induisent HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) à un niveau 3 déterminé par immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline n'est pas adaptée.
En monothérapie, Cipla-Paclitaxel est indiqué pour le traitement du carcinome métastatique du sein chez les patients qui n'ont pas suivi ou ne sont pas candidats à un traitement standard contenant de l'anthracycline.
Carcinome pulmonaire avancé non à petites cellules: Cipla-Paclitaxel, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
SIDA-Sarcome de kaposi associé au: Cipla-Paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients atteints du sarcome de Kaposi (SK) à un stade avancé lié au SIDA qui ont échoué au traitement par anthracycline liposomale.
Cipla-Paclitaxel ne doit être administré que sous la supervision d'un oncologue qualifié dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques. Il ne doit pas être substitué à ou avec d'autres formulations de paclitaxel.
Posologie
Le cancer du sein
La dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 260 mg / m2 administré par voie intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines.
Ajustements de Dose pendant le traitement du cancer du sein
Patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules / mm3 pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie sensorielle sévère pendant le traitement par Cipla-Paclitaxel devrait avoir la dose réduite à 220 mg / m2 pour la suite des cours. Après une récurrence d'une neutropénie sévère ou d'une neuropathie sensorielle sévère, une réduction supplémentaire de la dose doit être effectuée à 180 mg / m2. Cipla-Paclitaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à >1500 cellules / mm3. Pour la neuropathie sensorielle de Grade 3, suspendre le traitement jusqu'à la résolution à Grade 1 ou 2, suivi d'une réduction de dose pour tous les traitements ultérieurs.
Adénocarcinome pancréatique
La dose recommandée de Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine est de 125 mg / m2 administré par voie intraveineuse pendant en 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose concomitante recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg / m2 administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes immédiatement après la fin de l'administration de Cipla-Paclitaxel aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Ajustements de Dose pendant le traitement de l'adénocarcinome pancréatique
Tableau 1: Réduction des doses chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique
Tableau 2: modifications posologiques de neutropénie et / ou de thrombocytopénie au début d'un cycle ou dans un cycle chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique
Abréviations: ANC = nombre absolu de neutrophiles, WBC=globules blancs
Tableau 3: modifications de la Dose pour d'autres effets irréversibles chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique
A. voir le tableau 1 pour les réductions des niveaux de dose
Non-small cell lung cancer:
La dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 100 mg / m2 administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est ASC = 6 mg-min / mL au Jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours, commençant immédiatement après la fin de l'administration de Cipla-Paclitaxel.
Ajustements de Dose pendant le traitement du cancer du poumon non à petites cellules:
Cipla-Paclitaxel ne doit pas être administré le jour 1 d'un cycle jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit >1500 cellules / mm3 et la numération plaquettaire est >100 000 cellules / mm3. Pour chaque dose hebdomadaire correspondante de Cipla-Paclitaxel, les patients doivent avoir un ANC >500 cellules / mm3 et plaques >50 000 cellules / mm3 ou la dose doit être retenue jusqu'à ce que les comptes se rétablissent. Lorsque les comptes se rétablissent, reprenez le dosage la semaine suivante selon les critères du tableau 4. Réduire la dose subséquente uniquement si les critères du tableau 4 sont remplis.
Tableau 4: réductions de Dose pour les toxines hématologiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules
1Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduisez simultanément la dose de Cipla-Paclitaxel et de carboplatine. Les jours 8 ou 15 du cycle de 21 jours, réduire la dose de Cipla-Paclitaxel, réduire la dose de carboplatine dans le cycle suivant.
2Maximum de 7 jours après la dose prévue du jour 1 du cycle suivant.
Pour les cas de toxicité cutanée de Grade 2 ou 3, de diarrhée de Grade 3 ou de mucite de grade 3, interroger le traitement jusqu'à ce que la toxicité atteigne ≤ le Grade 1, puis reprendre le traitement conformément aux directives du tableau 5. Pour une neuropathie périphérique > de Grade 3, suspendre le traitement jusqu'à ce que la résolution soit de grade 1. Le traitement peut être repris à la dose la plus faible suivante au cours des cycles suivants, conformément aux lignes directrices du tableau 5. Pour toute autre toxicité non hématologique de Grade 3 ou 4, interroger le traitement jusqu'à ce que la toxicité atteigne ≤ le Grade 2, puis reprendre le traitement conformément aux directives du tableau 5.
Tableau 5: réductions de Dose pour les toxines non hématologiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules
1Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduisez simultanément la dose de Cipla-Paclitaxel et de carboplatine. Les jours 8 ou 15 du cycle de 21 jours, réduire la dose de Cipla-Paclitaxel, réduire la dose de carboplatine dans le cycle suivant.
Populations particulières
Les Patients atteints d'insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 À ≤ 1,5 x LSN et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ 10 x LSN), aucun ajustement posologique n'est nécessaire, quelle que soit l'indication. Traiter avec les mêmes doses que les patients ayant une fonction hépatique normale.
Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et les patientes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 5 x LSN et ASAT ≤ 10 x LSN), une réduction de 20% de la dose est recommandée. La dose réduite peut être augmentée à la dose pour les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère le traitement pendant au moins deux cycles.
Pour les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.
Pour les patients présentant une bilirubine totale > 5 x LSN ou une ASAT > 10 x LSN, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques, quelle que soit l'indication.
Les Patients avec insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale de Cipla-Paclitaxel chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine estimée >30 à <90 ml/min). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des modifications posologiques de Cipla-Paclitaxel chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clarté de la créatinine estimée <30 ml/min).
Aînés
Aucune réduction posologique supplémentaire, autre que celle de tous les patients, n'est recommandée pour les patients de 65 ans et plus.
Sur les 229 patientes de l'étude randomisée qui ont reçu Cipla-Paclitaxel en monothérapie pour le cancer du sein, 13% étaient âgées d'au moins 65 ans et < 2% étaient âgées de 75 ans et plus. Aucune toxicité n'est survenue plus fréquemment chez les patients âgés d'au moins 65 ans ayant reçu Cipla-Paclitaxel. Cependant, une analyse ultérieure chez 981 patientes recevant Cipla-Paclitaxel en monothérapie pour un cancer du sein métastatique, dont 15% avaient > 65 ans et 2% > 75 ans, a montré une incidence plus élevée d'épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et d'œdème périphérique chez les patientes > 65 ans.
Parmi les 421 patients atteints d'adénocarcinome pancréatique dans l'étude randomisée qui ont reçu Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine, 41% étaient âgés de 65 ans et plus et 10% étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de 75 ans et plus qui ont reçu Cipla-Paclitaxel et gemcitabine, il y a eu une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement. Les Patients atteints d'adénocarcinome pancréatique âgés de 75 ans et plus doivent être soigneusement évalués avant d'envisager un traitement.
Parmi les 514 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules dans l'étude randomisée qui ont reçu Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine, 31% étaient âgés de 65 ans ou plus et 3,5% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les événements de myélosuppression, de neuropathie périphérique et d'arthralgie étaient plus fréquents chez les patients de 65 ans ou plus que chez les patients de moins de 65 ans. L'expérience d'utilisation de Cipla-Paclitaxel/carboplatine chez les patients âgés de 75 sna ou plus hne limitée.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients atteints de tumeurs solides avancées indique que les patients âgés de plus de 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Cipla-Paclitaxel chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Cipla-Paclitaxel dans la population pédiatrique dans l'indication d'un cancer du sein métastatique ou d'un adénocarcinome pancréatique ou d'un cancer du poumon non à petites cellules.
Mode d'administration
Administrer la suspension reconstituée de Cipla-Paclitaxel par voie intraveineuse en utilisant un ensemble de perfusion comprenant un filtre de 15 µm. Après l'administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour assurer l'administration de la dose complète.
Posologie
Cipla-Paclitaxel ne doit être administré que sous la supervision d'un oncologue qualifié dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques.
Tous les patients doivent être pré-médicalisés avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et H2 antagonistes avant Cipla-Paclitaxel 6 mg / ml, solution à diluer pour perfusion, p. ex.
* 8 à 20 mg pour les patients KS
** ou un antihistaminique équivalent, par exemple chlorphéniramine
Stratégie nationale pour l'administration de la chimie de première intention du carcinome ovarien: bien que d'autres schémas posologiques soient à l'étude, une association Cipla-Paclitaxel et cisplatine est recommandée. Selon la durée de la perfusion, deux doses de Cipla-Paclitaxel sont recommandées: Cipla-Paclitaxel 175 mg / m2 administré par voie intraveineuse pendant 3 heures, suivi de cisplatine à une dose de 75 mg / m2 toutes les trois semaines ou Cipla-Paclitaxel 135 mg / m2, dans une perfusion de 24 heures, suivie de cisplatine 75 mg / m2, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours.
Stratégie nationale pour l'administration de la chimie de deuxième intention du carcinome ovarien: la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 175 mg / m2 administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours.
Stratégie nationale pour l'administration de la chimie adjuvante dans le carcinome du sein: la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 175 mg / m2 administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cours, après le traitement par AC.
Chimie de première intention du carcinome du sein: lorsque utilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m2), Cipla-Paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 220 mg / m2 administré par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours. En association avec le trastuzumab, la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 175 mg / m2 administré par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours. La perfusion de Cipla-Paclitaxel peut être commencée le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses ultérieures de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (pour une posologie détaillée du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin®).
Chimie de deuxième intention du carcinome du sein: la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 175 mg / m2 administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours.
Le traitement du carcinome pulmonaire avancé non à petites cellules (CPNPC): la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 175 mg / m2 administré sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours.
Le traitement des KS liés au SIDA: la dose recommandée de Cipla-Paclitaxel est de 100 mg / m2 administré sous forme de perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Les doses ultérieures de Cipla-Paclitaxel doivent être administrées en fonction de la tolérance individuelle du patient.
Cipla-Paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur à 1 500 / mm3 (> 1 000 / mm3 pour les patients atteints de SK) et la numération plaquettaire est > 100 000 / mm3 (>75 000 / mm3 pour le KS patients). Les Patients qui présentent une neutropénie grave (nombre des neutrophiles < 500 / mm3 pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère devrait recevoir une réduction de la dose de 20% pour les cours ultérieurs (25% pour les patients atteints de SK).
Les Patients atteints d'insuffisance hépatique: Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Cipla-Paclitaxel.
