Бупраксон

Бупраксон

Buprénorphine, Chlorhydrate de Naloxone

Comprimé sublingual

Le comprimé sublingual est indiqué pour le traitement de la dépendance aux opioïdes et doit être utilisé dans le cadre d'un plan de traitement complet comprenant des conseils et un soutien psychosocial.

En vertu de la Drug Addiction Treatment Act(DATA) codifiée au 21 U. S. C. 823 (g), l'utilisation de ce produit sur ordonnance dans le traitement de la dépendance aux opioïdes est limitée aux médecins qui satisfont à certaines conditions d'admissibilité et qui ont informé le Secrétaire à la Santé et aux Services sociaux (HHS) de leur intention de prescrire ce produit sont vu attribuer un numéro d'identification unique qui doit figurer sur chaque ordonnance.

Informations Importantes Sur La Posologie Et L'Administration

Le comprimé sublingual est administré par voie sublinguale en une seule dose quotidienne pour le traitement d'entretien ou en doses fractionnées pour le traitement d'induction.

La différence de biodisponibilité de Мубраксон par rapport à Suboxone® comprimé nécessite un dosage de comprimé différent pour être administré au patient. Un comprimé sublingual de 5,7 mg / 1,4 mg fournit une exposition équivalente à la buprénorphine à un comprimé sublingual de 8 mg/2 mg de Suboxone.

Induction

Avant l'induction, il faut tenir compte du type de dépendance aux opioïdes (c. - à-d., les produits opioïdes à action prolongée ou courte, voir la discussion qui suit), du temps écoulé depuis la dernière consommation d'opioïdes et du degré ou du niveau de dépendance aux opioïdes. Pour éviter de précipiter un syndrome de sevrage opioïde, la première dose de buprénorphine/naloxone ne doit être administrée que lorsque des signes objectifs et clairs de sevrage modéré sont évidents, et des doses divisées doivent être utilisées. Il est recommandé qu'une dose de traitement adéquate, titrée en fonction de l'efficacité clinique, soit atteinte aussi rapidement que possible.

Le jour 1, une dose d 'induction allant jusqu' à 5,7 mg/1,4 mg Кубраксон comprimé sublingual est recommandée. Ceci est administré par voie sublinguale en doses divisées sous surveillance. Les cliniciens doivent commencer par une dose initiale de 1,4 mg/0,36 mg Кубраксон comprimé sublingual. Le reste de la Journée 1 dose de 4,2 mg/1.08 mg doit être divisée en doses de 1 à 2 comprimés de 1,4 mg/0,36 mg à 1,5 à 2 heures d'intervalle. Certains patients (par exemple, ceux ayant récemment été exposés à la buprénorphine) peuvent tolérer jusqu'à 3 x 1,4 mg/0,36 mg de Кубраксон comprimés sublinguaux en une seule seconde dose.

Le jour 2, une dose quotidienne unique allant jusqu'à 11,4 mg/2,9 mg de Субраксон comprimé sublingual est recommandée.

Toutes les doses doivent être basées sur la nécessité clinique de contrôler les symptômes aigus de sevrage et administrées sous surveillance.

Les médicaments doivent être prescrits en tenant compte de la fréquence des visites. Il n'est pas conseillé de fournir plusieurs recharges tôt dans le traitement ou sans visites de suivi appropriées du patient.

Patients Dépendants De La Méthadone Ou De Produits Opioïdes À Action Prolongée

Les patients dépendants de la méthadone ou de produits opioïdes à action prolongée peuvent être plus sensibles au sevrage précipité et prolongé pendant l'induction que ceux qui prennent des produits opioïdes à action courte. Les produits combinés buprénorphine/naloxone n'ont pas été évalués dans des études adéquates et bien contrôlées pour l'induction chez les patients qui sont physiquement dépendants des produits opioïdes à action prolongée et qui passent au traitement par la buprénorphine. Les produits de combinaison buprénorphine / naloxone contiennent de la naloxone, qui est absorbée en petites quantités par la voie sublinguale et pourrait entraîner un retrait précipité et prolongé plus grave. Pour cette raison, la buprénorphine en monothérapie est recommandée chez les patients prenant des opioïdes à action prolongée lorsqu'elle est utilisée conformément aux instructions d'administration approuvées. Après l'induction, le patient peut ensuite passer à un comprimé sublingual une fois par jour.

