Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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Formes posologiques et forces
L'injection de CEREBYX est une solution limpide, incolore à jaune pâle disponible sous forme de 50 mg de phénytoïne sodique équivalents (PE) par ml dans:
- Flacons d'injection à dose unique de 10 ml, contenant chacun 500 mg d'équivalent sodium de phénytoïne
- Flacons d'injection unidose de 2 ml, contenant chacun 100 mg d'équivalents sodium phénytoïne
Stockage et manutention
Comment fourni
L'injection de CEREBYX est une solution limpide, incolore à jaune pâle fournie comme suit:
mg d'équivalents sodium phénytoïne (PE) par flacon | Volume par flacon (mL) |
Configuration du package | NDC |
Flacon de 500 mg PE / 10 ml | 10 ml par flacon | Le paquet contient 10 flacons de NDC 0069-6001-10 | NDC 0069-6001-21 |
Flacon de 100 mg PE / 2 ml | 2 ml par flacon | Le paquet contient 25 flacons de NDC 0069-6001-02 | NDC 0069-6001-25 |
Les deux tailles de flacons contiennent de la trométhamine, de l'USP (TRIS), de l'acide chlorhydrique, de la NF ou de l'hydroxyde de sodium, de la NF et de l'eau pour injection, de l'USP
CEREBYX doit toujours être prescrit en équivalents de phénytoïne sodique (PE).
1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivaut à 1 mg de phénytoïne sodique et est appelé 1 mg PE. La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg d'équivalents sodium phénytoïne (PE). Le poids de la fosphénytoïne est exprimé en équivalents de phénytoïne sodique pour éviter d'avoir à effectuer des ajustements moléculaires basés sur le poids lors de la substitution de la fosphénytoïne à la phénytoïne ou vice versa.
Stockage et manutention
Conserver au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). Le produit ne doit pas être conservé à température ambiante pendant plus de 48 heures. Les flacons qui développent des particules ne doivent pas être utilisés.
Les flacons d'injection sont à dose unique uniquement. Après ouverture, tout produit inutilisé doit être jeté.
Distribué par: Pfizer Labs., Divition de Pfizer., Newyork, NY 10017. Révisé: oct. 2017
CEREBYX est indiqué pour le traitement de l'épileptique à statut tonico-clonique généralisé et la prévention et le traitement des crises survenant pendant la neurochirurgie. CEREBYX peut également être substitué, à court terme, à la phénytoïne orale. CEREBYX ne doit être utilisé que lorsque l'administration orale de phénytoïne n'est pas possible.
Instructions d'administration importantes pour éviter les erreurs posologiques
Soyez prudent lors de l'administration de CEREBYX en raison du risque d'erreurs de dosage.
Équivalents de sodium de phénytoïne (PE)
La dose, la concentration et le débit de perfusion de CEREBYX doivent toujours être exprimés en équivalents de phénytoïne sodique (PE). Il n'est pas nécessaire d'effectuer des ajustements moléculaires en fonction du poids lors de la conversion entre les doses de fosphénytoïne et de phénytoïne sodique. CEREBYX doit toujours être prescrit et distribué en unités d'équivalent phénytoïne sodique (PE). La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg d'équivalents sodium phénytoïne (mg PE).
Concentration de 50 mg PE / ml
Ne confondez pas la concentration de CEREBYX avec la quantité totale de médicament dans le flacon.
Erreurs, y compris les surdoses mortelles, se sont produits lorsque la concentration du flacon (50 mg PE / ml) a été mal interprété comme signifiant que la teneur totale du flacon était de 50 mg d'EP. Ces erreurs ont entraîné des surdoses de CEREBYX de deux ou dix fois, car chacune des flacons contient en fait un total de 100 mg d'EP (Flacon de 2 ml) ou 500 mg PE (Flacon de 10 ml). Assurez-vous que le volume approprié de CEREBYX est retiré du flacon lors de la préparation de la dose pour l'administration. L'attention portée à ces détails peut empêcher certaines erreurs de médication CEREBYX de se produire.
Préparation
Avant intraveineux (IV) perfusion, diluer CEREBYX dans 5% de dextrose ou 0,9% de solution saline pour injection à une concentration allant de 1,5 à 25 mg PE / ml. La concentration maximale de CEREBYX dans n'importe quelle solution doit être de 25 mg PE / ml. Lorsque CEREBYX est administré en perfusion intraveineuse, CEREBYX doit être dilué et ne doit être administré qu'à un taux ne dépassant pas 150 mg PE / min.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Pour dose unique uniquement. Après ouverture, tout produit inutilisé doit être jeté.
Statut Epilepticus
- En raison du risque d'hypotension et d'arythmies cardiaques, le taux d'administration de CEREBYX IV ne doit pas dépasser 150 mg PE / min chez l'adulte et 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, selon le plus lent) chez les patients pédiatriques. Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et de la fonction respiratoire est essentielle et le patient doit être observé tout au long de la période où des concentrations sériques maximales de phénytoïne se produisent, environ 10 à 20 minutes après la fin des perfusions de CEEBYX.
- Étant donné que l'effet antiépileptique complet de la phénytoïne, qu'elle soit administrée sous forme de CEREBYX ou de phénytoïne parentérale, n'est pas immédiat, d'autres mesures, y compris l'administration concomitante d'une benzodiazépine IV, seront généralement nécessaires pour contrôler le statut épileptique.
- La dose de charge doit être suivie de doses d'entretien de CEREBYX ou de phénytoïne.
- Si l'administration de CEREBYX ne met pas fin aux saisies, l'utilisation d'autres anticonvulsivants et d'autres mesures appropriées doivent être envisagées.
Dosage adulte
La dose de charge de CEREBYX est de 15 à 20 mg d'EP / kg administrée entre 100 et 150 mg d'EP / min.
Même si des doses de chargement de CEREBYX ont été administrées par la route IM pour d'autres indications lors de l'accès IV est impossible, IM CEREBYX ne doit généralement pas être utilisé dans le traitement du statut épileptique car les concentrations thérapeutiques de phénytoïne peuvent ne pas être atteintes aussi rapidement qu'avec l'administration IV.
Posologie pédiatrique de la naissance à <17 ans
La dose de charge de CEREBYX est de 15 à 20 mg PE / kg à un taux de 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, celui qui est plus lent).
L'administration intramusculaire de CEEBYX ne doit généralement pas être utilisée chez les patients pédiatriques. Lorsque l'accès IV a été impossible, des doses de chargement de CEEBYX ont été administrées par la route IM.
Dosage de chargement et de maintenance non émergent
- En raison du risque d'hypotension et d'arythmies cardiaques, le taux d'administration de IV CEREBYX ne doit pas dépasser 150 mg PE / min chez l'adulte. Pour les doses de charge chez les patients pédiatriques, le taux ne doit pas dépasser 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, la valeur la plus lente étant retenue). Pour les doses d'entretien chez les patients pédiatriques, le taux ne doit pas dépasser 1 à 2 mg d'EP / kg / min (ou 100 mg d'EP / min, la valeur la plus lente étant retenue). Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et de la fonction respiratoire est essentielle et le patient doit être observé tout au long de la période où des concentrations sériques maximales de phénytoïne se produisent (environ 10 à 20 minutes après la fin des perfusions de CEREBYX).
- Après la dose d'entretien initiale, les doses d'entretien ultérieures doivent être individualisées en surveillant les concentrations sériques de phénytoïne pour atteindre une concentration thérapeutique cible de phénytoïne.
Dosage adulte
En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés au CEREBYX intraveineux, la phénytoïne orale doit être utilisé dans la mesure du possible.
Chargement de la dose
La dose de charge non émergente de CEREBYX est de 10 à 20 mg PE / kg administrée IV ou IM
Dose de maintenance
Après la dose de charge pour Status Epilepticus ou une situation non émergente, la dose d'entretien quotidienne initiale de CEEBYX est de 4 à 6 mg PE / kg / jour en doses divisées à un taux ne dépassant pas 150 mg PE / min. Après l'administration d'une dose de charge, les doses d'entretien doivent être démarrées au prochain intervalle posologique identifié.
Posologie pédiatrique de la naissance à <17 ans
En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés au CEREBYX intraveineux, la phénytoïne orale doit être utilisée dans la mesure du possible. L'administration intramusculaire de CEEBYX ne doit généralement pas être utilisée chez les patients pédiatriques.
Chargement de la dose
La dose de charge non émergente de CEREBYX est de 10 à 15 mg PE / kg à un taux de 1 à 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, la valeur la plus lente étant retenue).
Dose de maintenance
Après la dose de charge pour Status Epilepticus ou une situation non émergente, la dose d'entretien initiale de CEREBYX est de 2 à 4 mg PE / kg, qui doit être administrée 12 heures après la dose de charge, puis poursuivie toutes les 12 heures (4 à 8 mg PE / kg / jour en doses fractionnées) à un taux de 1 à 2 mg PE / kg / min (ou 100 mg PE / min, celui qui est plus lent).