Population pédiatrique
Cipla-Paclitaxel n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité
Mode d'administration
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation et ne doit être administrée que par voie intraveineuse.Cipla-Paclitaxel doit être administré par voie intraveineuse à travers un filtre en ligne à membrane microporeuse ≤0,22 μm.
Lactation.
Les Patients dont le nombre initial de neutrophiles hne inférieur à 1500 cellules / mm3.
Cipla-Paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont les neutrophiles sont inférieurs à 1 500 / mm3 (<1 000 / mm3 pour les patients atteints de SK) au début du traitement.
Cipla-Paclitaxel hne contre-indiqué pendant de l'allitement.
Dans KS, Cipla-Paclitaxel a également contre-indiqué chez les patients présentant des infections concomitantes, graves et non contrôlées.
Cipla-Paclitaxel est une formulation de nanoparticules liées à l'albumine du paclitaxel, qui peut avoir des propriétés pharmacologiques sensiblement différentes de celles d'autres formulations de paclitaxel. Il ne doit pas être substitué à ou avec d'autres formulations de paclitaxel.
Hypersensibilité
De rares cas de réactions d'hypersensibilité sévère, y compris de très rares cas de réactions anaphylactiques avec question fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d'hypersensibilité, le médicament doit être arrêté immédiatement, un traitement symptomatique doit être instauré et le patient ne doit pas être réengagé avec le paclitaxel.
Hématologie
La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) se produit fréquemment avec Cipla-Paclitaxel. La neutropénie HNE dose-dépendante et limite la dose. Une surveillance fréquente du nombre de cellules sanguines doit être effectuée pendant le traitement par Cipla-Paclitaxel. Les Patients ne doivent pas être retirés avec des cycles ultérieurs de Cipla-Paclitaxel jusqu'à ce que les neutrophiles se rétablissent à >1500 cellules / mm3 et les plaquettes récupèrent à >100 000 cellules / mm3.
Neuropathie
La neuropathie sensorielle survit fréquemment avec Cipla-Paclitaxel, bien que le développement de symptômes graves soit moins fréquent. La survenue D'une neuropathie sensorielle de Grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. Lorsque Cipla-Paclitaxel est utilisé en monothérapie, si une neuropathie sensorielle de Grade 3 se développe, le traitement doit être interrompu jusqu'à une résolution à Grade 1 ou 2 suivie d'une réduction de la dose pour tous les traitements ultérieurs de Cipla-Paclitaxel est recommandé. En cas d'association de Cipla-Paclitaxel et de gemcitabine, si une neuropathie périphérique de Grade 3 ou supérieur se développe, retenir Cipla-Paclitaxel, poursuivre le traitement par gemcitabine à la même dose. Reprendre Cipla-Paclitaxel à dose réduite lorsque la neuropathie périphérique s'améliore jusqu'au Grade 0 ou 1. Pour l'utilisation combinée de Cipla-Paclitaxel et de carboplatine, si une neuropathie périphérique de Grade 3 ou supérieur se développe, le traitement doit être interrompu jusqu'à une amélioration à Grade 0 ou 1 suivie d'une réduction de la dose pour tous les traitements ultérieurs de Cipla-Paclitaxel et de carboplatine
Sepsis
Une septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez les patients avec ou sans neutropénie qui ont reçu Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine. Les Complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contributifs importants. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), initier un traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fœtale, retenir le Cipla-Paclitaxel et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre disparaisse et que le nombre de cellules ANC > 1500 / mm3, puis reprendre le traitement à des doses réduites.
Pneumopathie
Une pneumonie est survenue chez 1% des patients lorsque Cipla-Paclitaxel était utilisé en monothérapie et chez 4% des patients lorsque Cipla-Paclitaxel était utilisé en association avec la gemcitabine. Surveiller de près tous les patients pour les signes et les symptômes de pneumonite. Après avoir écarté l'étiologie infectieuse et après avoir posé un diagnostic de pneumonite, interroger définitivement le traitement par Cipla-Paclitaxel et gemcitabine et initier rapidement un traitement approprié et des mesures de soutien.
Insuffisance hépatique
Étant donné que la toxicité du paclitaxel peut être augmentée en cas d'insuffisance hépatique, l'administration de Cipla-Paclitaxel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique doit être effectuée avec prudence. Les Patients présentant une insuffisance hépatique peuvent présenter un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression, ces patients doivent être extrêmement surveillés pour le développement d'une myélosuppression profonde.
Cipla-Paclitaxel n'est pas recommandé chez les patients dont la bilirubine totale est > 5 x LSN ou ASAT > 10 x LSN. En outre, Cipla-Paclitaxel n'est pas recommandé chez les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LSN et AST ≤ 10 x LSN).
Cardiotoxicité
De rares cas d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonction ventriculaire gauche ont été observés chez des personnes recevant du Cipla-Paclitaxel. La plupart des personnes ont déjà été exposées à des médicaments cardiotoxiques tels que les anthracyclines ou avaient des antécédents cardiaques sous-jacents. Ainsi, les patients recevant Cipla-Paclitaxel doivent être surveillés avec vigilance par les médecins pour la survenue d'événements cardiaques.
Des métastases du SNC
L'efficacité et l'innocuité de Cipla-Paclitaxel chez les patients atteints de métastases du système nerveux central (SNC) n'ont pas été établies. Les métastases du SNC ne sont généralement pas bien contrôlées par la chimie systémique.
Des symptômes gastro-intestinaux
Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées après l'administration de Cipla-Paclitaxel, ils peuvent être traités par des antiémétiques et des constipants couramment utilisés.
Les Patients de 75 ans et plus
Pour les patients de 75 ans et plus, aucun bénéfice pour le traitement combiné de Cipla-Paclitaxel et de gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie n'a été démontré. Chez les personnes très âgées (>75 ans) ayant reçu du Cipla-Paclitaxel et de la gemcitabine, il y avait une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement, notamment des toxiques hématologiques, une neuropathie périphérique, une diminution de l'appétit et une déshydratation. Les Patients atteints d'adénocarcinome pancréatique âgés de 75 ans et plus doivent être soigneusement évalués pour leur capacité à tolérer Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine, en tenant particulièrement compte de l'état de performance, des comorbidités et du risque accru d'infections
Autre
Bien que les données disponibles soient limitées, aucun bénéfice clair en termes de survie globale prolongée n'a été démontré chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique présentant des taux normaux de CA 19-9 avant le début du traitement par Cipla-Paclitaxel et gemcitabine.
L'Erlotinib ne doit pas être administré en association avec Cipla-Paclitaxel et la gemcitabine.
Excipient
Une fois reconstitué, chaque ml de Concentré de Cipla-Paclitaxel contient 0,183 mmol de sodium, soit 4,2 mg de sodium. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.
Cipla-Paclitaxel doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiques anticancéreux. Étant donné que des réactions d'hypersensibilité importantes peuvent survenir, un équipement de soutien approprié devrait être disponible.
Compte tenu de la possibilité d'extravasation, une surveillance étroite du site de perfusion pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament est recommandée.
Les Patients doivent être traités avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et H2 antagoniste.
Cipla-Paclitaxel doit être administré avant cisplatine lorsqu'il est utilisé en association.
Réactions d'hypersensibilité significatives caractérisés par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un œdème de Quincke et une urticaire généralisée sont survenus chez < 1% des patients recevant Cipla-Paclitaxel après une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement médiées par l'histamine. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de Cipla-Paclitaxel doit être immédiatement interrompue, un traitement symptomatique doit être instauré et le patient ne doit pas être réengagé avec le médicament.
Suppression de moelle osseuse (principalement la neutropénie) est la toxicité limitant la dose. Une surveillance fréquente des nombres sanguins doit être instituée. Les Patients ne doivent pas être retirés avant que les neutrophiles ne se rétablissent à >1 500 / mm3 (> 1 000 / mm3 pour les patients atteints de SK) et les plaques se rétablissent à >100 000 / mm3 (>75 000 / mm3 pour le KS patients). Dans l'étude clinique KS, la majorité des patients recevaient le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).
Les Patients atteints d'insuffisance hépatique peut présenter un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression de Grade 3-4. Il n'y a aucune preuve que la toxicité du Cipla-Paclitaxel soit augmentée lorsqu'il est administré en perfusion de 3 heures à des patients présentant une fonction hépatique légèrement anormale. Lorsque Cipla-Paclitaxel est administré en perfusion plus longtemps, une augmentation de la myélosuppression peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les Patients doivent être extrêmement surveillés pour le développement d'une myélosuppression profonde. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une cholestase sévère à l'inclusion. Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Cipla-Paclitaxel.
Anomalies graves de la conduction cardiaque des cas de Cipla-Paclitaxel monotransmis ont été rarement rapportés. Si les patients développent des anomalies significatives de la conduction cardiaque pendant L'administration de Cipla-Paclitaxel, un traitement approprié doit être administré et une surveillance cardiaque continue doit être effectuée pendant le traitement ultérieur avec Cipla-Paclitaxel. Une Hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées lors de L'administration de Cipla-Paclitaxel, les patients sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent généralement pas de traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux, en particulier pendant la première heure de perfusion de Cipla-Paclitaxel, est recommandée. Les événements cardiovasculaires graves ont été observés plus fréquemment chez les patients atteints de CPNPC que chez les carcinomes mammaires ou ovariens. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au Cipla-Paclitaxel a été observé dans L'étude clinique AIDS-KS.
Lorsque Cipla-Paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubucine ou le trastuzumab pour le traitement initial du cancer du sein métastatique, une attention particulière doit être portée à la surveillance de la fonction cardiaque. Lorsque les patients sont candidats au traitement par Cipla-Paclitaxel dans ces combinaisons, ils doivent subir une évaluation cardiaque initiale comprenant des antécédents, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et / ou une analyse MUGA. La fonction cardiaque doit être davantage surveillée pendant le traitement (par exemple tous les trois mois). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent des nations unies dysfonctionnement cardiaque et les médecins traitants doivent évaluer correctement la dose cumulée (mg / m2) d'anthracycline administré lors de la prise de décisions concernant la fréquence de la fonction ventriculaire évaluation. Lorsque les tests indiquent une détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, les médecins traitants doivent évaluer soigneusement les avantages cliniques d'un traitement ultérieur par rapport au potentiel de dommages cardiaques, y compris des dommages potentiellement irréversibles. Si un traitement supplémentaire est administré, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple tous les 1 à 2 cycles). Pour plus de détails voir résumé des caractéristiques du produit de HerceptinL'ONU® ou de la doxorubicine.