Patients Dépendants De L'Héroïne Ou D'Autres Produits Opioïdes À Courte Durée D'Action

Les patients dépendants de l'héroïne ou d'autres opioïdes à courte durée d'action peuvent être induits par un comprimé sublingual ou par la buprénorphine sublinguale en monothérapie. Lors de l'initiation du traitement, la dose de Кубраксон doit être administrée lorsque des signes objectifs modérés de sevrage des opioïdes apparaissent, au moins 6 heures après la dernière prise d'opioïdes par le patient.

Entretien

Кубраксон comprimé sublingual est indiqué pour le traitement d'entretien. La posologie cible recommandée du comprimé sublingual est de 11,4 mg / 2,9 mg de buprénorphine / naloxone / jour en une seule dose quotidienne.

La posologie du comprimé sublingual doit être progressivement ajustée par incréments/décréments de 2,9 mg/0,71 mg ou moins de buprénorphine / naloxone à un niveau qui maintient le patient en traitement et supprime les signes et symptômes de sevrage opioïde.

La dose d'entretien du comprimé sublingual de Субраксон est généralement comprise entre 2,9 mg/0,71 mg de buprénorphine/naloxone et 17,2 mg/4,2 mg de buprénorphine/naloxone par jour selon le patient. Des doses plus élevées que cela n'ont pas été démontrées pour fournir un avantage clinique

Lors de la détermination de la quantité d'ordonnance pour une administration non supervisée, tenez compte du niveau de stabilité du patient, de la sécurité de sa situation à domicile et d'autres facteurs susceptibles d'affecter la capacité de gérer les fournitures de médicaments à emporter à domicile.

Mode D'Administration

Ne pas couper, écraser, casser, mâcher ou avaler les comprimés sublinguaux. Le comprimé sublingual doit être placé sous la langue jusqu'à dissolution. Le temps de dissolution pour Кубраксон varie selon les individus, et le temps de dissolution médian observé était de 5 minutes. Pour les doses nécessitant plus d'un comprimé sublingual, placez tous les comprimés à différents endroits sous la langue en même temps. Les patients doivent garder les comprimés sous la langue jusqu'à dissolution, avaler les comprimés réduit la biodisponibilité du médicament. Conseillez aux patients de ne rien manger ou boire jusqu'à ce que le comprimé soit complètement dissous. Pour assurer la cohérence dans la biodisponibilité, les patients devraient suivre la même manière de dosage avec l'utilisation continue du produit

Si un mode d'administration séquentiel est préférable, les patients doivent suivre le même mode de dosage avec une utilisation continue du produit, afin d'assurer la cohérence de la biodisponibilité.

Une technique d'administration appropriée doit être démontrée au patient.

La Supervision Clinique

Le traitement doit être initié avec une administration supervisée, passant à une administration non supervisée lorsque la stabilité clinique du patient le permet. Кубраксон comprimé sublingual est sujet à la diversion et à l'abus. Lors de la détermination de la quantité d'ordonnance pour une administration non supervisée, tenez compte du niveau de stabilité du patient, de la sécurité de sa situation à domicile et d'autres facteurs susceptibles d'affecter la capacité de gérer les fournitures de médicaments à emporter à domicile.

Idéalement, les patients doivent être vus à des intervalles raisonnables (par exemple, au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement) en fonction de la situation individuelle du patient. Les médicaments doivent être prescrits en tenant compte de la fréquence des visites. Il n'est pas conseillé de fournir plusieurs recharges tôt dans le traitement ou sans visites de suivi appropriées du patient. Une évaluation périodique est nécessaire pour déterminer la conformité au schéma posologique, l'efficacité du plan de traitement et les progrès globaux du patient.