Tests de laboratoire et niveaux de surveillance
Tests de laboratoire
Les doses de CEREBYX (ou phénytoïne) sont généralement sélectionnées pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques totales de phénytoïne de 10 à 20 mcg / mL (concentrations de phénytoïne non liées de 1 à 2 mcg / mL). Après l'administration de CEREBYX, il est recommandé de fixer des concentrations de phénytoïne ne pas être surveillé jusqu'à ce que la conversion en phénytoïne soit essentiellement terminée. Cela se produit environ 2 heures après la fin de la perfusion IV et 4 heures après l'injection intramusculaire (IM). Avant la conversion complète, les techniques immunanalytiques couramment utilisées, telles que le TDx®/ TDxFLx ™ (polarisation de fluorescence) et Emit® 2000 (enzyme multipliée), peut surestimer considérablement les concentrations sériques de phénytoïne en raison de la réactivité croisée avec la fosphénytoïne. L'erreur dépend de la concentration sérique de phénytoïne et de fosphénytoïne (influencée par la dose de CEREBYX, la voie et le taux d'administration, et le temps d'échantillonnage par rapport au dosage), et de la méthode analytique. Les méthodes d'analyse chromatographique quantifient avec précision les concentrations de phénytoïne dans les fluides biologiques en présence de fosphénytoïne. Avant la conversion complète, des échantillons de sang pour la surveillance de la phénytoïne doivent être prélevés dans des tubes contenant de l'EDTA comme anticoagulant pour minimiser ex vivo conversion de la fosphénytoïne en phénytoïne. Cependant, même avec des méthodes d'analyse spécifiques, les concentrations de phénytoïne mesurées avant la conversion de la fosphénytoïne sont complètes ne refléteront pas les concentrations de phénytoïne finalement atteintes.
Niveaux de surveillance
Les niveaux de creux fournissent des informations sur la plage de taux sérique cliniquement efficace et sont obtenus juste avant la prochaine dose prévue du patient. Les niveaux de pointe indiquent le seuil d'un individu pour l'émergence d'effets secondaires liés à la dose et sont obtenus au moment de la concentration de pic attendue. L'effet thérapeutique sans signes cliniques de toxicité se produit plus souvent avec des concentrations sériques totales de phénytoïne comprises entre 10 et 20 mcg / ml (concentrations de phénytoïne non liées de 1 à 2 mcg / ml), bien que certains cas bénins d'épilepsie tonico-clonique (grand mal) puissent être contrôlé avec des taux sériques inférieurs de phénytoïne. Chez les patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, la surveillance des concentrations de phénytoïne non liées peut être plus pertinente.
Substitution parentérale pour la thérapie par la phénytoïne orale
Lorsqu'un traitement par la phénytoïne orale n'est pas possible, CEREBYX peut être substitué à la phénytoïne orale à la même dose quotidienne totale d'équivalents sodium (PE) de phénytoïne. Les gélules de Dilantin sont biodisponibles à environ 90% par voie orale. La phénytoïne, dérivée de l'administration de CEREBYX, est 100% biodisponible par les voies IM et IV. Pour cette raison, les concentrations sériques de phénytoïne peuvent augmenter légèrement lorsque IM ou IV CEREBYX se substitue à un traitement oral au phénytoïne sodique. Le taux d'administration de CEREBYX IV ne doit pas dépasser 150 mg PE / min chez l'adulte et 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, selon le plus lent) chez les patients pédiatriques. Dans les essais contrôlés, IM CEREBYX a été administré en une seule dose quotidienne en utilisant 1 ou 2 sites d'injection. Certains patients peuvent nécessiter une posologie plus fréquente. L'administration intramusculaire de CEEBYX ne doit généralement pas être utilisée chez les patients pédiatriques.
Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou une hypoalbuminémie
Étant donné que la fraction de phénytoïne non liée (le métabolite actif de CEREBYX) est augmentée chez les patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, la surveillance des taux sériques de phénytoïne doit être basée sur la fraction non liée chez ces patients. Après administration IV de CEEBYX à des patients atteints d'une maladie rénale et / ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne dans la phénytoïne peut être augmentée sans augmentation similaire de la clairance de la phénytoïne. Cela a le potentiel d'augmenter la fréquence et la gravité des événements indésirables.
Dosage en gériatrie
La clairance de la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) est légèrement diminuée chez les patients âgés et une posologie plus faible ou moins fréquente peut être nécessaire.
Dosage pendant la grossesse
Une diminution des concentrations sériques de phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut survenir pendant la grossesse en raison de la pharmacocinétique altérée de la phénytoïne. Une mesure périodique des concentrations sériques de phénytoïne doit être effectuée pendant la grossesse et la posologie de CEREBYX doit être ajustée si nécessaire. La restauration post-partum de la posologie d'origine sera probablement indiquée. En raison des changements potentiels de liaison aux protéines pendant la grossesse, la surveillance des taux sériques de phénytoïne doit être basée sur la fraction non liée.
CEREBYX est contre-indiqué chez les patients qui en ont hypersensibilité démontrée au CEREBYX ou à ses ingrédients, ou à la phénytoïne ou autres hydantoïnes. En raison de l'effet de la phénytoïne parentérale sur le ventriculaire automaticité, CEEBYX est contre-indiqué chez les patients atteints de bradycardie sinusale bloc sino-auriculaire, bloc A-V des deuxième et troisième degrés et Adams-Stokes syndrome.
La co-administration de CEREBYX est contre-indiquée delavirdine en raison du potentiel de perte de réponse virologique et possible résistance à la delavirdine ou à la classe de transcriptase inverse non nucléosidique inhibiteurs.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Erreurs posologiques
Équivalents de sodium de phénytoïne (PE)
Ne confondez pas la quantité de médicament à administrer en PE avec la concentration du médicament dans le flacon.
Les doses de CEREBYX sont toujours exprimées en milligrammes d'équivalents sodium phénytoïne (mg PE). 1 mg d'EP équivaut à 1 mg de phénytoïne sodique.
Ne faites donc aucun ajustement des doses recommandées lors de la substitution de CEREBYX à de la phénytoïne sodique ou vice versa. Par exemple, si un patient reçoit 1000 mg d'EP de CEREBYX, cela équivaut à 1000 mg de phénytoïne sodique.
Concentration de 50 mg PE / ml
Les erreurs médicamenteuses associées à CEEBYX ont conduit les patients à recevoir la mauvaise dose de fosphénytoïne. CEREBYX est commercialisé dans des flacons de 2 ml contenant un total de 100 mg de PE et 10 ml de flacons contenant un total de 500 mg de PE. La concentration de chaque flacon est de 50 mg de PE / ml. Des erreurs se sont produites lors de la concentration du flacon (50 mg PE / ml) a été mal interprété comme signifiant que la teneur totale du flacon était de 50 mg d'EP. Ces erreurs ont entraîné des surdoses de CEREBYX de deux ou dix fois, car chaque flacon contient en fait un total de 100 mg d'EP ou 500 mg d'EP. Dans certains cas, des surdoses décuplées ont été associées à des conséquences fatales. Pour aider à minimiser la confusion, la dose prescrite de CEEBYX doit toujours être exprimée en milligrammes d'équivalents phénytoïne (mg PE). De plus, lors de la commande et du stockage de CEREBYX, pensez à afficher la teneur totale en médicaments (c.-à-d., 100 mg PE / 2 ml ou 500 mg PE / 10 ml) au lieu de la concentration dans les systèmes informatiques, les commandes préimprimées et les bases de données automatisées de l'armoire de distribution pour aider à garantir que la teneur totale en médicaments peut être clairement identifiée. Des précautions doivent être prises pour garantir que le volume approprié de CEEBYX est retiré du flacon lors de la préparation du médicament pour administration. L'attention portée à ces détails peut empêcher certaines erreurs de médication CEREBYX de se produire.
Risque cardiovasculaire associé à une perfusion rapide
L'administration intraveineuse rapide de CEREBYX augmente le risque de réactions cardiovasculaires indésirables, y compris une hypotension sévère et des arythmies cardiaques. Les arythmies cardiaques ont inclus la bradycardie, le bloc cardiaque, l'allongement de l'intervalle QT, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire qui ont entraîné l'asystole, l'arrêt cardiaque et la mort. Des complications graves sont le plus souvent rencontrées chez les patients gravement malades, les patients âgés et les patients présentant une hypotension et une insuffisance myocardique sévère. Cependant, cardiaque des événements ont également été signalés chez des adultes et des enfants sans maladie cardiaque sous-jacente ou comorbidités et aux doses et débits de perfusion recommandés.
Le taux d'administration intraveineuse de CEREBYX ne doit pas dépasser 150 mg d'équivalents sodium phénytoïne (PE) par minute chez l'adulte et 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, la valeur la plus lente étant retenue) chez les patients pédiatriques.
Bien que le risque de toxicité cardiovasculaire augmente avec des débits de perfusion supérieurs au débit de perfusion recommandé, ces événements ont également été rapportés au débit de perfusion recommandé ou inférieur.
En tant que thérapie non urgente, CEREBYX intraveineux doit être administré plus lentement. En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés à IV CEREBYX, la phénytoïne orale doit être utilisée dans la mesure du possible.
Étant donné que des effets cardiovasculaires indésirables se sont produits pendant et après les perfusions, une surveillance cardiaque et respiratoire attentive est nécessaire pendant et après l'administration de CEREBYX intraveineux. Une réduction du taux d'administration ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire.
Saisie précipitée du retrait, état Epilepticus
Les antiépileptiques ne doivent pas être brusquement arrêtés en raison de la possibilité d'une fréquence de crise accrue, y compris le statut épileptique. Lorsque, de l'avis du clinicien, la nécessité de réduire la posologie, d'arrêter ou de remplacer un médicament antiépileptique alternatif survient, cela doit être fait progressivement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité, une substitution rapide d'une thérapie alternative peut être nécessaire. Dans ce cas, la thérapie alternative doit être un médicament antiépileptique n'appartenant pas à la classe chimique de l'hydantoïne.
