Celebra

Absorption

Le célécoxib est bien absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales après environ 2-3 heures. La posologie avec de la nourriture (repas riche en graisses) retarde l'absorption du célécoxib d'environ 1 heure, conduisant à un T_Max d'environ 4 heures et augmentation de la biodisponibilité d'environ 20%.

Chez les sujets adultes en bonne santé, l'exposition systémique totale (aucus) du célécoxib était équivalente lorsque le célécoxib était administré sous forme de capsule ou de capsule intacte saupoudrée de sauce aux pommes. Il n'y a eu aucun changement significatif en C_Max, T_Max ou T_1/2 après administration du contenu de la capsule à la sauce aux pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et le médicament n'est pas de préférence lié aux érythrocytes.

Biotransformation

Le métabolisme du célécoxib est principalement médié par le cytochrome P450 2C9. Trois métabolites inactifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-1 ou de la COX-2 ont été identifiés dans le plasma humain, D.H. un alcool primaire, l'acide carboxylique correspondant et votre conjugué glucuronide.

L'activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les personnes atteintes de polymorphismes génétiques qui conduisent à une activité enzymatique réduite, tout comme l'homozygote pour le polymorphisme du CYP2C9 * 3.

Dans une étude pharmacocinétique avec du célécoxib 200 mg administré, une fois par jour chez des volontaires sains, en utilisant soit le CYP2C9 * 1 / * 1, le CYP2C9 * 1 / * 3 ou le CYP2C9 * 3 / * 3 de la médiane C_Max et AUC_0-24 du célécoxib au jour 7 étaient environ 4 fois et 7 fois ou. génotypés chez les sujets sous forme de CYP2C9 * 3 / * 3 par rapport à d'autres génotypes. Dans trois études distinctes à dose unique, dans lesquelles un total de 5 sujets ont été génotypés sous forme de CYP2C9 * 3 / * 3, ASC à dose unique_0-24 augmenté d'environ trois fois par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence des génotypes homozygotes * 3 / * 3 0,3-1,0% entre les différents groupes ethniques.

Les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9 sur la base des antécédents / de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9 doivent utiliser le célécoxib avec prudence.

Aucune différence cliniquement significative dans les paramètres du célécoxib entre les Afro-Américains plus âgés et les Caucasiens n'a été trouvée.

La concentration plasmatique de célécoxib est chez les femmes âgées (> 65 ans).

Comparé aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les patients présentant une légère dysfonction hépatique ont connu une augmentation moyenne de C_Max de 53% et en AUC de 26% de célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée étaient de 41% ou.. La capacité métabolique chez les patients présentant une déficience légère à modérée est mieux corrélée avec leurs valeurs d'albumine. Le traitement doit être instauré chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (avec de l'albumine sérique 25-35 g / l) à la moitié de la dose recommandée). Les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué dans ce groupe de patients.

Il y a peu d'expérience avec le célécoxib dans la dysfonction rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'ils changent de manière significative chez ces patients. Par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale. Une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée.

Élimination

Le célécoxib est principalement éliminé par le métabolisme. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La variabilité inter-sujets de l'exposition au célécoxib est d'environ 10 fois. Le célécoxib présente une pharmacocinétique indépendante de la dose et du temps dans la plage de doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques stationnaires sont atteintes dans les 5 jours suivant le traitement.

Absorption

La célébrité est bien absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales après environ 2-3 heures. La posologie avec de la nourriture (repas riche en graisses) retarde la prise d'environ 1 heure.

Distribution

La variabilité inter-sujets de l'exposition de Celebra est d'environ 10 fois. La célébrité présente une pharmacocinétique indépendante de la dose et du temps dans la plage de doses thérapeutiques. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et le médicament n'est pas de préférence lié aux érythrocytes. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques stationnaires sont atteintes dans les 5 jours suivant le traitement. L'activité pharmacologique se trouve dans le médicament mère. Les principaux métabolites trouvés dans le cycle n'ont aucune activité détectable de COX-1 ou COX-2.

Biotransformation

Le métabolisme de la célébrité est principalement médié par le cytochrome P450 2C9. Trois métabolites inactifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-1 ou de la COX-2 ont été identifiés dans le plasma humain, D.H. un alcool primaire, l'acide carboxylique correspondant et votre conjugué glucuronide.