Une fois qu'une posologie stable a été atteinte et que l'évaluation du patient (p. ex., dépistage des drogues urinaires) n'indique pas la consommation de drogues illicites, des visites de suivi moins fréquentes peuvent être appropriées. Un horaire de visite une fois par mois peut être raisonnable pour les patients sous une dose stable de médicaments qui progressent vers leurs objectifs de traitement. La poursuite ou la modification de la pharmacothérapie devrait être basée sur l'évaluation par le médecin des résultats et des objectifs du traitement tels que:

1. Absence de toxicité des médicaments
2. Absence d'effets indésirables médicaux ou comportementaux
3. Manipulation responsable des médicaments par le patient
4. La conformité du patient à tous les éléments du plan de traitement (y compris les activités axées sur le rétablissement, la psychothérapie et / ou d'autres modalités psychosociales)
5. Abstinence de la consommation de drogues illicites (y compris la consommation problématique d'alcool et / ou de benzodiazépines)

Si les objectifs de traitement ne sont pas atteints, le médecin devrait réévaluer la pertinence de poursuivre le traitement actuel.

Instable Patients

Les médecins devront décider quand ils ne peuvent pas fournir une prise en charge supplémentaire appropriée pour des patients particuliers. Par exemple, certains patients peuvent abuser ou dépendre de divers médicaments, ou ne pas répondre à une intervention psychosociale de telle sorte que le médecin ne se sent pas avoir l'expertise nécessaire pour gérer le patient. Dans de tels cas, le médecin peut vouloir évaluer s'il faut référer le patient à un spécialiste ou à un environnement de traitement comportemental plus intensif. Les décisions doivent être fondées sur un plan de traitement établi et convenu avec le patient au début du traitement.

Les patients qui continuent à abuser, à abuser ou à détourner des produits à base de buprénorphine ou d'autres opioïdes doivent recevoir ou être dirigés vers un traitement plus intensif et structuré.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Une insuffisance hépatique sévère entraîne une réduction de la clairance de la naloxone dans une plus grande mesure que la buprénorphine, et une insuffisance hépatique modérée entraîne également une réduction de la clairance de la naloxone dans une plus grande mesure que la buprénorphine. Étant donné que les doses de cette association fixe ne peuvent pas être titrées individuellement, l ' association doit généralement être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et peut ne pas être appropriée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

L'Arrêt Du Traitement

La décision d'arrêter le traitement par les comprimés sublinguaux après une période d'entretien doit être prise dans le cadre d'un plan de traitement complet. L'arrêt progressif et brutal de la buprénorphine a été utilisé, mais les données sont insuffisantes pour déterminer la meilleure méthode de réduction de la dose à la fin du traitement.

Commutation Entre Les Comprimés Sublinguaux Et Les Autres Produits Combinés Buprénorphine / Naloxone

Pour les patients qui changent entre les comprimés sublinguaux de Субраксон et d'autres produits de buprénorphine / naloxone, des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Les patients doivent être surveillés pour détecter une sur-médication ainsi qu'un sevrage ou d'autres signes de sous-administration.

Les différences de biodisponibilité de Мубраксон par rapport au comprimé de Suboxone exigent que le patient reçoive des doses de comprimé différentes. Un comprimé sublingual de 5,7 mg / 1,4 mg fournit une exposition équivalente à la buprénorphine à un comprimé sublingual de 8 mg/2 mg de Suboxone.

Lors de la commutation entre les dosages de Suboxone et les dosages de Кубраксон les dosages correspondants sont:

Субраксон comprimé sublingual ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité à la buprénorphine ou à la naloxone, car des effets indésirables graves, y compris un choc anaphylactique, ont été rapportés.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Le Potentiel De Violence

La buprénorphine peut être abusée d'une manière similaire à d'autres opioïdes, légaux ou illicites. Prescrire et distribuer la buprénorphine avec les précautions appropriées pour minimiser le risque de mauvaise utilisation, d'abus ou de détournement, et assurer une protection appropriée contre le vol, y compris à la maison. Une surveillance clinique adaptée au niveau de stabilité du patient est essentielle. Les recharges multiples ne doivent pas être prescrites tôt dans le traitement ou sans visites de suivi appropriées du patient.