Réactions dermatologiques graves
Des réactions dermatologiques graves et parfois mortelles, y compris une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été rapportées avec un traitement par la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX). L'apparition des symptômes se fait généralement dans les 28 jours, mais peut survenir plus tard. CEREBYX doit être arrêté au premier signe d'éruption cutanée, sauf si l'éruption n'est clairement pas liée au médicament. Si des signes ou des symptômes suggèrent un SJS / RTE, l'utilisation de ce médicament ne doit pas être reprise et un traitement alternatif doit être envisagé. En cas d'éruption cutanée, le patient doit être évalué pour les signes et symptômes de réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (RESS).
Des études chez des patients d'origine chinoise ont trouvé une forte association entre le risque de développer le SJS / TEN et la présence de HLA-B * 1502, une variante allélique héréditaire du gène HLA B, chez des patients utilisant de la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que le HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement du SJS / RTE chez les patients d'ascendance asiatique prenant d'autres médicaments antiépileptiques associés au SJS / RTE, y compris la phénytoïne. Il convient d'envisager d'éviter CEREBYX comme alternative pour les patients atteints de carbamazépine positifs pour HLA-B * 1502.
L'utilisation du génotypage HLA-B * 1502 présente des limites importantes et ne doit jamais se substituer à une vigilance clinique et à une prise en charge des patients appropriées. Le rôle d'autres facteurs possibles dans le développement et la morbidité du SJS / RTE, tels que la dose de médicament antiépileptique (DEA), la conformité, les médicaments concomitants, les comorbidités et le niveau de surveillance dermatologique n'ont pas été étudiés.
Réaction du médicament avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS) / Hypersensibilité à l'organe multiple
Une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS), également connue sous le nom d'hypersensibilité à Multiorgan, a été rapportée chez des patients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne et le CEEBYX
Certains de ces événements ont été mortels ou mortels. La ROBE présente généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et / ou un gonflement du visage, en association avec une autre atteinte du système organique, comme l'hépatite, la néphrite, des anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L'éosinophilie est souvent présente. Parce que ce trouble est variable dans son expression, d'autres systèmes d'organes non notés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité, telles que fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être présentes même si une éruption cutanée n'est pas évidente. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. CEREBYX doit être arrêté si une étiologie alternative pour les signes ou symptômes ne peut être établie.
Hypersensibilité
Le CEREBYX et d'autres hydantoïnes sont contre-indiqués chez les patients qui ont subi une hypersensibilité à la phénytoïne. De plus, envisagez des alternatives à des médicaments structurellement similaires tels que les carboxamides (par ex., carbamazépine), barbituriques, succinimides et oxazolidinediones (par ex., triméthadione) chez ces mêmes patients. De même, s'il y a des antécédents de réactions d'hypersensibilité à ces médicaments structurellement similaires chez le patient ou les membres de la famille immédiate, envisagez des alternatives à CEREBYX
Lésion hépatique
Des cas d'hépatotoxicité aiguë, y compris des cas peu fréquents d'insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX). Ces événements peuvent faire partie du spectre de la ROBE ou peuvent se produire isolément. D'autres manifestations courantes comprennent l'ictère, l'hépatomégalie, des taux élevés de transaminases sériques, la leucocytose et l'éosinophilie. L'évolution clinique de l'hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne va de la récupération rapide aux résultats mortels. Chez ces patients présentant une hépatotoxicité aiguë, CEREBYX doit être immédiatement arrêté et non réadministré.
Complications hématopoïétiques
Des complications hématopoïétiques, certaines mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l'administration de phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX). Ceux-ci ont inclus une thrombocytopénie, une leucopénie, une granulocytopénie, une agranulocytose et une pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.
Un certain nombre de rapports ont suggéré une relation entre la phénytoïne et le développement de la lymphadénopathie (locale ou généralisée), y compris l'hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, le pseudolymphome, le lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu'une relation de cause à effet n'ait pas été établie, la survenue d'une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle condition des autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L'atteinte du nœud lymphatique peut survenir avec ou sans symptômes et signes ressemblant à la ROBE
Dans tous les cas de lymphadénopathie, une observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tous les efforts doivent être faits pour parvenir à un contrôle des crises à l'aide de médicaments antiépileptiques alternatifs.
Perturbations sensorielles
Des brûlures, des démangeaisons et / ou une paresthésie sévères ont été signalées par 7 des 16 volontaires normaux ayant reçu IV CEEBYX à une dose de 1200 mg d'EP au taux d'administration maximal (150 mg d'EP / min). La perturbation sensorielle sévère a duré de 3 à 50 minutes chez 6 de ces sujets et pendant 14 heures dans le septième sujet. Dans certains cas, des perturbations sensorielles plus douces ont persisté aussi longtemps que 24 heures. L'emplacement de l'inconfort variait selon les sujets, l'aine étant mentionnée le plus souvent comme zone d'inconfort. Dans une cohorte distincte de 16 volontaires normaux (tirés de 2 autres études) qui ont reçu IV CEEBYX à une dose de 1200 mg PE au taux d'administration maximal (150 mg PE / min), aucun n'a connu de troubles graves, mais la plupart ont connu démangeaisons ou picotements légers à modérés. Les patients ont administré CEREBYX à des doses de 20 mg d'EP / kg à 150 mg d'EP / min devraient ressentir une gêne d'un certain degré. L'occurrence et l'intensité de l'inconfort peuvent être atténuées en ralentissant ou en arrêtant temporairement la perfusion. L'effet de la perfusion continue inchangée en présence de ces sensations est inconnu. Aucune suite permanente n'a été signalée jusqu'à présent. La base pharmacologique de ces phénomènes sensoriels positifs est inconnue, mais d'autres médicaments pour les esters phosphatés, qui fournissent des charges de phosphate plus petites, ont été associés à des brûlures, des démangeaisons et / ou des picotements principalement dans la région de l'aine.
Toxicité locale (y compris le syndrome des gants violets)
Un œdème, une décoloration et une douleur distale au site d'injection (décrit comme «syndrome du gant violet») ont également été rapportés après une injection intraveineuse périphérique de CEEBYX. Cela peut ou non être associé à une extravasation. Le syndrome peut ne pas se développer pendant plusieurs jours après l'injection.
Charge de phosphate
La charge de phosphate fournie par CEREBYX (0,0037 mmol de phosphate / mg de PE CEREBYX) doit être prise en compte lors du traitement des patients qui nécessitent une restriction de phosphate, tels que ceux présentant une insuffisance rénale sévère.
Maladie rénale ou hépatique ou hypoalbuminémie
Étant donné que la fraction de phénytoïne non liée (le métabolite actif de CEREBYX) est augmentée chez les patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, la surveillance des taux sériques de phénytoïne doit être basée sur la fraction non liée chez ces patients. Après administration IV à des patients atteints d'une maladie rénale et / ou hépatique, ou à ceux atteints d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne dans la phénytoïne peut être augmentée sans augmentation similaire de la clairance de la phénytoïne. Cela a le potentiel d'augmenter la fréquence et la gravité des événements indésirables.
Exacerbation de la porphyrie
Compte tenu des rapports isolés associant la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) à l'exacerbation de la porphyrie, il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de CEREBYX chez les patients souffrant de cette maladie.
Tératogénicité et autres dommages au nouveau-né
CEREBYX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'exposition prénatale à la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut augmenter les risques de malformations congénitales et d'autres résultats de développement défavorables.
Augmentation des fréquences de malformations majeures (tels que les fentes orofaciales et les malformations cardiaques) et anomalies caractéristiques du syndrome d'hydantoïne fœtale, y compris le crâne dysmorphique et les traits du visage, hypoplasie des ongles et des chiffres, anomalies de croissance (y compris la microcéphalie) et déficits cognitifs, ont été signalés chez des enfants nés de femmes épileptiques qui ont pris de la phénytoïne seule ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Plusieurs cas de tumeurs malignes ont été signalés, dont un neuroblastome.
Un trouble de la coagulation potentiellement mortel lié à une diminution des niveaux de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K peut survenir chez les nouveau-nés exposés à la phénytoïne in utero Cette condition induite par le médicament peut être évitée avec l'administration de vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.
Métaboliseurs lents de phénytoïne
Il a été démontré qu'un petit pourcentage d'individus traités par la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) métabolisent lentement le médicament. Un métabolisme lent peut être causé par une disponibilité enzymatique limitée et un manque d'induction; il semble être génétiquement déterminé. Si des signes précoces de toxicité liée au système nerveux central (SNC) liés à la dose se développent, les taux sériques doivent être vérifiés immédiatement.
Hyperglycémie
Une hyperglycémie, résultant de l'effet inhibiteur de la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) sur la libération d'insuline, a été rapportée. La phénytoïne peut également augmenter les concentrations sériques de glucose chez les patients diabétiques.
