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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 02.04.2022
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Caltopar
Paricalcitol
Prévention et traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire, qui se développe dans les maladies rénales chroniques de stade 3 et 4, ainsi que chez les patients atteints de maladies rénales chroniques de stade 5, sous hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Prévention et traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire, qui se développe dans les maladies rénales chroniques de stade 3 et 4, ainsi que chez les patients atteints de maladies rénales chroniques de stade 5, sous hémodialyse ou dialyse péritonéale.
À l'intérieur, quel que soit le repas.
Maladie rénale chronique de stade 3 et 4
Paricalcitol en capsules est administré 1 fois par jour, tous les jours ou 3 fois par semaine.
En cas d'utilisation du médicament 3 fois par semaine, il ne doit pas être pris plus d'un jour. Les doses hebdomadaires moyennes lors de l'utilisation du médicament tous les jours et 3 fois par semaine ne diffèrent pas. Malgré le fait que les schémas posologiques sont similaires dans le profil de l'action thérapeutique, la prise quotidienne du médicament est recommandée, car elle favorise une plus grande adhésion du patient au traitement et réduit le risque de violation accidentelle du schéma posologique.
Dose de départ paricalcitol dans les capsules est déterminée par le niveau initial de l'iptg (voir tableau. 3).
Tableau 3
Iptg de référence, PG / ml | Dose quotidienne, MCG | Dose prise 3 fois par semaine, MCG* |
≤500 | 1 | 2 |
>500 | 2 | 4 |
* Prendre pas plus d'un jour
Titrage de dose
La dose doit être choisie individuellement, en fonction du taux d'ipth dans le plasma ou le sérum, en tenant compte des données de surveillance des taux sériques de calcium et de phosphore. Ci-dessous, une approche pour le titrage de la dose est proposée (voir tableau. 4).
Tableau 4
Iptg par rapport au niveau de référence | Dose de Zemplar en capsules | Changement de dose avec un intervalle de 2-4 semaines | |
Avec l'apport quotidien, MCG | Lorsque vous prenez 3 fois par semaine, MCG* | ||
Même ou augmenté | Augmenter | 1 | 2 |
En baisse de <30% | |||
A diminué de ≥30% mais ≤60% | Laisser le même | ||
En baisse de >60% | Réduire** | 1 | 2 |
iptg <60 PG / ml | Réduire** | 1 | 2 |
* Prendre pas plus d'un jour
** Si le patient reçoit le médicament à la dose minimale quotidienne ou 3 fois par semaine et qu'une réduction de la dose est nécessaire, il est possible de réduire la fréquence du médicament.
Il est nécessaire de surveiller attentivement les taux sériques de calcium et de phosphore après le début de la prise de paricalcitol en capsules, pendant la période de titrage de la dose et lorsqu'il est administré conjointement avec de puissants inhibiteurs de P450 POUR. Si une hypercalcémie ou une augmentation stable de la production de calcium et de phosphore (CA × P) est détectée, la dose de médicaments liants au phosphate contenant du calcium doit être réduite ou l'annulation des médicaments est nécessaire. En tant que méthode alternative, il est possible de réduire la dose de paricalcitol en capsules ou d'interrompre temporairement le traitement. En cas d'interruption du traitement, le médicament doit être repris à une dose plus faible lorsque les taux sériques de calcium et de CA × P ont atteint les valeurs cibles
Maladie rénale chronique de stade 5
Paricalcitol en capsules est prescrit 3 fois par semaine, pas plus d'un jour.
Dose de départ
La dose initiale de paricalcitol en capsules en microgrammes est déterminée à partir du calcul:
niveau de départ iptg (en GN / ml) / 60.