Dépression Respiratoire

La buprénorphine, en particulier lorsqu'elle est prise par voie intraveineuse, en association avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC (y compris l'alcool), a été associée à une dépression respiratoire importante et à la mort. De nombreux rapports post-commercialisation, mais pas tous, concernant le coma et le décès associés à l'utilisation concomitante de buprénorphine et de benzodiazépines, impliquaient une mauvaise utilisation par auto-injection. Des décès ont également été rapportés en association avec l'administration concomitante de buprénorphine avec d'autres dépresseurs tels que l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC. Les patients doivent être avertis du danger potentiel d'auto-administration de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs pendant le traitement par des comprimés sublinguaux

En cas de surdosage, la prise en charge principale devrait être le rétablissement d'une ventilation adéquate avec une assistance mécanique de la respiration, si nécessaire. La naloxone peut être utile pour la prise en charge du surdosage de buprénorphine. Des doses plus élevées que la normale et une administration répétée peuvent être nécessaires.

Les comprimés sublinguaux doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction respiratoire (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, cor pulmonaire, diminution de la réserve respiratoire, hypoxie, hypercapnie ou dépression respiratoire préexistante).

Dépression du système nerveux central

Les patients recevant de la buprénorphine en présence d'analgésiques opioïdes, d'anesthésiques généraux, de benzodiazépines, de phénothiazines, d'autres tranquillisants, de sédatifs/hypnotiques ou d'autres dépresseurs du SNC (y compris l'alcool) peuvent présenter une dépression accrue du SNC. Envisager une réduction de la dose des dépresseurs du SNC, des comprimés sublinguaux, ou les deux dans les situations de prescription concomitante.

Exposition Pédiatrique Non Intentionnelle

La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire fatale chez les enfants qui y sont accidentellement exposés. Conservez les médicaments contenant de la buprénorphine en toute sécurité hors de la vue et de la portée des enfants et détruisez tout médicament inutilisé de manière appropriée.

Syndrome de Sevrage Néonatal des Opioïdes

Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes est un résultat attendu et traitable de l'utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse, que cette utilisation soit médicalement autorisée ou illicite. Contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l'adulte, le NOWS peut mettre la vie en danger s'il n'est pas reconnu et traité chez le nouveau-né. Les professionnels de la santé devraient observer les nouveau-nés pour détecter les signes de NOWS et les gérer en conséquence.

Aviser les femmes enceintes qui reçoivent un traitement de dépendance aux opioïdes avec Мубраксон du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et s'assurer qu'un traitement approprié sera disponible. Ce risque doit être mis en balance avec le risque de dépendance aux opioïdes non traitée qui entraîne souvent une consommation illicite d'opioïdes continue ou récurrente et est associée à de mauvais résultats de grossesse. Par conséquent, les prescripteurs devraient discuter de l'importance et des avantages de la prise en charge de la dépendance aux opioïdes tout au long de la grossesse.

Insuffisance Surrénale

Des cas d'insuffisance surrénale ont été rapportés avec l'utilisation d'opioïdes, le plus souvent après plus d'un mois d'utilisation. La présentation d'une insuffisance surrénale peut inclure des symptômes et des signes non spécifiques, notamment des nausées, des vomissements, une anorexie, de la fatigue, une faiblesse, des étourdissements et une pression artérielle basse. Si une insuffisance surrénale est suspectée, confirmez le diagnostic avec un test diagnostique dès que possible. Si une insuffisance surrénale est diagnostiquée, traiter avec des doses physiologiques de remplacement de corticostéroïdes. Sevrer le patient de l'opioïde pour permettre à la fonction surrénale de récupérer et continuer le traitement par corticostéroïdes jusqu'à ce que la fonction surrénale récupère. D'autres opioïdes peuvent être essayés car certains cas ont rapporté l'utilisation d'un opioïde différent sans récidive d'insuffisance surrénalienne. Les informations disponibles n'identifient aucun opioïde particulier comme étant plus susceptible d'être associé à une insuffisance surrénalienne