Niveaux sériques de phénytoïne au-dessus de la plage thérapeutique
Les taux sériques de phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) maintenus au-dessus de la plage thérapeutique peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement, dysfonction cérébelleuse irréversible et / ou atrophie cérébelleuse. En conséquence, au premier signe de toxicité aiguë, les taux sériques doivent être immédiatement vérifiés. La réduction de la dose de CEREBYX est indiquée si les taux sériques sont excessifs; si les symptômes persistent, l'administration de CEREBYX doit être interrompue.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Le potentiel cancérogène de la fosphénytoïne n'a pas été évalué. Dans les études de cancérogénicité, la phénytoïne (métabolite actif de la fosphénytoïne) a été administrée dans l'alimentation aux souris (10, 25 ou 45 mg / kg / jour) et aux rats (25, 50 ou 100 mg / kg / jour) pendant 2 ans. L'incidence des tumeurs hépatocellulaires a augmenté chez les souris mâles et femelles à la dose la plus élevée. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez le rat. Les doses les plus élevées testées dans ces études ont été associées à des taux plasmatiques maximaux de phénytoïne inférieurs aux concentrations thérapeutiques humaines.
Dans les études de cancérogénicité rapportées dans la littérature, la phénytoïne a été administrée dans l'alimentation pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 600 ppm (environ 90 mg / kg / jour) aux souris et jusqu'à 2400 ppm (environ 120 mg / kg / jour) aux rats . L'incidence des tumeurs hépatocellulaires a augmenté chez les souris femelles, mais la dose la plus faible a été testée. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez le rat.
Mutagenèse
Une augmentation des aberrations chromosomiques structurelles a été observée dans les cellules pulmonaires de hamster chinois V79 cultivées exposées à la fosphénytoïne en présence d'une activation métabolique. Aucun signe de mutagénicité n'a été observé chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro, et aucune preuve d'activité clastogène n'a été observée dans un in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de souris.
Insuffisance de la fertilité
La fosphénytoïne a été administrée à des rats mâles et femelles pendant l'accouplement et se poursuit chez les femelles tout au long de la gestation et de la lactation à des doses de 50 mg d'EP / kg ou plus. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les hommes. Chez les femelles, des cycles œstraux modifiés, un accouplement différé, une longueur de gestation prolongée et une toxicité pour le développement ont été observés à toutes les doses, qui étaient associées à une toxicité maternelle. La dose la plus faible testée est d'environ 40% de la dose de charge humaine maximale en mg / m2 base.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Registre d'exposition de grossesse
Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à l'antiépileptique médicaments (DEA), tels que CEREBYX, pendant la grossesse. Il est conseillé aux médecins de recommander cette enceinte les patients prenant CEREBYX s'inscrivent au registre de grossesse des médicaments antiépileptiques nord-américains (NAAED). Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334, et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre sont également disponibles sur le site Web http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Résumé des risques
Chez l'homme, l'exposition prénatale à la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut augmenter les risques de malformations congénitales et d'autres résultats de développement défavorables. L'exposition prénatale à la phénytoïne est associée à une incidence accrue de malformations majeures, y compris des fentes orofaciales et des malformations cardiaques. En plus, le syndrome d'hydantoïne fœtale, un schéma d'anomalies, y compris le crâne dysmorphique et les traits du visage, hypoplasie des ongles et des chiffres, anomalies de croissance (y compris la microcéphalie) et des déficits cognitifs ont été signalés chez des enfants nés de femmes épileptiques qui prenaient de la phénytoïne seule ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse. Plusieurs cas de tumeurs malignes ont été signalés, dont un neuroblastome, chez des enfants dont les mères ont reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.
L'administration de phénytoïne à des animaux gravides a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations fœtales et d'autres manifestations de la toxicité pour le développement (y compris la mort embryofœtale, l'insuffisance de croissance et les anomalies comportementales) chez plusieurs espèces à des doses cliniquement pertinentes.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Considérations cliniques
Risque maternel associé à la maladie
Une augmentation de la fréquence des crises peut survenir pendant la grossesse en raison de la pharmacocinétique altérée de la phénytoïne. La mesure périodique des concentrations sériques de phénytoïne peut être utile dans la prise en charge des femmes enceintes comme guide pour un ajustement approprié de la posologie. Cependant, la restauration post-partum de la posologie d'origine sera probablement indiquée.
Effets indésirables fœtaux / néonatals
Un trouble de la coagulation potentiellement mortel lié à une diminution des niveaux de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K peut survenir chez les nouveau-nés exposés à la phénytoïne in utero Cette condition induite par le médicament peut être évitée avec l'administration de vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.
Données
Données humaines
Les méta-analyses utilisant les données des études observationnelles et des registres publiés ont estimé un risque d'augmentation d'environ 2,4 fois pour toute malformation majeure chez les enfants présentant une exposition prénatale à la phénytoïne par rapport aux témoins. Un risque accru de malformations cardiaques, de fentes faciales et d'hypoplasie numérique a été signalé. Le syndrome d'hydantoïne fœtale est un schéma d'anomalies congénitales, notamment des anomalies crâniofaciales, une hypoplasie des ongles et du numérique, une carence en croissance prénatale et des carences neurodéveloppementales.
Données animales
L'administration de phénytoïne à des rates, lapines et souris gravides pendant l'organogenèse a entraîné la mort embryofétale, des malformations fœtales et une diminution de la croissance fœtale. Des malformations (y compris des anomalies crâniofaciales, cardiovasculaires, neuronales, des membres et des chiffres) ont été observées chez le rat, le lapin et la souris à des doses aussi faibles que 100, 75 et 12,5 mg / kg, respectivement.
Allaitement
Résumé des risques
On ne sait pas si la fosphénytoïne est sécrétée dans le lait maternel. Après administration de phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX), la phénytoïne est sécrétée dans le lait maternel. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour CEREBYX et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de CEREBYX ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
CEREBYX est indiqué pour le traitement de l'épileptique à statut tonico-clonique généralisé et la prévention et le traitement des crises survenant pendant la neurochirurgie dans tous les groupes d'âge pédiatrique. Étant donné que l'administration intraveineuse rapide de CEREBYX augmente le risque de réactions cardiovasculaires indésirables, le taux d'administration ne doit pas dépasser 2 mg PE / kg / min (ou 150 mg PE / min, le plus lent des deux) chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Aucune étude systématique n'a été menée chez des patients gériatriques. La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l'âge. Un dosage inférieur ou moins fréquent peut être nécessaire.
Insuffisance rénale et / ou hépatique, ou hypoalbuminémie
Le foie est le site de biotransformation. Les patients présentant une insuffisance hépatique, les patients âgés ou ceux qui sont gravement malades peuvent présenter une toxicité précoce.
Étant donné que la fraction de phénytoïne non liée (le métabolite actif de CEREBYX) est augmentée chez les patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, la surveillance des taux sériques de phénytoïne doit être basée sur la fraction non liée chez ces patients.
Après administration IV à des patients atteints d'une maladie rénale et / ou hépatique, ou à ceux atteints d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne dans la phénytoïne peut être augmentée sans augmentation similaire de la clairance de la phénytoïne. Cela a le potentiel d'augmenter la fréquence et la gravité des événements indésirables.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:
- Risque cardiovasculaire associé à une perfusion rapide
- Saisie précipitée du retrait, état Epilepticus
- Réactions dermatologiques graves
- Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS) / Hypersensibilité à l'organe multiple
- Hypersensibilité
- Lésion hépatique
- Complications hématopoïétiques
- Perturbations sensorielles
- Toxicité locale (y compris le syndrome des gants violets)
- Exacerbation de la porphyrie
- Tératogénicité et autres dommages au nouveau-né
- Hyperglycémie
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les effets cliniques indésirables les plus importants causés par l'utilisation IV de CEREBYX ou de phénytoïne sont l'effondrement cardiovasculaire et / ou la dépression du SNC. L'hypotension peut se produire lorsque l'un ou l'autre médicament est administré rapidement par voie IV. Le taux d'administration est très important; pour CEREBYX, il ne doit pas dépasser 150 mg PE / min. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'utilisation de CEEBYX dans les essais cliniques étaient le nystagmus, les étourdissements, le prurit, la somnolence et l'ataxie. À une exception près, ces réactions sont généralement associées à l'administration de phénytoïne IV. Le prurit, cependant, a été vu beaucoup plus souvent après l'administration de CEREBYX et s'est produit plus souvent avec l'administration de IV CEREBYX qu'avec l'administration de IM CEREBYX. Ces réactions étaient liées à la dose et au taux; la plupart des patients alertes (41 sur 64; 64%) ayant reçu des doses ≥15 mg PE / kg à 150 mg PE / min ont connu une gêne d'un certain degré. Ces sensations, généralement décrites comme des démangeaisons, des brûlures ou des picotements, n'étaient généralement pas au site de perfusion. L'emplacement de l'inconfort variait selon l'aine mentionnée le plus souvent comme site d'implication. La paresthésie et le prurit étaient des événements transitoires survenus dans les quelques minutes suivant le début de la perfusion et généralement résolus dans les 10 minutes suivant la fin de la perfusion de CEREBYX. Certains patients ont présenté des symptômes pendant des heures. Ces réactions n'ont pas augmenté de gravité avec une administration répétée. Aucun événement indésirable concomitant ou changement de laboratoire clinique suggérant un processus allergique n'a été observé. Environ 2% des 859 patients qui ont reçu CEREBYX dans des essais cliniques pré-commercialisation ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquemment associés au retrait étaient le prurit (0,5%), l'hypotension (0,3%) et la bradycardie (0,2%).
Dose et dépendance des taux d'effets indésirables après IV CEREBYX
L'incidence des effets indésirables a eu tendance à augmenter à mesure que la dose et le débit de perfusion augmentaient. En particulier, à des doses ≥ 15 mg PE / kg et à des taux ≥ 150 mg PE / min, le prurit transitoire, les acouphènes, le nystagmus, la somnolence et l'ataxie sont survenus 2 à 3 fois plus souvent qu'à des doses ou des taux inférieurs.