Titrage de dose
La dose doit être choisie individuellement, en fonction du niveau d'ipth, des taux sériques de calcium et de phosphore. Il est proposé de titrer la dose de paricalcitol en capsules selon la formule suivante:
Dose titrée, µg, = (ipth (Dernière mesure), PG / ml) / 60
Les taux sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillés après le début du traitement, pendant la période de titration de la dose et lors de la séance nomination de puissants inhibiteurs de la P450 3A. Si l'augmentation du taux de calcium sérique ou à des œuvres de Ca × P, et le patient recoit кальцийсодержащие фосфатсвязывающие médicaments, la dose de la dernière peut être réduite, ou besoin de leur annulation. Il est possible d'utiliser des préparations de liaison au phosphate ne contenant pas de calcium. Si le taux sérique de calcium est >11,0 mg / DL ou le produit CA × P >70 mg / DL2, la dose du médicament doit être réduite et être inférieure de 2-4 µg à celle calculée pour la Dernière fois par la formule iptg/60. Si un ajustement supplémentaire de la dose de paricalcitol en capsules est nécessaire, il peut être réduit ou le médicament peut être interrompu pendant une période jusqu'à ce que ces paramètres soient normalisés. Lorsque le niveau de PTH approche de celui requis, un petit ajustement de la dose individuelle peut être nécessaire pour atteindre un niveau de PTH stable. Dans les situations où le contrôle du niveau de PTH, de calcium ou de phosphore est effectué moins d'une fois par semaine, il est possible d'utiliser une dose de départ plus faible et un changement de dose plus faible lors de son titrage
La dose moyenne du médicament lorsqu'il est utilisé 3 fois par semaine pour la 1ère semaine de traitement dans les études cliniques était de 11,2 MCG. En moyenne, la dose du médicament lorsqu'il est utilisé dans des études cliniques 3 fois par semaine était de 6,3 µg. La dose maximale sûre dans les études cliniques était de 32 µg.
À l'intérieur, quel que soit le repas.
Maladie rénale chronique de stade 3 et 4
Paricalcitol en capsules est administré 1 fois par jour, tous les jours ou 3 fois par semaine.
En cas d'utilisation du médicament 3 fois par semaine, il ne doit pas être pris plus d'un jour. Les doses hebdomadaires moyennes lors de l'utilisation du médicament tous les jours et 3 fois par semaine ne diffèrent pas. Malgré le fait que les schémas posologiques sont similaires dans le profil de l'action thérapeutique, la prise quotidienne du médicament est recommandée, car elle favorise une plus grande adhésion du patient au traitement et réduit le risque de violation accidentelle du schéma posologique.
Dose de départ paricalcitol dans les capsules est déterminée par le niveau initial de l'iptg (voir tableau. 3).
Tableau 3
Iptg de référence, PG / ml | Dose quotidienne, MCG | Dose prise 3 fois par semaine, MCG* |
≤500 | 1 | 2 |
>500 | 2 | 4 |
* Prendre pas plus d'un jour
Titrage de dose
La dose doit être choisie individuellement, en fonction du taux d'ipth dans le plasma ou le sérum, en tenant compte des données de surveillance des taux sériques de calcium et de phosphore. Ci-dessous, une approche pour le titrage de la dose est proposée (voir tableau. 4).
Tableau 4
Iptg par rapport au niveau de référence | Dose de Caltopara en capsules | Changement de dose avec un intervalle de 2-4 semaines | |
Avec l'apport quotidien, MCG | Lorsque vous prenez 3 fois par semaine, MCG* | ||
Même ou augmenté | Augmenter | 1 | 2 |
En baisse de <30% | |||
A diminué de ≥30% mais ≤60% | Laisser le même | ||
En baisse de >60% | Réduire** | 1 | 2 |
iptg <60 PG / ml | Réduire** | 1 | 2 |
* Prendre pas plus d'un jour
** Si le patient reçoit le médicament à la dose minimale quotidienne ou 3 fois par semaine et qu'une réduction de la dose est nécessaire, il est possible de réduire la fréquence du médicament.