Bien que l'apparition de neuropathie fréquemment, le développement de symptômes graves sont rares. Dans les cas graves, une réduction de la dose de 20% (25% pour les patients atteints de SK) pour tous les traitements ultérieurs de Cipla-Paclitaxel hne recommandée. Chez les patients atteints de CPNPC et chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire traités en première intention, l'administration de Cipla-Paclitaxel en perfusion de trois heures en association avec le cisplatine a entraîné une incidence de neurotoxicité sévère plus élevée que celle de Cipla-Paclitaxel en monothérapie et de cyclophosphamide suivie par le cisplatine.
Des précautions particulières doivent être prises pour éviter l'application intra-articulaire de Cipla-Paclitaxel, car dans les études animales testant la tolérance locale, des réactions tissulaires sévères ont été observées après l'application intra-articulaire.
Cipla-Paclitaxel en combinaison avec le rayonnement du poumon, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement de pneumopathie interstitielle.
Étant donné que Cipla-paclitaxel solution à diluer pour perfusion contient de l'éthanol anhydre (391 mg/ml), il convient d'examiner d'éventuels effets sur le système nerveux central et d'autres effets.
Cipla-paclitaxel solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricine Polyoxyl 35, qui peut provoquer des réactions allergiques graves.
Colite pseudomembraneuse a été rarement rapporté, y compris des cas chez des patients qui n'ont pas été traités de manière concomitante avec des antibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différent des cas de diarrhée sévère ou persistante survenant pendant ou peu après le traitement par Cipla-Paclitaxel.
Dans KS patients, la mucite sévère hne rares. En cas de réactions sévères, la dose de Cipla-Paclitaxel doit être réduite de 25%
Cipla-Paclitaxel s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux.
Par conséquent, les femmes et les hommes fertiles sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement et jusqu'à six mois après le traitement pour les hommes et les femmes. La contraception hormonale hne contre-indiquée dans les tumeurs positives aux récepteurs hormonaux.
Cipla-Paclitaxel a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cipla-Paclitaxel peut provoquer des effets irréversibles tels que fatigue (très fréquemment) et vertiges (fréquemment) pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les Patients doivent être avisés de ne pas conduire et d'utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou étourdis.
Il n'a pas été démontré que Cipla-Paclitaxel interfère avec cette capacité. Toutefois, il convient de noter que la formulation contient de l'alcool.
La capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être réduite en raison de la teneur en alcool de ce médicament.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus fréquemment associés à l'utilisation de Cipla-Paclitaxel ont été la neutropénie, la neuropathie périphérique, l'arthralgie/myalgie et les troubles gastro-intestinaux.
Les fréquences des effets indésirables associés à l'administration de Cipla-Paclitaxel sont indiquées dans les tableaux 6 (Cipla-Paclitaxel en monothérapie) et 7 (Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine) et 9 (Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine).
Les fréquences sont définies comme: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000 à <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Cancer du sein (Cipla-Paclitaxel administré en monothérapie)
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 6 restitue les effets indésirables associés à l'administration de Cipla-Paclitaxel chez des patients issus d'études dans lesquels Cipla-Paclitaxel a été administré en monothérapie à n'importe quelle dose dans n'importe quelle indication (N = 789).
Tableau 6: effets indésirables rapportés avec Cipla-Paclitaxel en monothérapie à n'importe quelle dose dans les études cliniques
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires.
SMQ = demande MedDRA standardisée, SMQ est un regroupement de plusieurs termes préférés de MedDRA pour capturer un concept médical.
1 La fréquence des réactions d'hypersensibilité est calculée sur la base d'un cas définitivement lié dans une population de 789 patients.
2 Comme indiqué dans la surveillance post-commercialisation de Cipla-Paclitaxel.
3 La fréquence des pneumonites est calculée sur la base de données regroupées chez 1310 patientes dans les essais cliniques recevant Cipla-Paclitaxel en monothérapie pour le cancer du sein et pour d'autres indications utilisant MedDRA SMQ interstitiel lung disease.
Description de certains effets indésirables
Voici les effets irréversibles les plus fréquents et cliniquement pertinents liés à 229 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont été traitées avec 260 mg / m2 Cipla-Paclitaxel une fois toutes les trois semaines dans l'étude clinique pivot de phase III.
Affections du système sanguin et lymphatique
La neutropénie était la toxicité hématologique importante la plus notable (rapportée chez 79% des patients), et était rapidement réversible et dose-dépendante, une leucopénie a été rapportée chez 71% des patients. Neutropénie de Grade 4 (<500 cellules / mm3) est survenue chez 9% des patients traités par Cipla-Paclitaxel. Une neutropénie fœtale est survenue chez quatre patients traités par Cipla-Paclitaxel. Une anémie (Hb < 10 g/dl) a été observée chez 46% des patients traités par Cipla-Paclitaxel et a été sévère (HB < 8 g/dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45% des patients.
Troubles du système nerveux
En général, la fréquence et la gravité de la neurotoxicité dépendaient de la dose chez les patients recevant Cipla-Paclitaxel. Une neuropathie périphérique (principalement une neuropathie sensorielle de Grade 1 ou 2) a été observée chez 68% des patients sous Cipla-Paclitaxel, 10% étant de Grade 3, et aucun cas de Grade 4.
Troubles gastro-intestinaux
Des nausées sont survenues chez 29% des patients et des diarrhées chez 25% des patients.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Une alopécie a été observée chez > 80% des patients traités par Cipla-Paclitaxel. La majorité des événements d'anémie sont survenus moins d'un mois après l'initiation du Cipla-Paclitaxel. Une perte de cheveux prononcée > 50% est attendue pour la majorité des patients souffrant d'anémie.
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
L'arthralgie est survenue chez 32% des patients sous Cipla-Paclitaxel et était sévère dans 6% des cas. Une myalgie est survenue chez 24% des patients sous Cipla-Paclitaxel et était sévère dans 7% des cas. Les symptômes étaient habituellement transitoires, survenaient généralement trois jours après l'administration de Cipla-Paclitaxel et disparaissaient en une semaine.
Troubles généraux et affections au site d'administration
Une asthénie / Fatigue a été rapportée chez 40% des patients.
Adénocarcinome pancréatique (Cipla-Paclitaxel administré en association avec la gemcitabine)
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients traités par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine et 402 patients traités par gemcitabine en monothérapie recevant un traitement systématique de première intention pour un adénocarcinome métastatique du pancréas dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, contrôlée et ouverte. Le tableau 7 restitue les effets irréversibles évalués chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique traités par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine.
Tableau 7: effets indésirables rapportés avec Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine (N =421)
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation, SMQ = requête MedDRA standardisée (un regroupement de plusieurs termes préférés de MedDRA pour capturer un concept médical).
1 Neuropathie périphérique évaluée en utilisant le SMQ (grande portée).
2 La pneumonite hne évaluée en utilisant la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (grande portée)
Dans cet essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, des effets indésirables ayant entraîné le décès dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude ont été rapportés chez 4% des patients recevant Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine et chez 4% des patients recevant la gemcitabine en monothérapie.
Description de certains effets indésirables
Voici les incidences les plus fréquentes et les plus importantes des effets indésirables liés à 421 patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas qui ont été traités avec 125 mg / m2 Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine à une dose de 1000 mg / m2 aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours dans l'étude clinique de phase III.
Affections du système sanguin et lymphatique
Le tableau 8 indique la fréquence et la gravité des anomalies hématologiques détectées en laboratoire chez les patients traités par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine ou avec la gemcitabine.
Tableau 8: anomalies hématologiques détectées en laboratoire dans l'étude de l'adénocarcinome pancréatique
L'ONU 405 patients évalués dans le groupe traité par Cipla-Paclitaxel/gemcitabine
b 388 patients évalués dans le groupe traité par la gemcitabine
C 404 patients évalués dans le groupe traité par Cipla-Paclitaxel/gemcitabine
Neuropathie
Chez les patients traités par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine, le délai médian avant la première apparition d'une neuropathie périphérique de Grade 3 était de 140 jours. Le temps Médical d'amélioration d'au moins 1 grade était de 21 jours, et le temps Médical d'amélioration de la neuropathie périphérique de Grade 3 au Grade 0 ou 1 était de 29 jours. Parmi les patients dont le traitement a été interrompu en raison d'une neuropathie périphérique, 44% (31/70 patients) ont pu reprendre Cipla-Paclitaxel à une dose réduite. Aucun patient traité par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine n'a présenté de neuropathie périphérique de Grade 4
Sepsis
Une septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez les patients atteints ou non de neutropénie ayant reçu Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine au cours d'un essai sur l'adénocarcinome pancréatique. Les Complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contributifs importants. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), initier un traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fœtale, retenir le Cipla-Paclitaxel et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre disparaisse et que le nombre de cellules ANC > 1500 / mm3, puis reprendre le traitement à des doses réduites.
Pneumopathie
Une pneumonie a été rapportée à un taux de 4% avec l'utilisation de Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumonite rapportés chez des patients traités par Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine, 2 ont eu un problème mortel. Surveiller de près les patients verser détecter les signes et les symptômes de pneumonite. Après avoir écarté l'étiologie infectieuse et après avoir posé un diagnostic de pneumonite, interroger définitivement le traitement par Cipla-Paclitaxel et gemcitabine et initier rapidement un traitement approprié et des mesures de soutien.
Cancer du poumon Non à petites cellules (Cipla-Paclitaxel administré en association avec le carboplatine)
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 9 restitue les effets indésirables associés à l'administration de Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine.
Tableau 9: effets indésirables rapportés avec Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine (N = 514)
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires: SMQ = requête MedDRA standardisée
1 Sur la base d'évaluations en laboratoire: degré maximal de myélosuppression (population traitée)
2 La neuropathie périphérique est évaluée en utilisant la neuropathie SMQ (grande portée)
3 La pneumonite hne évaluée en utilisant la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (grande portée)
Chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules traitées par Cipla-Paclitaxel et carboplatine, le délai médian avant la première apparition d'une neuropathie périphérique liée au traitement de Grade 3 était de 121 jours, et le délai médian avant l'amélioration de la neuropathie périphérique liée au traitement de Grade 3 jusqu'au Grade 1 était de 38 jours. Aucun patient traité par Cipla-Paclitaxel et carboplatine n'a présenté de neuropathie périphérique de Grade 4.