Incidence dans les essais cliniques contrôlés
Tous les événements indésirables ont été enregistrés au cours des essais par les investigateurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix. Des types d'événements similaires ont été regroupés en catégories normalisées en utilisant la terminologie modifiée du dictionnaire COSTART. Ces catégories sont utilisées dans les tableaux et les listes ci-dessous avec les fréquences représentant la proportion d'individus exposés au CEREBYX ou à la thérapie comparative.
Incidence dans les essais cliniques contrôlés - Administration IV aux patients adultes atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux :
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par IV CEREBYX à la dose et au taux maximaux dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé où les taux d'administration de phénytoïne et de CEREBYX auraient entraîné une exposition systémique équivalente à la phénytoïne.
TABLEAU 1. Incidence des effets indésirables après administration IV à la dose maximale et taux chez les patients adultes atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux
(Événements chez au moins 2% des patients traités par CEREBYX)
SYSTÈME CORPOREL Événement indésirable |
IM CEREBYX N = 90 |
Phénytoïne orale1 N = 22 |
CORPS ENTIER | ||
Douleur pelvienne | 4 | 0 |
Asthénie | 2 | 0 |
Douleur au dos | 2 | 0 |
Maux de tête | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAIRE | ||
Hypotension | 8 | 9 |
Vasodilatation | 6 | 5 |
Tachycardie | 2 | 0 |
DIGESTIVE | ||
Nausées | 9 | 14 |
Trouble de la langue | 4 | 0 |
Bouche sèche | 4 | 5 |
Vomissements | 2 | 9 |
NERVEUX | ||
Nystagmus | 44 | 59 |
Vertiges | 31 | 27 |
Somnolence | 20 | 27 |
Ataxie | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Incoordination | 4 | 5 |
Paresthésie | 4 | 0 |
Syndrome extrapyramidal | 4 | 0 |
Tremblement | 3 | 9 |
Agitation | 3 | 0 |
Hypesthésie | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Vertigo | 2 | 0 |
œdème cérébral | 2 | 5 |
PEAU ET APPENDAGES | ||
Prurit | 49 | 5 |
SENS SPÉCIAUX | ||
Acouphènes | 9 | 9 |
Diplopie | 3 | 0 |
Perversion gustative | 3 | 0 |
Amblyopie | 2 | 9 |
Surdité | 2 | 0 |
1 L'étude n'a pas été conçue pour évaluer la sécurité comparative. |
Incidence dans les essais cliniques - Administration IV aux patients pédiatriques atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux :
L'incidence globale des effets indésirables et les types d'effets indésirables observés étaient similaires chez les enfants et les adultes traités par CEREBYX. En ouvert, sécurité, tolérabilité, et étude pharmacocinétique de la fosphénytoïne chez des sujets pédiatriques (nouveau-né jusqu'à 16 ans) les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence d'au moins 5% chez 96 sujets traités par CEREBYX intraveineux: vomissements (21%) nystagmus (18%) ataxie (10%) fièvre (8%) nervosité (7%) prurit (6%) somnolence (6%) hypotension (5%) et téméraire (5%).
Incidence dans les essais contrôlés - Administration de la GI aux patients adultes atteints d'épilepsie :
Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par CEEBYX dans un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle de patients épileptiques adultes recevant soit IM CEREBYX substitué à la phénytoïne orale ou à la phénytoïne orale continue. Les deux traitements ont été administrés pendant 5 jours.
TABLEAU 2. Incidence des effets indésirables suite à la substitution de IM CEREBYX pour la phénytoïne orale chez les patients adultes atteints d'épilepsie (événements chez au moins 2% des patients traités par CEREBYX)
SYSTÈME CORPOREL Événement indésirable |
IM CEREBYX N = 179 |
Phénytoïne orale1 N = 61 |
CORPS ENTIER | ||
Maux de tête | 9 | 5 |
Asthénie | 9 | 3 |
DIGESTIVE | ||
Nausées | 5 | 0 |
Vomissements | 3 | 0 |
HÉMATOLOGIQUE ET LYMPHATIQUE | ||
Ecchymose | 7 | 5 |
NERVEUX | ||
Nystagmus | 15 | 8 |
Tremblement | 10 | 13 |
Ataxie | 8 | 8 |
Incoordination | 8 | 5 |
Somnolence | 7 | 10 |
Vertiges | 5 | 3 |
Paresthésie | 4 | 3 |
Réflexes diminués | 3 | 5 |
PEAU ET APPENDAGES | ||
Prurit | 3 | 0 |
1 L'étude n'a pas été conçue pour évaluer la sécurité comparative. |
Événements indésirables au cours des essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques
CEREBYX a été administré à environ 900 individus au cours des essais cliniques. Les événements indésirables observés au moins deux fois sont répertoriés dans les éléments suivants, à l'exception de ceux déjà inclus dans les tableaux et listes précédents. Les événements sont en outre classés dans les catégories de systèmes corporels et énumérés par ordre de fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes: les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux survenant chez plus de 1/100 individus; les événements indésirables peu fréquents sont ceux survenant chez 1/100 à 1/1000 individus.
Corps dans son ensemble : Fréquent: fièvre, réaction au site d'injection, infection, frissons, œdème facial, douleur au site d'injection ; Peu fréquent: septicémie, inflammation au site d'injection, œdème au site d'injection, hémorragie au site d'injection, syndrome grippal, malaise, œdème généralisé, choc, réaction de photosensibilité, cachexie, cryptococcose.
Cardiovasculaire: Fréquent: hypertension; Peu fréquent: arrêt cardiaque, migraine, syncope, hémorragie cérébrale, palpitations, bradycardie sinusale, flutter auriculaire, bloc de branche, cardiomégalie, infarctus cérébral, hypotension orthostatique, embole d'intervalle QT, thrombophlébite, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque congestive.
Digestif: Fréquent: constipation; Peu fréquent: dyspepsie, diarrhée, anorexie, hémorragie gastro-intestinale, salivation accrue, tests de la fonction hépatique anormaux, ténesme, œdème de la langue, dysphagie, flatulence, gastrite, iléus.
Endocrinien: Peu fréquent: diabète insipide.
Hématologique et lymphatique: Peu fréquent: thrombocytopénie, anémie, leucocytose, cyanose, anémie hypochromique, leucopénie, lymphadénopathie, pétéchie.
Anomalie des tests de laboratoire: La phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut entraîner une augmentation des taux sériques de glucose et de phosphatase alcaline.
Métabolique et nutritionnel : Fréquent: hypokaliémie ; Peu fréquent: hyperglycémie, hypophosphatémie, alcalose, acidose, déshydratation, hyperkaliémie, cétose.
Musculo-squelettique: Fréquent: myasthénie; Peu fréquent: myopathie, crampes aux jambes, arthralgie, myalgie.
Nerveux: Fréquent: réflexes augmentés, troubles de la parole, dysarthrie, hypertension intracrânienne, pensée anormale, nervosité ; Peu fréquent: confusion, contractions, signe Babinski positif, paresthésie circumorale, hémiplégie, hypotonie, convulsion, syndrome extrapyramidal, insomnie, méningite, dépersonnalisation, SNC dépression, dépression, hypokinésie, hyperkinésie, paralysie, psychose, aphasie, labilité émotionnelle, coma, hyperesthésie, myoclonie, trouble de la personnalité, syndrome cérébral aigu, encéphalite, hématome sous-dural, encéphalopathie, hostilité, akathisie, amnésie, névrose.
Respiratoire: Fréquent: pneumonie; Peu fréquent: pharyngite, sinusite, hyperventilation, rhinite, apnée, pneumonie par aspiration, asthme, dyspnée, atélectase, toux accrue, expectoration, épistaxis, hypoxie, pneumothorax, hémoptysie, bronchite.
Peau et appendices: Fréquent: éruption cutanée; Peu fréquent: éruption maculopapuleuse, urticaire, transpiration, décoloration de la peau, dermatite de contact, éruption pustuleuse, nodule cutané.
Sens spéciaux: Peu fréquent: défaut du champ visuel, douleur oculaire, conjonctivite, photophobie, hyperacousie, mydriase, parosmie, douleur à l'oreille, perte de goût.
Urogénital: Peu fréquent: rétention urinaire, oligurie, dysurie, vaginite, albuminurie, œdème génital, insuffisance rénale, polyurie, douleur urétrale, incontinence urinaire, moniliasis vaginal.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la fosphénytoïne. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Corps dans son ensemble : Anaphylaxie
Anomalie des tests de laboratoire: La phénytoïne ou CEREBYX peut diminuer les concentrations sériques de T4. Il peut également produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métyrapone. La phénytoïne peut également entraîner une augmentation des taux sériques de gamma glutamyl transpeptidase (GGT).
Troubles du système nerveux: Dyskinésie
INTERACTIONS DE DROGUES
La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines. Les médicaments fortement liés à l'albumine pourraient augmenter la fraction non liée de fosphénytoïne. Bien que l'on ne sache pas si cela pourrait entraîner des effets cliniquement significatifs, la prudence est recommandée lors de l'administration de CEREBYX avec d'autres médicaments qui se lient de manière significative à l'albumine sérique. Les interactions médicamenteuses les plus importantes après l'administration de CEREBYX devraient se produire avec des médicaments qui interagissent avec la phénytoïne. La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujette à des déplacements compétitifs. La phénytoïne est métabolisée par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19 et est particulièrement sensible aux interactions médicamenteuses inhibitrices car elle est soumise à un métabolisme saturable. L'inhibition du métabolisme peut entraîner une augmentation significative des concentrations de phénytoïne en circulation et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse. La surveillance des taux sériques de phénytoïne est recommandée lorsqu'une interaction médicamenteuse est suspectée.