Il est nécessaire de surveiller attentivement les taux sériques de calcium et de phosphore après le début de la prise de paricalcitol en capsules, pendant la période de titrage de la dose et lorsqu'il est administré conjointement avec de puissants inhibiteurs de P450 POUR. Si une hypercalcémie ou une augmentation stable de la production de calcium et de phosphore (CA × P) est détectée, la dose de médicaments liants au phosphate contenant du calcium doit être réduite ou l'annulation des médicaments est nécessaire. En tant que méthode alternative, il est possible de réduire la dose de paricalcitol en capsules ou d'interrompre temporairement le traitement. En cas d'interruption du traitement, le médicament doit être repris à une dose plus faible lorsque les taux sériques de calcium et de CA × P ont atteint les valeurs cibles
Maladie rénale chronique de stade 5
Paricalcitol en capsules est prescrit 3 fois par semaine, pas plus d'un jour.
Dose de départ
La dose initiale de paricalcitol en capsules en microgrammes est déterminée à partir du calcul:
niveau de départ iptg (en GN / ml) / 60.
Titrage de dose
La dose doit être choisie individuellement, en fonction du niveau d'ipth, des taux sériques de calcium et de phosphore. Il est proposé de titrer la dose de paricalcitol en capsules selon la formule suivante:
Dose titrée, µg, = (ipth (Dernière mesure), PG / ml) / 60
Les taux sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillés après le début du traitement, pendant la période de titration de la dose et lors de la séance nomination de puissants inhibiteurs de la P450 3A. Si l'augmentation du taux de calcium sérique ou à des œuvres de Ca × P, et le patient recoit кальцийсодержащие фосфатсвязывающие médicaments, la dose de la dernière peut être réduite, ou besoin de leur annulation. Il est possible d'utiliser des préparations de liaison au phosphate ne contenant pas de calcium. Si le taux sérique de calcium est >11,0 mg / DL ou le produit CA × P >70 mg / DL2, la dose du médicament doit être réduite et être inférieure de 2-4 µg à celle calculée pour la Dernière fois par la formule iptg/60. Si un ajustement supplémentaire de la dose de paricalcitol en capsules est nécessaire, il peut être réduit ou le médicament peut être interrompu pendant une période jusqu'à ce que ces paramètres soient normalisés. Lorsque le niveau de PTH approche de celui requis, un petit ajustement de la dose individuelle peut être nécessaire pour atteindre un niveau de PTH stable. Dans les situations où le contrôle du niveau de PTH, de calcium ou de phosphore est effectué moins d'une fois par semaine, il est possible d'utiliser une dose de départ plus faible et un changement de dose plus faible lors de son titrage
La dose moyenne du médicament lorsqu'il est utilisé 3 fois par semaine pour la 1ère semaine de traitement dans les études cliniques était de 11,2 MCG. En moyenne, la dose du médicament lorsqu'il est utilisé dans des études cliniques 3 fois par semaine était de 6,3 µg. La dose maximale sûre dans les études cliniques était de 32 µg.
hypersensibilité à tout composant du médicament,
hypervitaminose D,
hypercalcémie,
réception conjointe avec des phosphates ou des dérivés de la vitamine D,
enfants de moins de 18 ans (aucune étude clinique n'a été menée),
lactation.
Avec prudence: réception conjointe avec des glycosides cardiaques.
Parmi les effets secondaires chez les patients atteints de maladies rénales chroniques de stade 3 et 4, traités avec du paricalcitol, les éruptions cutanées les plus fréquemment observées (chez 2% des patients).
Tous les effets indésirables, à la fois cliniques et de laboratoire, dont le lien avec la prise de paricalcitol pourrait être caractérisé, au moins, comme possible, sont présentés par les systèmes d'organes et la fréquence de développement (voir tableau. 1, 2). Selon la fréquence de développement, ils sont divisés en groupes suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000), y compris les messages individuels.