L'activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les personnes atteintes de polymorphismes génétiques qui conduisent à une activité enzymatique réduite, tout comme l'homozygote pour le polymorphisme du CYP2C9 * 3.

Dans une étude pharmacocinétique de Celebra 200 mg administrée, une fois par jour chez des volontaires sains, utilisant soit CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3 les médianes Cmax et l'ASC de la 0-24 Celebra au jour 7 étaient environ 4 fois et 7 fois ou. génotypés chez les sujets sous forme de CYP2C9 * 3 / * 3 par rapport à d'autres génotypes. Dans trois études distinctes à dose unique, dans lesquelles un total de 5 sujets ont été génotypés sous forme de CYP2C9 * 3 / * 3, l'ASC 0-24 à dose unique a augmenté d'environ 3 sujets par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence du génotype homozygote * 3 / * 3 est de 0,3 à 1,0% parmi les différents groupes ethniques.

Les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9 sur la base des antécédents / de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9 doivent utiliser Celebra avec prudence.

Élimination

La célébrité est principalement éliminée par le métabolisme. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Insuffisance rénale

Il y a peu d'expérience avec Celebra en matière d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de la célébra n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle change de manière significative chez ces patients. Par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale. Une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée.

dysfonctionnement hépatique

Comparé aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les patients présentant une légère dysfonction hépatique ont connu une augmentation moyenne de la Cmax de 53% et de l'auc de 26% de la Celebra. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée étaient de 41% ou. La capacité métabolique chez les patients présentant une déficience légère à modérée est mieux corrélée avec leurs valeurs d'albumine. Le traitement doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (avec de l'albumine sérique 25-35 G / L). Les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l) n'ont pas été étudiés et Celebra est contre-indiqué dans ce groupe de patients.

Plus vieux

Aucune différence cliniquement significative dans les paramètres de Celebra n'a été trouvée entre les Afro-Américains plus âgés et les Caucasiens.

La concentration plasmatique de Celebra est chez les femmes plus âgées (> 65 ans).

Célécoxib oral> 150 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine à 200 mg deux fois par jour, mesurée par l'ASC_0-24), a provoqué une augmentation de l'incidence des défauts septaux ventriculaires, un événement rare et des changements fœtaux, tels que les côtes fusionnées, les sternèbres fusionnées et les stérnebras abusées lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. Une augmentation dose-dépendante des diaphragmes a été observée lorsque les rats ont reçu du célécoxib à des doses orales> 30 mg / kg / jour (environ 6 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC_0-24 à 200 mg deux fois par jour) tout au long de l'organogenèse. Ces effets sont attendus après inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez le rat, l'exposition au célécoxib au début du développement embryonnaire a entraîné des pertes préimplantatoires et post-implantation et réduit la survie de l'embryon / fœtus.

Le célécoxib a été excrété dans le lait de rat. Une toxicité des chiots a été observée dans une étude péri-postnatale chez le rat.

Dans une étude de toxicité de 2 ans, une augmentation de la thrombose non surrénale a été observée à fortes doses chez les rats mâles.

Des études conventionnelles de toxicité embryo-fœtale ont entraîné une apparition dose-dépendante de hernie diaphragmatique chez les fœtus de rat et des malformations cardiovasculaires chez les fœtus de lapin avec une exposition systémique à des médicaments libres qui étaient environ 5X (rat) et 3X (lapin) supérieurs à la dose humaine quotidienne maximale recommandée (400 mg). Une hernie diaphragmatique a également été observée dans une étude de toxicité péri-postnatale chez le rat, qui comprenait une exposition pendant la période organogénétique. Dans cette dernière étude, l'exposition systémique la plus faible où cette anomalie s'est produite chez un seul animal était la marge estimée par rapport à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme 3X .

Chez les animaux, l'exposition à Celebra au début du développement embryonnaire a entraîné des pertes avant et après implantation. Ces effets sont attendus après inhibition de la synthèse des prostaglandines.

La célébrité était excrétée dans le lait de rat. Une toxicité des chiots a été observée dans une étude péri-postnatale chez le rat.

Sur la base d'études conventionnelles, de génotoxicité ou de cancérogénicité, aucun danger particulier n'a été observé pour l'homme, qui est traité dans d'autres sections du RCP. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénale a été observée à fortes doses chez les rats mâles.

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Aucune exigence d'élimination particulière.

les drogues ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.