La phénytoïne ou CEREBYX est un puissant inducteur des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments.
Médicaments qui affectent la phénytoïne ou le CEREBYX
Le tableau 3 comprend les interactions médicamenteuses courantes qui affectent les concentrations de phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX). Cependant, cette liste n'est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations de prescription individuelles des médicaments concernés doivent être consultées.
L'ajout ou le retrait de ces agents chez les patients sous traitement par la phénytoïne peut nécessiter un ajustement de la dose de phénytoïne pour obtenir un résultat clinique optimal.
Tableau 3. Médicaments qui affectent les concentrations de phénytoïne
Agent d'interaction | Exemples |
Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne | |
Médicaments antiépileptiques | Éthosuximide, felbamate, oxcarbazépine, méthsuximide, topiramate |
Azoles | Fluconazole, kétoconazole, itraconazole, miconazole, voriconazole |
Agents antinéoplasiques | Capécitabine, fluorouracile |
Antidépresseurs | Fluoxetine, fluvoxamine, sertraline |
Agents réducteurs d'acide gastrique | H2 antagonistes (cimétidine), oméprazole |
Sulfonamides | Sulfamethizole, sulfaphénazole, sulfadiazine, sulfaméthoxazoletriméthoprime |
Autre | Consommation d'alcool aigu, amiodarone, chloramphénicol, chlordiazépoxyde, disulfirame, œstrogène, fluvastatine, isoniazide, méthylphénidate, phénothiazines, salicylates, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, warfarine |
Médicaments pouvant diminuer les taux sériques de phénytoïne | |
Agents antinéoplasiques généralement combinés | Bléomycine, carboplatine, cisplatine, doxorubicine, méthotrexate |
Agents antiviraux | Fosamprénavir, nelfinavir, ritonavir |
Médicaments antiépileptiques | Carbamazépine, vigabatrine |
Autre | Abus chronique d'alcool, diazépam, diazoxyde, acide folique, réserpine, rifampicine, St. Millepertuis ,a théophylline |
Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne | |
Médicaments antiépileptiques | Phénobarbital, valproate sodique, acide valproïque |
a La puissance d'induction de St. Le moût de John peut varier considérablement en fonction de la préparation. |
Médicaments affectés par la phénytoïne ou CEREBYX
Le tableau 4 comprend les interactions médicamenteuses courantes affectées par la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX). Cependant, cette liste n'est pas destinée à être inclusive ou complète. Les inserts individuels de colis de médicaments doivent être consultés. L'ajout ou le retrait de phénytoïne pendant le traitement concomitant par ces agents peut nécessiter un ajustement de la dose de ces agents pour obtenir un résultat clinique optimal.
Tableau 4: Médicaments affectés par la phénytoïne
Agent d'interaction | Exemples |
Médicaments dont l'efficacité est altérée par la phénytoïne | |
Azoles | Fluconazole, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole |
Agents antinéoplasiques | Irinotécan, paclitaxel, téniposide |
Delavirdine | La phénytoïne peut réduire considérablement les concentrations de delavirdine. Cela peut entraîner une perte de réponse virologique et une résistance possible. |
Agents de blocage neuromusculaires | Cisatracurium, pancuronium, rocuronium et vécuronium: une résistance à l'action de blocage neuromusculaire des agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants s'est produite chez des patients recevant de la phénytoïne de façon chronique. On ignore si la phénytoïne a ou non le même effet sur d'autres agents non dépolarisants. Prévention ou gestion: Les patients doivent être surveillés de près pour une récupération plus rapide du blocage neuromusculaire que prévu, et les besoins en débit de perfusion peuvent être plus élevés. |
Warfarine | Des réponses PT / INR accrues et diminuées ont été rapportées lorsque la phénytoïne est co-administrée avec la warfarine. |
Autre | Corticostéroïdes, doxycycline, œstrogènes, furosémide, contraceptifs oraux, paroxétine, quinidine, rifampine, sertraline, théophylline et vitamine D |
Médicaments dont le niveau est diminué par la phénytoïne | |
Médicaments antiépileptiquesa | Carbamazépine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazépine |
Agents anti-périphériques | Atorvastatine, fluvastatine, simvastatine |
Agents antiviraux | Efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Fosamprénavir: la phénytoïne administrée avec le fosamprénavir seul peut diminuer la concentration d'amprénavir, le métabolite actif. La phénytoïne administrée avec l'association du fosamprénavir et du ritonavir peut augmenter la concentration d'amprénavir |
Bloqueurs de canaux calciques | Nifédipine, nimodipine, nisoldipine, vérapamil |
Autre | Albendazole (diminue le métabolite actif), chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxine, disopyramide, acide folique, méthadone, mexilétine, praziquantel, quétiapine |
a L'effet de la phénytoïne sur les taux sériques de phénobarbital, d'acide valproïque et de valproate de sodium est imprévisible |
Interactions médicament / test de laboratoire
Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de méthodes immunanalytiques pour mesurer les concentrations sériques de phénytoïne après l'administration de CEREBYX.
Registre d'exposition de grossesse
Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à l'antiépileptique médicaments (DEA), tels que CEREBYX, pendant la grossesse. Il est conseillé aux médecins de recommander cette enceinte les patients prenant CEREBYX s'inscrivent au registre de grossesse des médicaments antiépileptiques nord-américains (NAAED). Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334, et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre sont également disponibles sur le site Web http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Résumé des risques
Chez l'homme, l'exposition prénatale à la phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut augmenter les risques de malformations congénitales et d'autres résultats de développement défavorables. L'exposition prénatale à la phénytoïne est associée à une incidence accrue de malformations majeures, y compris des fentes orofaciales et des malformations cardiaques. En plus, le syndrome d'hydantoïne fœtale, un schéma d'anomalies, y compris le crâne dysmorphique et les traits du visage, hypoplasie des ongles et des chiffres, anomalies de croissance (y compris la microcéphalie) et des déficits cognitifs ont été signalés chez des enfants nés de femmes épileptiques qui prenaient de la phénytoïne seule ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse. Plusieurs cas de tumeurs malignes ont été signalés, dont un neuroblastome, chez des enfants dont les mères ont reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.
L'administration de phénytoïne à des animaux gravides a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations fœtales et d'autres manifestations de la toxicité pour le développement (y compris la mort embryofœtale, l'insuffisance de croissance et les anomalies comportementales) chez plusieurs espèces à des doses cliniquement pertinentes.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Considérations cliniques
Risque maternel associé à la maladie
Une augmentation de la fréquence des crises peut survenir pendant la grossesse en raison de la pharmacocinétique altérée de la phénytoïne. La mesure périodique des concentrations sériques de phénytoïne peut être utile dans la prise en charge des femmes enceintes comme guide pour un ajustement approprié de la posologie. Cependant, la restauration post-partum de la posologie d'origine sera probablement indiquée.
Effets indésirables fœtaux / néonatals
Un trouble de la coagulation potentiellement mortel lié à une diminution des niveaux de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K peut survenir chez les nouveau-nés exposés à la phénytoïne in utero Cette condition induite par le médicament peut être évitée avec l'administration de vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.
Données
Données humaines
Les méta-analyses utilisant les données des études observationnelles et des registres publiés ont estimé un risque d'augmentation d'environ 2,4 fois pour toute malformation majeure chez les enfants présentant une exposition prénatale à la phénytoïne par rapport aux témoins. Un risque accru de malformations cardiaques, de fentes faciales et d'hypoplasie numérique a été signalé. Le syndrome d'hydantoïne fœtale est un schéma d'anomalies congénitales, notamment des anomalies crâniofaciales, une hypoplasie des ongles et du numérique, une carence en croissance prénatale et des carences neurodéveloppementales.
Données animales
L'administration de phénytoïne à des rates, lapines et souris gravides pendant l'organogenèse a entraîné la mort embryofétale, des malformations fœtales et une diminution de la croissance fœtale. Des malformations (y compris des anomalies crâniofaciales, cardiovasculaires, neuronales, des membres et des chiffres) ont été observées chez le rat, le lapin et la souris à des doses aussi faibles que 100, 75 et 12,5 mg / kg, respectivement.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:
- Risque cardiovasculaire associé à une perfusion rapide
- Saisie précipitée du retrait, état Epilepticus
- Réactions dermatologiques graves
- Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS) / Hypersensibilité à l'organe multiple
- Hypersensibilité
- Lésion hépatique
- Complications hématopoïétiques
- Perturbations sensorielles
- Toxicité locale (y compris le syndrome des gants violets)
- Exacerbation de la porphyrie
- Tératogénicité et autres dommages au nouveau-né
- Hyperglycémie
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les effets cliniques indésirables les plus importants causés par l'utilisation IV de CEREBYX ou de phénytoïne sont l'effondrement cardiovasculaire et / ou la dépression du SNC. L'hypotension peut se produire lorsque l'un ou l'autre médicament est administré rapidement par voie IV. Le taux d'administration est très important; pour CEREBYX, il ne doit pas dépasser 150 mg PE / min. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'utilisation de CEEBYX dans les essais cliniques étaient le nystagmus, les étourdissements, le prurit, la somnolence et l'ataxie. À une exception près, ces réactions sont généralement associées à l'administration de phénytoïne IV. Le prurit, cependant, a été vu beaucoup plus souvent après l'administration de CEREBYX et s'est produit plus souvent avec l'administration de IV CEREBYX qu'avec l'administration de IM CEREBYX. Ces réactions étaient liées à la dose et au taux; la plupart des patients alertes (41 sur 64; 64%) ayant reçu des doses ≥15 mg PE / kg à 150 mg PE / min ont connu une gêne d'un certain degré. Ces sensations, généralement décrites comme des démangeaisons, des brûlures ou des picotements, n'étaient généralement pas au site de perfusion. L'emplacement de l'inconfort variait selon l'aine mentionnée le plus souvent comme site d'implication. La paresthésie et le prurit étaient des événements transitoires survenus dans les quelques minutes suivant le début de la perfusion et généralement résolus dans les 10 minutes suivant la fin de la perfusion de CEREBYX. Certains patients ont présenté des symptômes pendant des heures. Ces réactions n'ont pas augmenté de gravité avec une administration répétée. Aucun événement indésirable concomitant ou changement de laboratoire clinique suggérant un processus allergique n'a été observé. Environ 2% des 859 patients qui ont reçu CEREBYX dans des essais cliniques pré-commercialisation ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquemment associés au retrait étaient le prurit (0,5%), l'hypotension (0,3%) et la bradycardie (0,2%).