Tableau 1
Effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 et 4, décrits dans des études cliniques
Organisme | Fréquence | Side-effect |
Le corps dans son ensemble | Rares | Réactions allergiques |
Système nerveux | Rares | Vertige |
Appareil digestif | Rares | Constipation, bouche sèche, dyspepsie, gastrite, déviation des résultats des tests hépatiques |
La peau et ses appendices | Fréquents | Éruption cutanée |
Rares | Démangeaisons cutanées, urticaire | |
Système musculo-squelettique | Rares | Crampes musculaires des membres inférieurs |
Les sens | Rares | Perversion du goût |
Tableau 2
Effets secondaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5, décrits dans un essai clinique de phase III
Organisme | Fréquence | Side-effect |
Appareil digestif | Fréquents | Anorexie, diarrhée, troubles gastro-intestinaux |
Troubles du métabolisme et de la Nutrition | Fréquents | Hypercalcémie, hypocalcémie |
Système nerveux | Fréquents | Vertige |
La peau et ses appendices | Fréquents | Acné |
Et autres | Fréquents | Douleurs mammaires |
Réactions indésirables enregistrées lors des observations post-commercialisation
Troubles immunitaires: œdème de Quincke et gonflement du larynx.
Signes: une surdose de paricalcitol en capsules peut provoquer une hypercalcémie, une hypercalciurie et une hyperphosphatémie, ainsi qu'une diminution marquée de la sécrétion de PTH. La consommation de grandes quantités de calcium et de phosphore en même temps que la prise de paricalcitol en capsules peut entraîner des troubles similaires.
Traitement une surdose accidentelle aiguë de paricalcitol en capsules nécessite des soins d'urgence. Si le fait de surdosage est détecté après un temps relativement court, vous pouvez provoquer des vomissements ou un lavage gastrique, ce qui aidera à prévenir l'absorption ultérieure du paricalcitol. Si le médicament a déjà traversé l'estomac, son élimination rapide de l'intestin peut être facilitée par la prise d'huile de vaseline. Il est nécessaire de déterminer la concentration sérique d'électrolytes (en particulier le calcium), le taux d'excrétion du calcium dans l'urine et d'évaluer les changements sur l'ECG, qui peuvent être associés à l'hypercalcémie. Une telle surveillance est très importante pour les patients recevant des préparations de digitale. Arrêter de consommer des suppléments de calcium et suivre un régime pauvre en calcium est également indiqué en cas de surdosage accidentel du médicament. Compte tenu de la durée d'action relativement courte du paricalcitol, ces mesures peuvent suffire. Pour le traitement de l'hypercalcémie sévère, il est possible d'utiliser des médicaments tels que les sels d'acides phosphoriques et de GCS, ainsi que la diurèse forcée
Le paricalcitol est un analogue synthétique de la vitamine d biologiquement active (calcitriol), dont la structure comporte des modifications de la chaîne latérale (D2) et les anneaux A (19-NOR), qui déterminent la sélectivité tissulaire et organique du paricalcitol. Le paricalcitol active sélectivement les récepteurs de la vitamine d (PBD) dans les glandes parathyroïdes sans augmenter l'activité du PBD dans l'intestin et affecte moins activement la résorption osseuse.
Le paricalcitol active également les récepteurs sensibles au calcium dans les glandes parathyroïdes, réduisant ainsi les niveaux de PTH en inhibant la prolifération parathyroïdienne et en réduisant la synthèse et la sécrétion de PTH. A un effet minimal sur les niveaux de calcium et de phosphore, peut affecter directement les cellules osseuses. En corrigeant les niveaux pathologiques de PTH et en normalisant l'homéostasie du calcium et du phosphore, il peut prévenir et traiter les maladies osseuses associées à une altération de son métabolisme due à une maladie rénale chronique.