L'anémie et la thrombocytopénie ont été plus fréquemment rapportées dans le bras Cipla-Paclitaxel que dans le bras Taxol (54% versus 28% et 45% versus 27% respectivement).
La toxicité du taxane déclarée par les patients a été évaluée à l'aide des 4 sous-échelles du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement du Cancer (FACT) - Taxane. En utilisant une analyse de mesure répétée, 3 des 4 sous-échelles (neuropathie périphérique, douleur mains/pieds et audition) ont favorisé le Cipla-Paclitaxel et le carboplatine (p ‰¤ 0,002). Pour l'Autre Sous-échelle (œdème), il n'y avait pas de différence dans les bras de traitement.
Expérience Post-commercialisation
Des paralysies du nerf crânien, une parésie des cordes vocales et de rares cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation du Cipla-Paclitaxel.
De rares cas d'évacuation visuelle réduite dus à un œdème maculaire cystoïde ont été rapportés pendant le traitement par Cipla-Paclitaxel. Lors du diagnostic d'œdème maculaire cystoïde, le traitement par Cipla-Paclitaxel doit être interrompu.
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés pendant le traitement par Cipla-Paclitaxel.
Chez certains patients précédemment exposés à la capécitabine, des cas d'érythrodysesthésies palmo-plantaires ont été rapportés dans le cadre de la surveillance continue du Cipla-Paclitaxel. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, il n'est pas possible de faire de véritables estimations de la fréquence et aucun lien de causalité avec les événements n'a été établi.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard (numéro gratuit 0808 100 3352).
Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence à la base de données sur l'innocuité globale de 812 patients atteints de tumeurs solides traités par Cipla-Paclitaxel à un seul agent dans les études cliniques. La population KS étant très spécifique, un chapitre spécial basé sur une étude clinique portant sur 107 patients est présenté à la fin de cette section.
La fréquence et la gravité des effets indésirables, sauf mention contraire, sont généralement similaires entre les patients recevant Cipla-Paclitaxel pour le traitement du carcinome ovarien, du carcinome du sein ou du CPNPC. Aucune des toxines observées n'a été clairement influencée par l'âge.
Une réaction d'hypersensibilité significative une issue fatale (définie comme une hypotension nécessitant un traitement, un œdème de Quincke, une détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur ou une urticaire généralisée) est survenue chez deux patients (<1%). Trente-quatre pour cent des patients (17% de tous les cours) ont présenté des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactions minières, principalement des bouffées vasomotrices et des éruptions cutanées, n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique et n'ont pas empêché la poursuite du traitement par Cipla-Paclitaxel.
L'effet considérable significatif le plus fréquent était la suppression de moelle osseuse. Une neutropénie sévère (<500 cellules / mm3) est survenue chez 28% des patients, mais n'était pas associée à des épisodes fébriles. Seulement 1% des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours.
Thrombocytopénie a été rapporté chez 11% des patients. Trois pour cent des patients avaient une numération plaquettaire nadir < 50 000 / mm3 au moins une fois au cours de l'étude. Anémie a été observé chez 64% des patients, mais a été sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6% des patients. L'incertitude et la gravité de l'anémie sont liées à l'état initial de l'hémoglobine.
Neurotoxicité, principalement neuropathie, semblait être plus fréquent et sévère avec un 175 mg / m2 Perfusion de 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% de sévérité) qu'avec une dose de 135 mg / m2 Perfusion de 24 heures (25% de neuropathie périphérique, 3% sévère) lorsque Cipla-Paclitaxel a été associé au cisplatine. Chez les patients atteints de CPNPC et chez les patients atteints de cancer de l'ovaire traités par Cipla-Paclitaxel pendant 3 heures suivies de cisplatine, il y a une augmentation apparente de l'incidence de neurotoxicité sévère. La neuropathie périphérique peut survenir après le premier traitement et s'aggraver avec une exposition croissante au Cipla-Paclitaxel. La neuropathie périphérique a été la cause de L'arrêt du traitement par Cipla-Paclitaxel dans quelques cas. Les symptômes sensoriels se sont généralement améliorés ou résolus dans les quelques mois suivant L'arrêt du traitement par Cipla-Paclitaxel. Les neuropathies préexistantes résultant de traitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitement par Cipla-Paclitaxel.
Arthralgie ou myalgie touché 60% des patients et était sévère chez 13% des patients.
Réactions au site d " Injection au cours de l'administration intraveineuse peut conduire à un œdème localisé, douleur, érythème, et induration, à l'occasion, extravasation peut entraîner une cellulite. Un affaissement et / ou une desquamation de la peau ont été rapportés, parfois liés à une extravasation. Une décoloration de la peau peut également survenir. La rà ©currence des rà © actions cutanà © es sur un site d'extasation antà © rieure suite à L'administration de Cipla-Paclitaxel sur un site diffà © rent, c'est-Ã-dire €œrecallâ€, a à © tà © rarement rapportà © E. Un traitement spà © cifique pour les rà ©actions d'extasation est inconnu pour le moment.
Dans certains cas, l'apparition de la réaction au site d'injection s'est produite pendant une perfusion prolongée ou a été retardée d'une semaine à 10 jours.
Alopécie: l'alopécie a été observée chez 87% des patients et son apparition a été brutale. Une perte de cheveux prononcée de > 50% est attendue pour la majorité des patients souffrant d'anémie.
Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associée à une septicémie ou à une défaillance de plusieurs organes, a été rapportée.
Le tableau ci-dessous restitue les effets indésirables associés à l'administration de Cipla-Paclitaxel en monothérapie administré en perfusion de trois heures dans le cadre métastatique (812 patients traités dans les études cliniques) et tels qu'ils ont été rapportés dans la surveillance* post-commercialisation de Cipla-Paclitaxel.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous hne définie en utilisant la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1,000, < 1/100), rare (> 1/10,000, < 1/1,000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
* : comme indiqué dans la surveillance post-commercialisation
Les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu Cipla-Paclitaxel dans le cadre adjuvant après AC ont présenté plus de toxicité neurosensorielle, de réactions d'hypersensibilité, d'arthralgie/myalgie, d'anémie, d'infection, de fièvre, de nausée/vomissement et de diarrhée que les patientes qui ont reçu AC seul. Cependant, la fréquence de ces événements était compatible avec l'utilisation de Cipla-Paclitaxel à un seul agent, comme indiqué ci-dessus.
Le traitement de combinaison
La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs pour la chimiothérapie de première intention du carcinome ovarien (Cipla-paclitaxel cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique: l'un portant sur l'association avec la doxorubicine (Cipla-Paclitaxel doxorubicine: 267 patientes), un autre portant sur l association avec le trastuzumab (analyse de sous-groupe planifiée Cipla-paclitaxel trastuzumab: 188 patients) et deux essais de phase III pour le traitement du CPNPC avancé (Cipla-paclitaxel cisplatine: plus de 360 patients).
Lors de l'administration en perfusion de trois heures pour la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, la neurotoxicité, l'arthralgie/myalgie et l'hypersensibilité ont été rapportées comme étant plus fréquentes et sévères chez les patients traités par Cipla-Paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. La myélosuppression semble être moins fréquente et sévère avec Cipla-Paclitaxel en perfusion de trois heures suivie de cisplatine par rapport au cyclophosphamide suivi de cisplatine.
Pour la chimiothérapie de première ligne du cancer du sein métastatique, neutropénie, anémie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été rapportés plus fréquemment et avec une plus grande sévérité lorsque Cipla-Paclitaxel (220 mg / m2) a été administré en perfusion de 3 heures 24 heures après la doxorubicine (50 mg / m2) par rapport à la thérapie FAC standard (5-FU 500 mg / m2, doxorubicine 50 mg / m2 cyclophosphamide 500 mg / m2). Les nausées et les vomissements semblent être moins fréquents et plus graves avec le Cipla-Paclitaxel (220 mg / m2) / doxorubicine (50 mg / m2) par rapport au régime FAC standard. L'utilisation de corticostéroïdes peut avoir contribué à réduire la fréquence et la gravité des nausées et des vomissements dans le bras Cipla-Paclitaxel/doxorubicine.
Lorsque Cipla-Paclitaxel a été administré en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab pour le traitement de première intention des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les événements suivants (indépendamment de leur relation avec le Cipla-Paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec le Cipla-Paclitaxel en monothérapie: insuffisance cardiaque (8% vs. 1%), infection (46% vs. 27%), frissons (42% vs. 4%), fièvre (47% vs. 23%), toux (42% vs. 22%), éruption cutanée (39% vs. 18%), arthralgie (37% vs. 21%), tachycardie (12% vs. 4%), diarrhée (45% vs. 30%), hypertonie (11% vs. 3%), épistaxis (18% vs. 4%), acné (11% vs. 3%), herpès simplex (12% vs. 3%), les blessures accidentelles (13% vs. 3%), insomnie (25% vs. 13%), rhinite (22% vs. 5%), sinusite (21% vs. 7%), et la réaction au site d'injection (7% vs. 1%)
Certaines de ces différences de fréquence peuvent être dues à l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association Cipla-Paclitaxel/trastuzumab par rapport à l'agent unique Cipla-Paclitaxel. Des événements graves ont été rapportés à des taux similaires pour le Cipla-Paclitaxel / trastuzumab et le Cipla-Paclitaxel en monothérapie.
Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec Cipla-Paclitaxel dans le cancer du sein métastatique, anomalies de la contraction cardiaque (>20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observés chez 15% des patients contre 10% avec un traitement FAC standard. Insuffisance cardiaque Congestive a été observé dans < 1% dans les bras Cipla-Paclitaxel/doxorubicine et dans les bras FAC standard. L'administration de trastuzumab en association avec Cipla-Paclitaxel chez des patients précédemment traités par des anthracyclines a entraîné une augmentation de la fréquence et de la sévérité de dysfonctionnement cardiaque en comparaison avec les patients traités par Cipla-Paclitaxel en monothérapie (classe NYHA I / II 10% contre 0%, classe NYHA III / IV 2% contre 1%) et a rarement été associé au décès (voir trastuzumab résumé des caractéristiques du produit). Dans tous les cas, sauf dans ces rares cas, les patients ont répondu à un traitement médical approprié.
Pneumopathie par rayonnement des cas ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.