Dose et dépendance des taux d'effets indésirables après IV CEREBYX
L'incidence des effets indésirables a eu tendance à augmenter à mesure que la dose et le débit de perfusion augmentaient. En particulier, à des doses ≥ 15 mg PE / kg et à des taux ≥ 150 mg PE / min, le prurit transitoire, les acouphènes, le nystagmus, la somnolence et l'ataxie sont survenus 2 à 3 fois plus souvent qu'à des doses ou des taux inférieurs.
Incidence dans les essais cliniques contrôlés
Tous les événements indésirables ont été enregistrés au cours des essais par les investigateurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix. Des types d'événements similaires ont été regroupés en catégories normalisées en utilisant la terminologie modifiée du dictionnaire COSTART. Ces catégories sont utilisées dans les tableaux et les listes ci-dessous avec les fréquences représentant la proportion d'individus exposés au CEREBYX ou à la thérapie comparative.
Incidence dans les essais cliniques contrôlés - Administration IV aux patients adultes atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux :
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par IV CEREBYX à la dose et au taux maximaux dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé où les taux d'administration de phénytoïne et de CEREBYX auraient entraîné une exposition systémique équivalente à la phénytoïne.
TABLEAU 1. Incidence des effets indésirables après administration IV à la dose maximale et taux chez les patients adultes atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux
(Événements chez au moins 2% des patients traités par CEREBYX)
SYSTÈME CORPOREL Événement indésirable |
IM CEREBYX N = 90 |
Phénytoïne orale1 N = 22 |
CORPS ENTIER | ||
Douleur pelvienne | 4 | 0 |
Asthénie | 2 | 0 |
Douleur au dos | 2 | 0 |
Maux de tête | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAIRE | ||
Hypotension | 8 | 9 |
Vasodilatation | 6 | 5 |
Tachycardie | 2 | 0 |
DIGESTIVE | ||
Nausées | 9 | 14 |
Trouble de la langue | 4 | 0 |
Bouche sèche | 4 | 5 |
Vomissements | 2 | 9 |
NERVEUX | ||
Nystagmus | 44 | 59 |
Vertiges | 31 | 27 |
Somnolence | 20 | 27 |
Ataxie | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Incoordination | 4 | 5 |
Paresthésie | 4 | 0 |
Syndrome extrapyramidal | 4 | 0 |
Tremblement | 3 | 9 |
Agitation | 3 | 0 |
Hypesthésie | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Vertigo | 2 | 0 |
œdème cérébral | 2 | 5 |
PEAU ET APPENDAGES | ||
Prurit | 49 | 5 |
SENS SPÉCIAUX | ||
Acouphènes | 9 | 9 |
Diplopie | 3 | 0 |
Perversion gustative | 3 | 0 |
Amblyopie | 2 | 9 |
Surdité | 2 | 0 |
1 L'étude n'a pas été conçue pour évaluer la sécurité comparative. |
Incidence dans les essais cliniques - Administration IV aux patients pédiatriques atteints d'épilepsie ou de patients neurochirurgicaux :
L'incidence globale des effets indésirables et les types d'effets indésirables observés étaient similaires chez les enfants et les adultes traités par CEREBYX. En ouvert, sécurité, tolérabilité, et étude pharmacocinétique de la fosphénytoïne chez des sujets pédiatriques (nouveau-né jusqu'à 16 ans) les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence d'au moins 5% chez 96 sujets traités par CEREBYX intraveineux: vomissements (21%) nystagmus (18%) ataxie (10%) fièvre (8%) nervosité (7%) prurit (6%) somnolence (6%) hypotension (5%) et téméraire (5%).
Incidence dans les essais contrôlés - Administration de la GI aux patients adultes atteints d'épilepsie :
Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par CEEBYX dans un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle de patients épileptiques adultes recevant soit IM CEREBYX substitué à la phénytoïne orale ou à la phénytoïne orale continue. Les deux traitements ont été administrés pendant 5 jours.
TABLEAU 2. Incidence des effets indésirables suite à la substitution de IM CEREBYX pour la phénytoïne orale chez les patients adultes atteints d'épilepsie (événements chez au moins 2% des patients traités par CEREBYX)
SYSTÈME CORPOREL Événement indésirable |
IM CEREBYX N = 179 |
Phénytoïne orale1 N = 61 |
CORPS ENTIER | ||
Maux de tête | 9 | 5 |
Asthénie | 9 | 3 |
DIGESTIVE | ||
Nausées | 5 | 0 |
Vomissements | 3 | 0 |
HÉMATOLOGIQUE ET LYMPHATIQUE | ||
Ecchymose | 7 | 5 |
NERVEUX | ||
Nystagmus | 15 | 8 |
Tremblement | 10 | 13 |
Ataxie | 8 | 8 |
Incoordination | 8 | 5 |
Somnolence | 7 | 10 |
Vertiges | 5 | 3 |
Paresthésie | 4 | 3 |
Réflexes diminués | 3 | 5 |
PEAU ET APPENDAGES | ||
Prurit | 3 | 0 |
1 L'étude n'a pas été conçue pour évaluer la sécurité comparative. |
Événements indésirables au cours des essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques
CEREBYX a été administré à environ 900 individus au cours des essais cliniques. Les événements indésirables observés au moins deux fois sont répertoriés dans les éléments suivants, à l'exception de ceux déjà inclus dans les tableaux et listes précédents. Les événements sont en outre classés dans les catégories de systèmes corporels et énumérés par ordre de fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes: les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux survenant chez plus de 1/100 individus; les événements indésirables peu fréquents sont ceux survenant chez 1/100 à 1/1000 individus.
Corps dans son ensemble : Fréquent: fièvre, réaction au site d'injection, infection, frissons, œdème facial, douleur au site d'injection ; Peu fréquent: septicémie, inflammation au site d'injection, œdème au site d'injection, hémorragie au site d'injection, syndrome grippal, malaise, œdème généralisé, choc, réaction de photosensibilité, cachexie, cryptococcose.
Cardiovasculaire: Fréquent: hypertension; Peu fréquent: arrêt cardiaque, migraine, syncope, hémorragie cérébrale, palpitations, bradycardie sinusale, flutter auriculaire, bloc de branche, cardiomégalie, infarctus cérébral, hypotension orthostatique, embole d'intervalle QT, thrombophlébite, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque congestive.
Digestif: Fréquent: constipation; Peu fréquent: dyspepsie, diarrhée, anorexie, hémorragie gastro-intestinale, salivation accrue, tests de la fonction hépatique anormaux, ténesme, œdème de la langue, dysphagie, flatulence, gastrite, iléus.
Endocrinien: Peu fréquent: diabète insipide.
Hématologique et lymphatique: Peu fréquent: thrombocytopénie, anémie, leucocytose, cyanose, anémie hypochromique, leucopénie, lymphadénopathie, pétéchie.
Anomalie des tests de laboratoire: La phénytoïne (le métabolite actif de CEREBYX) peut entraîner une augmentation des taux sériques de glucose et de phosphatase alcaline.
Métabolique et nutritionnel : Fréquent: hypokaliémie ; Peu fréquent: hyperglycémie, hypophosphatémie, alcalose, acidose, déshydratation, hyperkaliémie, cétose.
Musculo-squelettique: Fréquent: myasthénie; Peu fréquent: myopathie, crampes aux jambes, arthralgie, myalgie.
Nerveux: Fréquent: réflexes augmentés, troubles de la parole, dysarthrie, hypertension intracrânienne, pensée anormale, nervosité ; Peu fréquent: confusion, contractions, signe Babinski positif, paresthésie circumorale, hémiplégie, hypotonie, convulsion, syndrome extrapyramidal, insomnie, méningite, dépersonnalisation, SNC dépression, dépression, hypokinésie, hyperkinésie, paralysie, psychose, aphasie, labilité émotionnelle, coma, hyperesthésie, myoclonie, trouble de la personnalité, syndrome cérébral aigu, encéphalite, hématome sous-dural, encéphalopathie, hostilité, akathisie, amnésie, névrose.