L'hyperparathyroïdie secondaire se caractérise par une augmentation de la PTH, qui est associée à des niveaux inadéquats de vitamine d active.cette vitamine est synthétisée dans la peau et pénètre dans le corps avec de la nourriture. La vitamine d est constamment hydroxylée dans le foie et les reins et convertie en une forme active qui interagit avec les récepteurs de la vitamine D. la forme Active de la vitamine D est 1,25 (OH)2 D3 - active les récepteurs de la vitamine d dans les glandes parathyroïdes, les intestins, les reins et les OS (grâce à cela, il soutient la fonction des glandes parathyroïdes et l'homéostasie du calcium et du phosphore), ainsi que dans de nombreux autres tissus, y compris la prostate, l'endothélium et les cellules immunitaires. L'activation des récepteurs est nécessaire pour une formation osseuse adéquate. Dans les maladies rénales, l'activation de la vitamine d est supprimée, ce qui entraîne une augmentation du taux de PTH, le développement d'une hyperparathyroïdie secondaire et une altération de l'homéostasie du calcium et du phosphore. Baisse de 1,25 (IL)2D3 a été observé dans les premiers stades de la maladie rénale chronique. Baisse de 1,25 (IL)2D3 et l'augmentation de l'activité de la PTH, qui précède souvent les modifications des taux sériques de calcium et de phosphore, entraîne des modifications du taux métabolique osseux et peut entraîner le développement d'ostéodystrophie rénale. Chez les patients atteints de maladie rénale chronique, une diminution du taux de PTH a un effet bénéfique sur l'activité de la phosphatase alcaline osseuse, le métabolisme osseux et la fibrose osseuse. Dans le même temps, le traitement avec de la vitamine d active peut entraîner une augmentation des niveaux de calcium et de phosphore. Paricalcitol en raison de son action sélective sur les récepteurs de la vitamine d réduit efficacement le niveau de PTH, normalise le métabolisme osseux, vous permet de prévenir et d'éliminer les conséquences de l'échec de l'activation des récepteurs de la vitamine d, sans affecter de manière significative le niveau de calcium et de phosphore
Absorption. Paricalcitol est bien absorbé. Chez des volontaires sains, lors de la prise de paricalcitol par voie orale à une dose de 0,24 µg / kg, la biodisponibilité absolue du médicament est en moyenne d'environ 72%, Cmax dans le plasma sanguin - 0,63 ng / ml, Tmax - 3 h AUC0–∞ - 5,25 ng·h/ml. la biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients sous hémodialyse (DG) et la dialyse péritonéale (PD) est de 79 et 86%, respectivement. Une étude sur les effets des aliments chez des volontaires sains a révélé que Cmax et AUC0-∞ ne changent pas lors de la prise de paricalcitol avec des aliments gras par rapport à sa prise à jeun. Ainsi, la prise de paricalcitol en capsules peut être effectuée indépendamment de l'apport alimentaire.
Chez les volontaires sains Cmax et AUC0-∞ augmenter proportionnellement lors de l'utilisation du médicament à des doses de 0,06 à 0,48 µg/kg.Après plusieurs doses quotidiennes ou 3 fois par semaine, la concentration constante de paricalcitol est atteinte pendant 7 jours, sans changer à l'avenir. En outre, avec la prise quotidienne répétée du médicament chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 4, le niveau d'ASC0-∞ était légèrement inférieur à celui après une seule prise du médicament.
Distribution. Paricalcitol se lie activement aux protéines plasmatiques (>99%). Chez des volontaires sains après la prise du médicament à la dose de 0,24 µg/kg et le volume de distribution est de 34 ch et le volume Moyen de distribution парикальцитола chez les patients avec une maladie rénale chronique de la 3-ème étape après la prise de 4 microgrammes de médicament, et les patients avec une maladie rénale chronique de l'étape 4 après la prise de 3 mcg médicament est d'environ 44 à 46 ch
Métabolisme et excrétion. Après administration orale à une dose de 0,48 µg / kg, le médicament d'origine est largement métabolisé, seulement 2% de la dose prise est excrété sous forme inchangée par l'intestin, dans l'urine, le médicament d'origine n'est pas détecté. Environ 70% des métabolites sont excrétés par l'intestin et 18% par les reins. L'exposition systémique est principalement due au médicament initial. Dans le plasma, deux métabolites secondaires du paricalcitol sont déterminés. L'un est défini comme 24(R)- hydroxyparicalcitol, tandis que l'autre n'est pas identifié. Le 24 (R)-hydroxyparicalcitol est moins actif que le paricalcitol en ce qui concerne la suppression de l'hormone parathyroïdienne (PTH).