SIDA-Sarcome de kaposi associé au
À l'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre les patients atteints de KS et les patients traités par Cipla-Paclitaxel en monothérapie pour d'autres tumeurs solides, sur la base d'une étude clinique portant sur 107 patients.
Du sang et du système lymphatique troubles : la suppression de la moelle osseuse était la principale toxicité limitant la dose. La neutropénie est la toxicité hématologique la plus importante. Au cours du premier traitement, neutropénie sévère (<500 cellules / mm3) est survenue chez 20% des patients. Pendant toute la période de traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39% des patients. La neutropénie a été présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30 à 35 jours chez 8% des patients. Il s'est résolu dans les 35 jours chez tous les patients suivis. L'indice de neutropénie de Grade 4 pendentif de plus de 7 jours était de 22%.
Une fièvre neutropénique liée au Cipla-Paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cycles de traitement. Il y a eu 3 épisodes septiques (2,8%) au cours de l'administration de Cipla-Paclitaxel liés au médicament qui se sont avérés mortels.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients et a été sévère (<50 000 cellules / mm3) dans 9%. Seulement 14% ont connu une baisse de leur nombre plaquettaire < 75 000 cellules / mm3 au moins une fois pendant le traitement. Des épisodes hémorragiques liés au Cipla-Paclitaxel ont été rapportés chez < 3% des patients, mais les épisodes hémorragiques ont été localisés.
Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61% des patients et a été sévère (HB < 8 g / dL) chez 10% des patients. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Affections hépato-biliaires : Parmi les patients (>50% sous inhibiteurs de protéase) dont la fonction hépatique initiale était normale, 28%, 43% et 44% présentaient des augmentations de bilirubine, de phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT), respectivement. Pour chacun de ces paramètres, les augmentations étaient sévères dans 1% des cas.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être complètement surveillé. Le traitement doit être dirigé vers les principales toxines attendues, à savoir la suppression de la moelle osseuse, la mucite et la neuropathie périphérique.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de Cipla-Paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être complètement surveillé. Le traitement doit être dirigé vers les principales toxines anticipées, qui consistent en une suppression de la moelle osseuse, une neurotoxicité périphérique et une mucite.
Population pédiatrique
Un surdosage chez l'enfant peut être associé à une toxicité aiguë de l'éthanol.
Classe pharmacothérapeutique: agents Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, taxanes, code ATC: L01CD01
Mécanisme d'action
Le Paclitaxel est un agent antimicrotubulaire qui favorise l'assemblage des microtubules à partir des dimensions de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité entraîne l'inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour les fonctions cellulaires vitales interphasiques et mitotiques. En outre, le paclitaxel induit des réseaux anormaux ou  € œbundlesâ € de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples asters de microtubules au cours de la mitose.
Cipla-Paclitaxel contient des nanoparticules d'albumine-paclitaxel sérieuses humaines d'une taille d'environnement 130 nm, où le paclitaxel est présent à l'état non cristallin et amorphe. Lors de l'administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel liés à l'albumine d'une taille d'environnement 10 nm. L'albumine hne connaît verser médier la transcytose cavéolaire endothéliale des constituants plasmatiques, et in vitro des études ont démontré que la présence d'albumine dans le Cipla-Paclitaxel améliore le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport cavéolaire transendothélial amélioré est médié par le récepteur gp-60 de l'albumine, et qu'il y a une accumulation accumulée de paclitaxel dans la zone tumorale en raison de la protéine de liaison à l'albumine sécrétée Protéine Acide riche en cystéine (SPARC).
Efficacité clinique et innocuité
Le cancer du sein
Des données provenant de 106 patientes issues de deux études ouvertes à un seul bras et de 454 patientes traitées dans une étude comparative randomisée de Phase III sont disponibles pour étayer l'utilisation de Cipla-Paclitaxel dans le cancer du sein métastatique. Cette information hne présentée ci-dessous.
Études ouvertes à bras unique
Dans une étude, Cipla-Paclitaxel a été administré en perfusion de 30 minutes à une dose de 175 mg / m2 à 43 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Le deuxième essai a utilisé une dose de 300 mg / m2 en perfusion de 30 minutes chez 63 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les Patients ont été traités sans traitement préalable aux stéroïdes ni prise en charge planifiée du G-CSF. Les Cycles ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Les taux de réponse chez tous les patients étaient respectivement de 39,5% (IC à 95%: 24,9% -54,2%) et de 47,6% (IC à 95%: 35,3% -60,0%). Le délai médian de progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg / m2, IC à 95%: 4,6-6,2 mois) et 6,1 mois (300 mg / m2, IC à 95%: 4,2-9,8 mois).
Étude comparative randomisée
Cet essai multicentrique a été mené chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui ont été traitées toutes les 3 semaines avec du paclitaxel monomoteur, soit sous forme de paclitaxel à base de solvant à 175 mg / m2 administré en perfusion de 3 heures avec prémédication pour prévenir l'hypersensibilité (N = 225), ou sous forme de Cipla-Paclitaxel 260 mg / m2 administré en perfusion de 30 minutes sans préméditation (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients présentaient une altération de la performance (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude, 79% présentaient des métastases viscérales et 76% présentaient > 3 sites de métastases. Quatorze pour cent des patients n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure, 27% avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre adjuvant seulement, 40% dans le cadre métastatique seulement et 19% dans le cadre métastatique et adjuvant. Cinquante-neuf pour cent ont reçu le médicament à l'étude en tant que traitement de deuxième ligne ou supérieur à celui de deuxième ligne. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient déjà été exposés aux anthracyclines
Résultats pour le taux de réponse global et le temps de progression de la maladie, et la survie sans progression et la survie pour les patients recevant > 1st- thérapie en ligne, sont présentés ci-dessous.
* Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique: CA012 - 0 Addendum daté Final (23 mars-2005)
L'ONU Chi-squared test
b Test de Log-rank
L'innocuité de deux cent vingt-neuf patients traités par Cipla-Paclitaxel dans l'essai clinique randomisé et contrôlé a été évaluée. La neurotoxicité du paclitaxel a été évaluée par amélioration d'un grade chez les patients présentant une neuropathie périphérique de Grade 3 à tout moment du traitement. L'évolution naturelle de la neuropathie périphérique jusqu'à la résolution jusqu'à l'inclusion en raison de la toxicité cumulative du Cipla-Paclitaxel après plus de 6 traitements n'a pas été évaluée et reste inconnue.
Adénocarcinome pancréatique
Une étude multicentrique, multinationale, randomisée et ouverte a été menée chez 861 patients afin de comparer Cipla-Paclitaxel/gemcitabine et gemcitabine en monothérapie en première intention chez des patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas. Cipla-Paclitaxel a été administré aux patients (N = 431 ) en perfusion intraveineuse pendant 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg / m2 suivi de gemcitabine en perfusion intraveineuse sur 30-40 minutes à une dose de 1000 mg / m2 aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le bras de traitement de comparaison, la gemcitabine en monothérapie a été administrée aux patients (N = 430) conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. Parmi les 431 patients atteints d'adénocarcinome pancréatique qui ont été randomisés pour recevoir Cipla-Paclitaxel en association avec la gemcitabine, la majorité (93%) étaient blancs, 4% étaient noirs et 2% étaient asiatiques. 16% avaient un statut de performance Karnofsky de 100, 42% avaient un KPS de 90, 35% avaient un KPS de 80, 7% avaient un KPS de 70 et <1% des patients avaient un KPS inférieur à 70. Les Patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents de maladie artérielle périphérique et/ou de troubles du tissu conjonctif et / ou de maladie pulmonaire interstitielle ont été exclus de l'étude
Les Patients ont reçu une durée médiane de traitement de 3,9 mois dans le bras Cipla-Paclitaxel / gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine. 32% des patients du bras Cipla-Paclitaxel/gemcitabine contre 15% des patients du bras gemcitabine ont reçu 6 mois ou plus de traitement. Pour la population traitée, l'intensité de dose relative médiane pour la gemcitabine était de 75% dans le bras Cipla-Paclitaxel / gemcitabine et de 85% dans le bras gemcitabine. L'intensité de dose relative médiane de Cipla-Paclitaxel était de 81%. Une dose cumulée médiane plus élevée de gemcitabine a été administrée dans le bras Cipla-Paclitaxel / gemcitabine (11400 mg / m2) en comparaison avec le bras gemcitabine (9000 mg / m2).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (OS). Les principaux paramètres secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (RRO), tous deux évalués par un examen radiologique indépendant, central et en aveugle selon les lignes directrices RECIST (Version 1.0).
Tableau 11: résultats d'efficacité d'une étude randomisée chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique (population en intention de traiter)
IC = intervalle de confiance, RHONU G / G = rapport de risque de Cipla-Paclitaxel gemcitabine / gemcitabine, pG/pG=taux de réponse Cipla-Paclitaxel gemcitabine / gemcitabine
L'ONU modèle de risque proportionnel de Cox stratifié
b test log-rank stratifié, stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (Oui versus non).
Il y a eu une amélioration statistiquement significative du système d'exploitation chez les patients traités par Cipla-Paclitaxel/gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de 1,8 mois du système d'exploitation médian, une réduction globale de 28% du risque de décès, une amélioration de 59% de la survie à 1 an et une amélioration de 125% des taux de survie à 2 ans.
Figure 1: courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
Les effets du traitement sur L'os ont favorisé le bras Cipla-Paclitaxel/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes pré-spécifiés (y compris le sexe, le KPS, la région géographique, l'emplacement principal du cancer du pancréas, le stade au diagnostic, la présence de métastases hépatiques, la présence de carcinomatose péritonéale, la procédure de Whipple antérieure, la présence d un stent biliaire à L'inclusion, la présence de métastases pulmonaires et le nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de plus de 75 ans dans les bras Cipla-Paclitaxel / gemcitabine et gemcitabine, le risque de survie (HR) était de 1.08 (IC à 95% 0.653, 1. 797). Chez les patients présentant des taux de CA 19-9 normaux à l'inclusion, le taux de survie HR était de 1.07 (IC à 95% 0.692, 1.661).
Il y a eu une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Cipla-Paclitaxel/gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.