Respiratoire: Fréquent: pneumonie; Peu fréquent: pharyngite, sinusite, hyperventilation, rhinite, apnée, pneumonie par aspiration, asthme, dyspnée, atélectase, toux accrue, expectoration, épistaxis, hypoxie, pneumothorax, hémoptysie, bronchite.
Peau et appendices: Fréquent: éruption cutanée; Peu fréquent: éruption maculopapuleuse, urticaire, transpiration, décoloration de la peau, dermatite de contact, éruption pustuleuse, nodule cutané.
Sens spéciaux: Peu fréquent: défaut du champ visuel, douleur oculaire, conjonctivite, photophobie, hyperacousie, mydriase, parosmie, douleur à l'oreille, perte de goût.
Urogénital: Peu fréquent: rétention urinaire, oligurie, dysurie, vaginite, albuminurie, œdème génital, insuffisance rénale, polyurie, douleur urétrale, incontinence urinaire, moniliasis vaginal.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la fosphénytoïne. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Corps dans son ensemble : Anaphylaxie
Anomalie des tests de laboratoire: La phénytoïne ou CEREBYX peut diminuer les concentrations sériques de T4. Il peut également produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métyrapone. La phénytoïne peut également entraîner une augmentation des taux sériques de gamma glutamyl transpeptidase (GGT).
Troubles du système nerveux: Dyskinésie
Nausées, vomissements, léthargie , tachycardie, bradycardie, asystole, arrêt cardiaque, hypotension, syncope , une hypocalcémie, une acidose métabolique et la mort ont été rapportées dans des cas de surdosage avec fosphénytoïne.
La dose létale médiane de fosphénytoïne donnée Intraveineuxly chez la souris et le rat était de 156 mg PE / kg et environ 250 mg PE / kg, soit environ 0,6 et 2 fois, respectivement, le maximum dose de charge humaine en mg / m². Signes de toxicité aiguë chez les animaux ataxie, respiration laborieuse, ptose et hypoactivité.
Parce que CEREBYX est un promédicament de phénytoïne, les informations suivantes peuvent être utiles. Symptômes initiaux d'aigu la toxicité de la phénytoïne est le nystagmus, l'ataxie et la dysarthrie. D'autres signes incluent des tremblements hyperréflexie, léthargie, troubles de l'élocution, nausées, vomissements, coma et hypotension. La dysfonction cérébelleuse irréversible et l'atrophie l'ont été signalé.
Dépression respiratoire et les systèmes circulatoires entraînent la mort. Il existe des variations marquées entre individus par rapport aux concentrations plasmatiques de phénytoïne où la toxicité se produit. Le nystagmus à regard latéral apparaît généralement à 20 μg / ml, l'ataxie à 30 μg / ml, dysarthrie et léthargie apparaissent lorsque la concentration plasmatique est plus de 40 μg / ml. Cependant, des concentrations de phénytoïne aussi élevées que 50 μg / ml ont été signalés sans preuve de toxicité. Jusqu'à 25 fois le une dose thérapeutique de phénytoïne a été prise, entraînant des concentrations plasmatiques de phénytoïne plus de 100 μg / ml, avec récupération complète.
Le traitement n'est pas spécifique depuis il n'y a pas d'antidote connu à CEREBYX ou à un surdosage de phénytoïne. L'adéquation de les systèmes respiratoire et circulatoire doivent être soigneusement observés, et mesures de soutien appropriées utilisées. L'hémodialyse peut être envisagée depuis la phénytoïne n'est pas complètement lié aux protéines plasmatiques. La transfusion totale des échanges a été utilisé dans le traitement de l'intoxication sévère chez les enfants. En surdosage aigu la possibilité d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, devrait être supportée esprit.
Le formate et le phosphate le sont métabolites de la fosphénytoïne et peuvent donc contribuer à des signes de toxicité suite à un surdosage. Les signes de toxicité formatée sont similaires à ceux de toxicité du méthanol et sont associés à une acidose métabolique sévère anion-gap. De grandes quantités de phosphate, livrées rapidement, pourraient potentiellement provoquer hypocalcémie avec paresthésie, spasmes musculaires et convulsions. Ionisé gratuitement les niveaux de calcium peuvent être mesurés et, s'ils sont faibles, utilisés pour guider le traitement.
Fosphénytoïne
Absorption
Intraveineux:
Lorsque CEREBYX est administré par perfusion IV, des concentrations plasmatiques maximales de fosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion.
Intramusculaire:
La fosphénytoïne est entièrement biodisponible après l'administration IM de CEREBYX. Les concentrations maximales se produisent environ 30 minutes après l'administration. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne après administration de MI sont plus faibles mais plus soutenues que celles après administration IV en raison du temps nécessaire à l'absorption de la fosphénytoïne du site d'injection.
Distribution
La fosphénytoïne est fortement liée (95% à 99%) aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est saturable, de sorte que le pourcentage lié diminue à mesure que les concentrations totales de fosphénytoïne augmentent. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne des sites de liaison aux protéines. Le volume de distribution de fosphénytoïne augmente avec la dose et le taux de CEREBYX et varie de 4,3 à 10,8 litres.
Élimination
La demi-vie de conversion de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes.
Métabolisme
Après administration parentérale de CEREBYX, la fosphénytoïne est convertie en phénytoïne anticonvulsivante. Le mécanisme de conversion de la fosphénytoïne n'a pas été déterminé, mais les phosphatases jouent probablement un rôle majeur. La fosphénytoïne est métabolisée en phénytoïne, phosphate et formiate. Pour chaque mmol de fosphénytoïne administré, un mmol de phénytoïne est produit. L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le formaldéhyde est ensuite converti en formiate, qui est à son tour métabolisé via un mécanisme dépendant du folate. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (format) aient des effets biologiques potentiellement importants, ces effets se produisent généralement à des concentrations dépassant considérablement celles obtenues lorsque CEREBYX est administré dans des conditions d'utilisation recommandées dans cet étiquetage.
Excrétion
La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans l'urine.
Phénytoïne (après administration CEREBYX)
En général, l'administration de CEREBYX par messagerie instantanée génère des concentrations systémiques de phénytoïne suffisamment similaires à la phénytoïne sodique orale pour permettre une utilisation essentiellement interchangeable. La pharmacocinétique de la fosphénytoïne après administration IV de CEREBYX, cependant, est complexe et lorsqu'elle est utilisée dans un contexte d'urgence (par ex., état épileptique), les différences de taux de disponibilité de la phénytoïne pourraient être critiques. Des études ont donc déterminé empiriquement un débit de perfusion de CEREBYX qui donne un taux et une étendue de disponibilité systémique de phénytoïne similaires à ceux d'une perfusion de 50 mg / min de phénytoïne sodique. Une dose de 15 à 20 mg d'EP / kg de CEREBYX infusée à 100 à 150 mg d'EP / min donne des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre au fil du temps qui se rapprochent de celles atteintes lorsqu'une dose équivalente de phénytoïne sodique (par ex., DILANTIN parentéral®) est administré à 50 mg / min.
FIGURE 1. Concentrations plasmatiques moyennes non liées à la phénytoïne après administration IV de 1200 mg de PE CEREBYX infusés à 100 mg de PE / min (triangles) ou 150 mg de PE / min (carrés) et 1200 mg de Dilantine infusée à 50 mg / min (diamants) à des sujets sains (N = = 12). L'encart montre le cours du temps pour toute la période d'échantillonnage de 96 heures.
Après administration de doses uniques de CEREBYX IV de 400 à 1200 mg d'EP, les concentrations totales maximales moyennes de phénytoïne augmentent proportionnellement à la dose, mais ne changent pas sensiblement avec les changements du débit de perfusion. En revanche, les concentrations maximales moyennes de phénytoïne non liées augmentent avec la dose et le débit.
Absorption
La fosphénytoïne est complètement convertie en phénytoïne après administration IV, avec une demi-vie de environ 15 minutes. La fosphénytoïne est également complètement convertie en phénytoïne après administration de GI et les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne atteignent un pic en environ 3 heures.
Distribution
La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, bien que dans une moindre mesure que la fosphénytoïne.
En l'absence de fosphénytoïne, environ 12% de la phénytoïne plasmatique totale n'est pas liée sur le plan clinique plage de concentration pertinente. Cependant, la fosphénytoïne déplace la phénytoïne des sites de liaison aux protéines plasmatiques. Cela augmente la fraction de phénytoïne non liée (jusqu'à 30% non liée) pendant la période requise conversion de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 0,5 à 1 heure après la perfusion).
Élimination
Les valeurs moyennes de demi-vie de phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures) après l'administration de CEEBYX à ces doses sont similaires à ceux après des doses égales de Dilantine parentérale et ont tendance à être plus élevées à une phénytoïne plasmatique plus élevée concentrations.
Métabolisme
La phénytoïne dérivée de l'administration de CEREBYX est largement métabolisée dans le foie par le cytochrome Enzymes P450 CYP2C9 et CYP2C19. Le métabolisme hépatique de la phénytoïne est saturable et suivant administration de doses IV uniques de CEREBYX de 400 à 1200 mg d'EP, de valeurs totales et non liées de l'ASC de la phénytoïne augmenter de manière disproportionnée avec la dose.
Excrétion
La phénytoïne dérivée de l'administration de CEREBYX est excrétée dans l'urine principalement sous forme de 5- (p-hydroxyphényl) -5phénylhydantoïne et de son glucuronide; peu de phénytoïne inchangée (1% à 5% de la dose de CEREBYX) est récupérée dans l'urine.