Données de recherche in vitro il est confirmé que le paricalcitol est métabolisé par de nombreuses enzymes hépatiques et extrahépatiques, notamment le cyp24 mitochondrial, ainsi que le CYP3A4 et l'UGT1A4. Les métabolites identifiés comprennent le produit de 24 (R)-hydroxylation, ainsi que les produits de 24,26 - et 24,28-dihydroxylation et de glucuronisation directe.
Élimination. Le paricalcitol est excrété principalement par excrétion hépatobiliaire. Chez les volontaires en bonne Santé, le t moyen1/2 le paricalcitol est de 5 à 7 heures lorsque le médicament est utilisé à une dose de 0,06 à 0,48 µg/kg.
La pharmacocinétique du paricalcitol en capsules a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 et 4. Après avoir pris 4 µg de paricalcitol en capsules, chez les patients atteints de maladie rénale chronique de stade 3, t moyen1/2 le médicament est de 17 H. t Moyen1/2 paricalcitol chez les patients atteints de maladie rénale chronique de stade 4 lorsqu'il est utilisé à une dose de 3 µg est de 20 H. le Degré d'accumulation correspond à la demi-vie et à la multiplicité du médicament. L'hémodialyse n'a aucun effet sur le taux d'excrétion du paricalcitol.
Groupes de patients particuliers
Parquet. La pharmacocinétique du paricalcitol avec une dose unique de 0,06 à 0,48 µg/kg ne dépend pas du sexe.
Altération de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du paricalcitol (0,24 µg/kg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (selon la classification de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains ne change pas.
L'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée n'est pas nécessaire. La pharmacocinétique du paricalcitol chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
La violation de la fonction rénale. Le profil pharmacocinétique de la prise de paricalcitol en capsules par des patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5, en hémodialyse ou en dialyse péritonéale, est comparable à celui des patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 et 4. Ainsi, aucun ajustement de dose spécial autre que celui recommandé dans La section «méthode d'administration et dose» n'est nécessaire.
Résultats de l'étude in vitro indiquent que le paricalcitol à des concentrations allant jusqu'à 50 nm (21 ng / ml) (environ 20 fois les concentrations observées après l'administration du médicament à la dose maximale étudiée) n'a pas d'effet inhibiteur sur CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,. Dans les expériences sur la culture fraîche d'hépatocytes, le paricalcitol à des concentrations allant jusqu'à 50 nm a provoqué une augmentation de l'activité du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A moins de 2 fois, tandis que sous l'influence des inducteurs de ces isoenzymes (contrôle positif), il a augmenté de 6 à 19 fois. Par conséquent, le paricalcitol ne doit pas inhiber ou induire la clairance des substances médicamenteuses métabolisées par l'action de ces enzymes.
L'interaction pharmacocinétique entre le paricalcitol en gélules (16 µg) et l'oméprazole (40 mg par voie orale) a été étudiée dans une étude transversale chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du paricalcitol lorsqu'il est pris conjointement avec l'oméprazole ne change pas.
Chez les volontaires sains Cmax paricalcitol lorsqu'il est Co-administré avec du kétoconazole, les changements sont minimes, et l'ASC0–∞ augmente d'environ deux fois. Moyen T1/2 le paricalcitol est de 9,8 heures, avec l'administration concomitante de kétoconazole — 17,0 heures.des précautions Doivent être prises lors de la nomination simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs connus de CYP3A4.
- Régulateur du métabolisme calcium-phosphore [Correcteurs du métabolisme osseux et cartilagineux]