Non-small cell lung cancer
Une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée chez 1052 patients naïfs de chimiothérapie atteints D'un cancer du poumon non à petites cellules de Stade IIIb / IV. L'étude a comparé Cipla-Paclitaxel en association avec le carboplatine par rapport au paclitaxel à base de solvant en association avec le carboplatine en tant que traitement de première intention chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Plus de 99% des patients avaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les Patients présentant une neuropathie préexistante de Grade > 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant l'un des principaux systèmes d'organismes ont été exclus. Cipla-Paclitaxel a été administré aux patients (N=521 ) en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes à une dose de 100 mg / m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours sans prémédication stéroïdienne et sans prophylaxie du facteur stimulant les colonies de granulocytes. En commençant immédiatement après la fin de l'administration de Cipla-Paclitaxel, le carboplatine à une dose d'ASC = 6 mg-min/mL a été administré par voie intraveineuse le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Le paclitaxel à base de solvant a été administré aux patients (N=531) à une dose de 200 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de plus de 3 heures avec prémédication standard, immédiatement suivie de carboplatine administrée par voie intraveineuse à ASC = 6 mg-min/mL. Chaque médicament a été administré le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. Les Patients ont reçu une médiane de 6 cycles de traitement dans les deux bras de l'étude.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse global défini comme le pourcentage de patients ayant atteint une réponse complète ou partielle confirmée objective sur la base d'un examen radiologique indépendant, central et en aveugle utilisant RECIST (Version 1.0). Les Patients du bras Cipla-Paclitaxel / carboplatine ont eu un taux de réponse global significativement plus élevé que les patients du bras témoin: 33% contre 25%, p = 0.005 (Tableau 12). Il y avait une différence significative dans le taux de réponse global dans le bras Cipla-Paclitaxel / carboplatine par rapport au bras témoin chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules d'histologie squameuse (N=450, 41% vs. 24%, p<0.001), cependant cette différence ne s'est pas traduite par une différence dans PFS ou OS. Il n'y a pas eu de différence de RRO entre les bras de traitement chez les patients présentant une histologie Non épidermoïde (N = 602, 26% vs 25%, p = 0.808)
Tableau 12: taux de réponse Global dans les essais randomisés sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)
IC = intervalle de confiance, RHA / T = rapport de risque entre Cipla-Paclitaxel / carboplatine et paclitaxel/carboplatine à base de solvant, pL'ONU/pT = taux de réponse du Cipla-Paclitaxel / carboplatine par rapport au paclitaxel/carboplatine à base de solvant.
L'ONU La valeur P est basée sur un test du chi carré.
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie sans progression (par évaluation radiologique en aveugle) et la survie globale entre les deux bras de traitement. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour les ssp et les OS, avec une marge de non-infériorité pré-spécifique de 15%. Le critère de non-infériorité a été respecté pour la ssp et la OS, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour les rapports de danger associés étant inférieure à 1,176 (Tableau 13).
Tableau 13: analyses de non-infériorité sur la survie sans progression et la survie globale dans un essai randomisé sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)
IC = intervalle de confiance, RHA / T = rapport de risque entre Cipla-Paclitaxel / carboplatine et paclitaxel/carboplatine à base de solvant, pL'ONU/pT = taux de réponse du Cipla-Paclitaxel / carboplatine par rapport au paclitaxel/carboplatine à base de solvant.
L'ONU Selon les considérations méthodologiques de l'EMA pour le paramètre PFS, les observations manquantes ou l'initiative d'un nouveau traitement ultérieur n'ont pas été utilisées pour censurer.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Cipla-Paclitaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein métastatique, de l'adénocarcinome pancréatique et du cancer du poumon non à petites cellules (voir rubrique 4.2 Pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques (taxanes), code ATC: L01C D01.
Cipla-Paclitaxel est un agent antimicrotubule qui favorise l'assemblage des microtubules à partir des dimensions de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité entraîne l'inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour les fonctions cellulaires vitales interphasiques et mitotiques. En outre, Cipla-Paclitaxel induit des réseaux anormaux ou des faisceaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Le Cancer de l''ovaire
Dans la chimie de première intention du carcinome ovarien, l'innocuité et l'efficacité du Cipla-Paclitaxel ont été évaluées dans deux cas principaux, randomisés et contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg / m2 / cisplatine 75 mg / m2) essai. Dans l'essai Intergroupe (BMS CA139-209), plus de 650 patients atteints de stade IIb-c, III ou IV cancer de l'ovaire primaire a reçu un maximum de 9 traitements de Cipla-Paclitaxel (175 mg / m2 plus de 3 h) suivi de cisplatine (75 mg / m2) ou de contrôle. Le deuxième essai majeur (GOG-111 / BMS CA139-022) a évalué un maximum de 6 traitements de Cipla-Paclitaxel (135 mg / m2 plus de 24 heures) suivi de cisplatine (75 mg / m2) ou de contrôle chez plus de 400 patients atteints d'un cancer de l'ovaire primaire de stade III / IV, avec une maladie résiduelle de > 1 cm après laparotomie stadiale, ou avec des métastases à distance. Bien que les deux posologies différentes de Cipla-Paclitaxel n'aient pas été comparées directement, dans les deux essais, les patients traités par Cipla-Paclitaxel en association avec le cisplatine avaient un taux de réponse significativement plus élevé, un délai de progression plus long et un temps de survie plus long par rapport au traitement standard. Une neurotoxicité accrue, une arthralgie / myalgie mais une myélosuppression réduite ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé administrées en perfusion de 3 heures Cipla-Paclitaxel/cisplatine par rapport aux patientes ayant reçu du cyclophosphamide / cisplatine.
Le cancer du sein
Dans le traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patientes atteintes d'un carcinome du sein à ganglion positif ont été traitées avec un traitement adjuvant Cipla-Paclitaxel ou sans chimiothérapie après quatre traitements de doxorubicine et de cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Le suivi médical était de 69 mois. Dans l'ensemble, les patients atteints de Cipla-Paclitaxel présentaient une réduction significative de 18% du risque de récidive de la maladie par rapport aux patients recevant de L'AC seul (p = 0.0014), et une réduction significative de 19% du risque de décès (p = 0,.0044) par rapport aux patients recevant de L'AC seul. Les analyses rétrospectives montrent des nations unies bénéfice pour tous les sous-ensembles de patients. Chez les patients atteints de tumeurs négatives / inconnues des récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 28% (IC à 95%: 0.59-0.86). Dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs positives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 9% (IC à 95%: 0.78-1.07).
Cependant, la conception de l'étude n'a pas étudié l'effet d'un traitement prolongé par AC au-delà de 4 cycles. Il ne peut être exclu sur la base de cette seule étude que les effets observés puissent être en partie dus à la différence de durée de chimiothérapie entre les deux bras (AC 4 cycles, AC Cipla-paclitaxel 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant par Cipla-Paclitaxel doit être considéré comme une alternative au traitement prolongé par AC.
Dans une deuxième grande étude clinique sur le cancer du sein adjuvant à ganglion positif avec un plan similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non quatre traitements de Cipla-Paclitaxel à une dose plus élevée de 225 mg / m2 après quatre cours D'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Lors d'un suivi médical de 64 mois, les patients atteints de Cipla-Paclitaxel présentaient une réduction significative de 17% du risque de récidive de la maladie par rapport aux patients ayant reçu de L'AC seul (p = 0.006), le traitement par Cipla-Paclitaxel a été associé à une réduction du risque de décès de 7% (IC à 95%: 0.78-1.12). Toutes les analyses de sous-ensembles ont favorisé le bras Cipla-Paclitaxel. Dans cette étude, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 23% (IC à 95%: 0.6-0.92), dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur négative aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 10% (IC à 95%: 0.7-1.11).
- Dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique, l'efficacité et l'innocuité de Cipla-Paclitaxel ont été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques pivots de phase III, randomisés et contrôlés en Ouvert. Dans la première étude (BMS CA139-278 ),l'association de bolus doxorubicine (50 mg / m2) suivi après 24 heures par Cipla-Paclitaxel (220 mg / m2 par perfusion de 3 heures) (AT), a été comparé au schéma FAC standard (5-FU 500 mg / m2, doxorubicine 50 mg / m2 cyclophosphamide 500 mg / m2), tous deux administrés toutes les trois semaines pendant huit cours. Dans cette étude randomisée, 267 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui n'avaient reçu aucune chimiothérapie antérieure ou seulement une chimiothérapie Non anthracycline dans le cadre adjuvant, ont été inscrites. Les résultats ont montré une différence significative dans le temps de progression pour les patients recevant AT par rapport à ceux recevant AEC (8.2 vs. 6.2 mois, p = 0.029). La médiane de survie était en faveur de Cipla-Paclitaxel / doxorubicine vs. AEC (23.0 vs. 18.3 mois, p = 0.004). Dans le bras de traitement et à la FAC, 44% et 48% respectivement ont reçu une stratégie nationale pour l'administration de chimiothérapie de suivi comprenant des taxanes dans 7% et 50% respectivement. Le taux de réponse global était également significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AEC (68% vs. 55%). Des réponses complètes ont été observées chez 19% des patients du bras Cipla-Paclitaxel / doxorubicine vs. 8% des patients du bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite été confirmés par un examen indépendant en aveugle.
- Dans la deuxième étude pivot, l'efficacité et l'innocuité du Cipla-Paclitaxel et de L'HerceptinL'ONU®l'association a été évaluée dans une analyse planifiée de sous-groupes (patients atteints de cancer du sein métastatique qui recevaient auprès des anthracyclines adjuvantes) de L'étude HO648g. l'efficacité de HerceptinL'ONU® l'association avec Cipla-Paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patients qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines adjuvantes antérieures. L'association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg / kg par semaine) et de Cipla-Paclitaxel (175 mg / m2) Une perfusion de 3 heures, toutes les trois semaines, a été comparée au Cipla-Paclitaxel à un seul agent (175 mg / m2) Perfusion de 3 heures, toutes les trois semaines chez 188 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 (2 ou 3 selon les mesures immunohistochimiques), qui avaient déjà été traitées par des anthracyclines. Cipla-Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six traitements, tandis que le trastuzumab a été administré toutes les semaines jusqu'à la progression de la maladie. L'étude a montré un bénéfice significatif pour L'association Cipla-Paclitaxel / trastuzumab en termes de temps de progression (6.9 vs. 3.0 mois), taux de réponse (41% vs. 17%) et la durée de la réponse (10.5 vs. 4.5 mois) par rapport au Cipla-Paclitaxel seul. La toxicité la plus importante observée avec L'association Cipla-Paclitaxel / trastuzumab a été un dysfonctionnement cardiaque
Carcinome pulmonaire avancé non à petites cellules
Dans le traitement du CPNPC avancé, Cipla-Paclitaxel 175 mg / m2 suivi de cisplatine 80 mg / m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III (367 patients traités par Cipla-Paclitaxel). Les deux essais ont été randomisés, l'un comparé au traitement par cisplatine 100 mg / m2, l'autre téniposide 100 mg / m2 suivi de cisplatine 80 mg / m2 comme comparateur (367 patients sous comparateur). Les résultats de chaque essai étaient similaires. Pour le résultat principal de la mortalité, il n'y avait pas de différence significative entre le régime contenant Cipla-Paclitaxel et le comparateur (temps de survie médians 8.1 et 9.5 mois sous traitement contenant Cipla-Paclitaxel, 8.6 et 9.9 mois sur les comparateurs). De même, pour une survie sans progression, il n'y avait pas de différence significative entre les traitements. Il y avait un avantage significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie suggèrent un avantage sur les régimes contenant Cipla-Paclitaxel en termes de perte d'appétit et fournissent des preuves claires de l'invalidité des régimes contenant Cipla-Paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (p < 0.008).
SIDA-Sarcome de kaposi associé au
Dans le traitement du syndrome de KS lié au SIDA, L'efficacité et l'innocuité de Cipla-Paclitaxel ont été étudiées dans une étude non comparative chez des patients atteints de syndrome de KS avancé, précédemment traités par chimiothérapie systémique. Le point final principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 ont été considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous groupe est considéré comme constituant la population d'efficacité de base. Le taux de réussite global (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (IC 44 - 70%) chez les patients liposomaux résistants à l'anthracycline. Plus de 50% des réponses étaient apparentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients liposomaux résistants à l'anthracycline, les taux de réponse étaient comparables chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de protéine (55.6%) et ceux qui en ont reçu un au moins 2 mois avant le traitement par Cipla-Paclitaxel (60.9%). Le délai médian de progression dans le noyau de la population était de 468 jours (IC à 95% 257-NE). La survie médiane n'a pas pu être calculée, mais la limite inférieure de 95% était de 617 jours chez les patients de base.
La pharmacocinétique du paclitaxel total après des perfusions de 30 et 180 minutes de Cipla-Paclitaxel à des doses de 80 à 375 mg / m2 ont été déterminés dans les études cliniques. L'exposition au paclitaxel (ASC) a augmenté légèrement de 2653 à 16736 ng.hr/ml après administration de 80 à 300 mg / m2.
Dans une étude chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel après administration de Cipla-Paclitaxel par voie intraveineuse à 260 mg / m2 plus de 30 minutes ont été comparées à celles suivantes 175 mg / m2 de l'injection de paclitaxel à base de solvant administrée pendant 3 heures. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique Non comparée, la clarté plasmatique du paclitaxel avec Cipla-Paclitaxel était plus importante (43%) qu'après une injection de paclitaxel à base de solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53%). Il n'y avait pas de différences dans les demi-vies terminales.
Dans une étude de dose répétée avec 12 patients recevant Cipla-Paclitaxel administré par voie intraveineuse à 260 mg / m2, la variabilité intrapatiente de l'ASC était de 19% (intervalle = 3,21% -37,70%). Il n'y a pas eu de preuve d'accumulation de paclitaxel avec plusieurs traitements.
Distribution
Après administration de Cipla-Paclitaxel à des patients atteints de tumeurs solides, le paclitaxel est réparti uniformément dans les cellules sanguines et le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%).
La liaison protéique du paclitaxel après Cipla-Paclitaxel a été évaluée par ultrafiltration dans une étude comparative intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Cipla-Paclitaxel (6,2%) qu'avec le paclitaxel à base de solvant (2,3%). Cela a entraîné une exposition significativement plus élevée au paclitaxel non lié avec Cipla-Paclitaxel par rapport au paclitaxel à base de solvant, même si l'exposition totale est comparable. Ceci est probablement dû au fait que le paclitaxel n'est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec le paclitaxel à base de solvant. Basé sur la littérature publiée, in vitro des études sur la liaison aux protéines sérieuses humaines (utilisation du paclitaxel à des concentrations comprises entre 0,1 et 50 µg/ml) indiquent que la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a pas affecté la liaison protéique du paclitaxel.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume total de distribution est d'environ 1741 L, le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire étendue et/ou une liaison tissulaire du paclitaxel.
Biotransformation et élimination
Basé sur la littérature publiée, in vitro des études sur des microsomes et des tranches de tissu hépatiques humains montrent que le paclitaxel est métabolisé principalement en 6î± - hydroxypaclitaxel, et en deux métabolites mineurs, 3'-p- hydroxypaclitaxel et 6î±-3'-p- dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4, respectivement.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes de Cipla-Paclitaxel à 260 mg / m2, la valeur moyenne de l'excrétion urinaire cumulée de la substance active échangée représentait 4% de la dose totale administrée avec moins de 1% comme métabolites 6î±-hydroxypaclitaxel et 3'-p- hydroxypaclitaxel, indiquant une clarté Non réelle étendue. Le Paclitaxel hne principalement éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.
Dans la plage de doses cliniques de 80 à 300 mg / m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel varie de 13 à 30 L / h / m2 et la demi-vie terminale moyenne varie de 13 à 27 heures.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population du Cipla-Paclitaxel a été étudié chez des patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse comprenait des patients présentant une fonction hépatique normale (n=130) et une insuffisance hépatique préexistante légère (n=8), modérée (n=7) ou sévère (n=5) (selon les critères du groupe de travail sur le dysfonctionnement des organes du NCI). Les résultats montrent qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤1.5 x LSN) n'a aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Patients avec modérée (bilirubine totale > 1.5 à ≤3 x LSN) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3 à ≤5 x LSN) ont une diminution de 22% à 26% du taux d'élimination maximal du paclitaxel et une augmentation d'environ 20% de l'ASC moyenne du paclitaxel par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a aucun effet sur le paclitaxel c moyenMax. En outre, l'élimination du paclitaxel montre une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l'albumine sérique.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (comme indiqué par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition au Cipla-Paclitaxel.
Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les patients présentant une bilirubine totale >5 x LSN ou pour les patients présentant un adénocarcinome métastatique du pancréas.
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique de Population a inclus des patients présentant une fonction rénale normale (n=65) et une insuffisance rénale préexistante légère (n=61), modérée (n=23) ou sévère (n=l) (selon le projet de critères d'orientation de la FDA 2010). L'insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine >30 à <90 ml/min) n'a aucun effet clinique important sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systématique (ASC et CMax) de paclitaxel. Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ne sont pas disponibles pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Aînés
L'analyse pharmacocinétique de population pour Cipla-Paclitaxel a inclus des patients âgés de 24 à 85 ans et montre que l'âge n'influence pas significativement le taux d'élimination maximal et l'exposition systématique (ASC et CMax) de paclitaxel.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients atteints de tumeurs solides avancées indique que les patients âgés de plus de 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'exposition au paclitaxel plasmatique ne soit pas affectée par l'âge.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population pour le Cipla-Paclitaxel indiquent que le sexe, la race (asiatique vs blanche) et le type de tumeurs solides n'ont pas d'effet cliniquement important sur l'exposition systématique (ASC et CMax) de paclitaxel. Les Patients pesant 50 kg avaient une ASC du paclitaxel environ 25% plus faible que ceux pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.
Après administration intraveineuse, Cipla-Paclitaxel présente une baisse biphasique des concentrations plasmatiques. La pharmacocinétique du Cipla-Paclitaxel a été déterminée après des perfusions de 3 et 24 heures à des doses de 135 et 175 mg / m2. Les estimations moyennes de la demi-vie terminale variaient de 3,0 à 52,7 heures, et les valeurs moyennes, Non compartimentales, pour la clairance totale du corps variaient de 11,6 à 24,0 l / H / m2, la clairance corporelle totale semble diminuer avec des concentrations plasmatiques plus élevées de Cipla-Paclitaxel. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre variait de 198 à 688 l / m2, indiquant une distribution extravasculaire étendue et / ou une liaison tissulaire. Avec la perfusion de 3 heures, l'augmentation des doses entraîne une pharmacocinétique non linéaire. Pour l'augmentation de 30% de la dose de 135 mg / m2 à 175 mg / m2 le CMax et de l " ASC→∞les valeurs ont augmenté de 75% et 81%, respectivement.
Après une dose intraveineuse de 100 mg / m2 administré en perfusion de 3 heures à 19 patients atteints de KS, la moyenne CMax était de 1 530 ng/ml (plage de 761 à 2 860 ng/ml) et L'ASC moyenne de 5 619 ng.hr/ml (gamme 2,609-9,428 ng.hr/ml). le dégagement était de 20,6 L / h / m2 (gamme 11-38) et le volume de distribution était de 291 l / m2 (gamme 121-638). La demi-vie d'élimination terminale était en moyenne de 23,7 heures (plage de 12 à 33).
La variabilité intrapatiente de l'exposition systématique au Cipla-Paclitaxel était minime. Il n'y a pas eu de preuve d'accumulation de Cipla-Paclitaxel avec plusieurs traitements.
In vitro les études de liaison aux protéines sérieuses humaines indiquent que 89 à 98% du médicament est lié. La présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a pas affecté la liaison protéique du Cipla-Paclitaxel.
La disposition de Cipla-Paclitaxel n'a pas été complètement élucidée chez l'homme. Les valeurs moyennes pour la récupération urinaire cumulative du médicament inchangé ont varié de 1.De 3 à 12 ans.6% de la dose, indiquant une clarté non réelle étendue. Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire peuvent être le principal mécanisme d'élimination du Cipla-Paclitaxel. Cipla-Paclitaxel semble être métabolisé principalement par les enzymes du cytochrome P450. Après administration d'un Cipla-Paclitaxel radiomarqué, une moyenne de 26, 2 et 6% de la radioactivité a été excrétée dans les fèces sous forme de 6î±-hydroxyCipla-Paclitaxel, 3'-p-hydroxyCipla-Paclitaxel et 6î±-3'-P-dihydroxy-Cipla-Paclitaxel, respectivement. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4 respectivement. L'effet d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur la disposition du Cipla-Paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'a pas été étudié formellement. Paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient sous hémodialyse ayant reçu une perfusion de 3 heures de Cipla-Paclitaxel à 135 mg / m2 étaient dans la gamme de ceux définis chez les patients non dialysés.
Dans les essais cliniques où Cipla-Paclitaxel et la doxorubicine ont été administrés de manière concomitante, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était 30% plus élevée lorsque Cipla-Paclitaxel suivait immédiatement la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre les médicaments.
Pour l'utilisation de Cipla-Paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour des informations sur l'utilisation de ces médicaments.
Le potentiel cancérogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, d'après la littérature publiée, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérigène et génotoxique aux doses cliniques, en fonction de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Il a été démontré que le Paclitaxel était clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez la souris). Il a été démontré que le Paclitaxel était génotoxique in vivo (test du micronoyau chez la souris), mais il n'a pas induit de mutagène dans le test D'Ames ni dans le test de mutation génétique de l'ovaire de hamster chinois/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase (CHO/HGPRT).
Le Paclitaxel à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine a été associé à une faible fréquence et à une toxicité fœtale chez le rat. Les études chez l'animal avec Cipla-Paclitaxel ont montré des effets toxiques non réversibles sur les organes reproducteurs mâles à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.
Le potentiel cancérogène du Cipla-Paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, d'après la littérature publiée, le Cipla-Paclitaxel est un agent cancérogène et génotoxique potentiel aux doses cliniques, en fonction de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Cipla-Paclitaxel s'est révélé mutagène dans les deux cas in vitro et in vivo systèmes de test des mammifères.
Il a également été démontré que le Cipla-Paclitaxel est à la fois embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et réduit la fécondité chez le rat.
Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles ont été observés doses de faibles doses, une altération de la fertilité masculine et féminine a été observée à des doses toxiques. Toxicité Embryo-fœtale comme indiqué par la mortalité intra-utérine, une augmentation des résorptions et une augmentation des décès fœtaux a été observée à des doses toxiques pour la mère chez le rat et le lapin. Chez le lapin des effets tératogènes ont été observés à des doses inférieures à la toxicité maternelle. Une excrétion limitée de Cipla-Paclitaxel a été observée dans le lait de rats allaitants. Cipla-Paclitaxel n'a pas été mutagène mais a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo. Le potentiel cancérigène du Cipla-Paclitaxel n'a pas été étudié des effets neurotoxiques retardés ont été observés histopathologiquement après des doses répétées avec aucune preuve / limitée de récupération
L'huile de ricin polyoxyéthylée 35 peut entraîner une lixiviation du DEHP (di-(2-éthylhexyl)phtalate) à partir de contenants de chlorure de polyvinyle plastifié (PVC), à des niveaux qui augmentent avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, le stockage et l'administration de Cipla-Paclitaxel dilué doivent être effectués à l'aide d'un équipement ne contenant pas de PVC.
Précautions de préparation et d'administration
Le Paclitaxel est un anticancéreux cytotoxique et, comme pour d'autres composés potentiellement toxiques, la prudence s'impose lors de la manipulation du Cipla-Paclitaxel. L'utilisation de gants, de lunettes et de vêtements de protection hne recommande. Si la suspension entre en contact avec la peau, la peau doit être lavée immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. S'il entre en contact avec les muqueuses, les membranes doivent être rincées à fond avec de l'eau. Cipla-Paclitaxel ne doit être préparé et administré que par du personnel dû formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler Cipla-Paclitaxel
Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est conseillé de surveiller de près le site de perfusion pour une éventuelle infiltration lors de l'administration du médicament. Limite de la perfusion de Cipla-Paclitaxel à 30 minutes, comme indiqué, réduit la probabilité de réactions liées à la perfusion.
Reconstitution et administration du produit
Cipla-Paclitaxel hne fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile verser la reconstitution d'avant utilisation. Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel formulé sous forme de nanoparticules liées à l'albumine.
Flacon de 100 mg: À l'aide d'une seringue stérile, 20 ml de solution pour perfusion de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%) doivent être injectés lentement dans un flacon de Cipla-Paclitaxel pendant au moins 1 minute.
Flacon de 250 mg: À l'aide d'une seringue stérile, 50 ml de solution pour perfusion de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%) doivent être injectés Lemment dans un flacon de Cipla-Paclitaxel pendant au moins 1 minute.
La solution devrait être dirigée sur la paroi intérieure du flacon. La solution ne doit pas être injectée directement sur la poudre car cela entraînera une formation de mousse.
Une fois l'addition terminée, le flacon doit être laissé au repos pendant au moins 5 minutes, verser assurer un bon mouillage du solide. Ensuite, le flacon doit être doucement et lentement tourbillonné et / ou inversé pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce que la remise en suspension complète de toute poudre se produise. La génération de mousse doit être évitée. En cas de formation de mousse ou d'agglutination, la solution doit reposer pendant au moins 15 minutes jusqu'à ce que la mousse disparaisse.
La suspension reconstituée doit être laitière et homogène sans précisions visibles. Une certaine décantation de la suspension reconstituée peut se produire. Si des précisions ou une décantation sont visibles, le flacon doit être retourné doucement pour assurer une remise en suspension complète avant utilisation.
Inspectez la suspension dans le flacon pour détecter la présence de particules. Ne pas administrer la suspension reconstituée si des particules sont observées dans le flacon.
Le volume posologique total exact de 5 mg/ml de suspension requis pour le patient doit être calculé et la quantité appropriée de Cipla-Paclitaxel reconstitué doit être injectée dans une poche intraveineuse vide, stérile, en PVC ou non en PVC.
L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone Comme lubrifiant (c'est-à-dire des seringues et des poches intraveineuses) pour reconstituer et administrer du Cipla-Paclitaxel peut entraîner la formation de brins protecteurs. Administrer Cipla-Paclitaxel à l'aide d'un ensemble de perfusion comprenant un filtre de 15 µm pour éviter l'administration de ces brins. L'utilisation d'un filtre de 15 µm élimine les brins et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L'utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 µm peut entraîner un blocage du filtre.
Il n'est pas nécessaire d'utiliser des contenants de solution spécialisée sans di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) ou des ensembles d'administration pour préparer ou administrer des perfusions de Cipla-Paclitaxel.
Après l'administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour assurer l'administration de la dose complète.
Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Manutention: comme avec tous les agents antinéoplasiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation de Cipla-Paclitaxel. La Dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié dans une zone désignée. Des gants de protection adéquats doivent être portés. Des précautions doivent être prises verser éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, la zone doit être lavée avec de l'eau et du savon. Après une exposition topique, des picotements, des brûlures et des rouges ont été observés. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci doivent être rincées à fond avec de l'eau. Lors de l'hospitalisation, une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées. Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, un liquide peut se former et se dissiper avec peu ou pas d'agitation lorsqu'il atteint la température ambiante. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution reste problématique ou si l'onu défaut insoluble hne noté, le flacon doit être jeté. Après plusieurs entrées d'aiguilles et retraits de produits, les flacons conservent une stabilité microbienne, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Les autres temps et conditions de stockage en cours d'utilisation sont à la charge de l'utilisateur. Le dispositif à broches de chimio-distribution ou des dispositifs similaires avec des pointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l'épuisement du bouchon du flacon, entraînant une perte d'intégrité stérile
Préparation à L'administration IV: avant la perfusion, Cipla-paclitaxel solution à diluer pour perfusion doit être dilué à l'aide de techniques aseptiques dans une Injection de chlorure de Sodium à 0,9%, ou de Dextrose à 5%, ou de Dextrose à 5% et de chlorure de Sodium à 0,9%, ou de Dextrose à 5% dans l'injection de Ringer, à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution préparée pour perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dans une solution de Dextrose à 5% et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluée dans une Injection de chlore de Sodium à 0,9%. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'ils ne sont pas utilisés immédiatement, les temps et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées
Après dilution, la solution est à usage unique.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter un problème, qui est attribué au véhicule de formulation, et n'est pas éliminé par filtration. Cipla-Paclitaxel 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être administré par un filtre en ligne à membrane microporeuse ≤0,22 μm. aucune perte significative de puissance n'a été notée après l'administration simulée de la solution par un tube IV contenant un filtre en ligne.
De rares cas de précipitation ont été signalés pendant les perfusions de Cipla-Paclitaxel, généralement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de précipitation, Cipla-Paclitaxel doit être utilisé dès que possible après dilution, et une agitation excessive, des vibrations ou des sécousses doivent être évitées. Les ensembles de perfusion doivent être rincés soigneusement avant utilisation. Pendant la perfusion, l'apparition de la solution doit être inspectée régulièrement et la perfusion doit être arrêtée en cas de précipitation
Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être lessivé à partir de sachets de perfusion en PVC plastifié, d'ensembles ou d'autres instruments médicaux, les solutions diluées de Cipla-Paclitaxel doivent être stockées dans des flacons non en PVC (verre, polypropylène) ou des sacs en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des ensembles d'administration revêtus de polyéthylène. L'utilisation de dispositifs filtrants (p. ex. IVEX-2) qui incorporent des tubes courts en PVC plastifié à l'entrée et/ou à la sortie n'a pas entraîné de lixiviation significative du DEHP.
Disposition: Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Instructions de Protection pour la préparation de Cipla-paclitaxel solution pour perfusion
1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une robe de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de chambre de protection disponible, l'ONU couvre buccale et des lunettes de protection doivent être utilisés.
2. Les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent devenir enceintes ne doivent pas manipuler ce produit.
3. Les contenants ouverts, tels que les flacons d'injection et les flacons de perfusion et les canules, seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques utilisés doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux directives locales pour la manipulation des déchets dangereux.
4. Suivez les instructions ci-dessous en cas de renversement: - des vêtements de protection doivent être portés - du verre brisé doit être récupéré et placé dans le récipient pour les déchets dangereux-les surfaces contaminées doivent être rincées correctement avec de grandes quantités d'eau froide-les surfaces rincées doivent ensuite être essuyées soigneusement et les matériaux utilisés pour l'arrosage doivent être éliminés
5. En cas de contact de Cipla-Paclitaxel concentré pour solution pour perfusion avec la peau, la zone doit être rincée à l'eau courante, puis lavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, lavez soigneusement la zone en contact avec de l'eau. Si vous avez une gêne, contactez l'ONU médecin.
6. En cas de contact de Cipla-Paclitaxel concentré pour solution pour perfusion avec les yeux, lavez-les soigneusement avec beaucoup d'eau froide. Contactez immédiatement l'ONU Ophtalmologue.