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur mu-opioïde et l'administration chronique produit une dépendance physique de type opioïde, caractérisée par des signes et des symptômes de sevrage lors d'un arrêt brusque ou d'un rétrécissement rapide. Le syndrome de sevrage est généralement plus doux que celui observé avec les agonistes complets et peut être retardé dans l'apparition. La buprénorphine peut être abusée de manière similaire à d'autres opioïdes. Cela doit être pris en compte lors de la prescription ou de la distribution de buprénorphine dans les situations où le clinicien est préoccupé par un risque accru de mauvaise utilisation, d'abus ou de détournement.

Hépatite, Événements hépatiques

Des cas d'hépatite cytolytique et d'hépatite avec ictère ont été observés chez des personnes recevant de la buprénorphine dans le cadre d'essais cliniques et de rapports d'effets indésirables post-commercialisation. Le spectre des anomalies va des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases hépatiques aux cas de décès, d'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépatorénal et d'encéphalopathie hépatique. Dans de nombreux cas, la présence d'anomalies préexistantes des enzymes hépatiques, l'infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, l'utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'utilisation continue de drogues injectables peuvent avoir joué un rôle causal ou contributif. Dans d'autres cas, les données disponibles étaient insuffisantes pour déterminer l'étiologie de l'anomalie. Retrait de la buprénorphine a entraîné une amélioration de l'hépatite aiguë dans certains cas, cependant, dans d'autres cas, aucune réduction de dose n'est nécessaire. Il est possible que la buprénorphine ait eu un rôle causal ou contributif dans le développement de l'anomalie hépatique dans certains cas. Des tests de la fonction hépatique, avant le début du traitement, sont recommandés pour établir une ligne de base. Une surveillance périodique de la fonction hépatique pendant le traitement est également recommandée. Une évaluation biologique et étiologique est recommandée lorsqu'un événement hépatique est suspecté. Selon le cas, il peut être nécessaire d'arrêter soigneusement le comprimé sublingual pour prévenir les signes et symptômes de sevrage et le retour du patient à la consommation de drogues illicites, et une surveillance stricte du patient doit être initiée

Des Réactions Allergiques

Des cas d 'hypersensibilité à la buprénorphine et aux produits contenant de la naloxone ont été rapportés tant dans les essais cliniques que dans l' expérience post-commercialisation. Des cas de bronchospasme, d'œdème angioneurotique et de choc anaphylactique ont été rapportés. Les signes et symptômes les plus courants comprennent les éruptions cutanées, l'urticaire et le prurit. Des antécédents d 'hypersensibilité à la buprénorphine ou à la naloxone constituent une contre-indication à l' utilisation de Субраксон comprimé sublingual.

Précipitation Des Signes Et Symptômes De Sevrage Des Opioïdes

Parce qu'il contient de la naloxone, le comprimé sublingual est susceptible de produire des signes et des symptômes de sevrage s'il est mal utilisé par voie parentérale par des personnes dépendantes d'agonistes opioïdes complets tels que l'héroïne, la morphine ou la méthadone. En raison des propriétés agonistes partielles de la buprénorphine, le comprimé sublingual peut précipiter les signes et symptômes de sevrage des opioïdes chez ces personnes s'il est administré par voie sublinguale avant que les effets agonistes de l'opioïde ne se soient atténués.

Utilisation Chez Les Patients Naïfs D'Opioïdes

Il y a eu des décès signalés de personnes naïves opioïdes qui ont reçu une dose de 2 mg de buprénorphine sous forme de comprimé sublingual pour l'analgésie. Le comprimé sublingual ne convient pas comme analgésique.

Utilisation Chez Les Patients Présentant Une Insuffisance Hépatique

Les produits buprénorphine / naloxone ne sont pas recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et peuvent ne pas convenir aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les doses de buprénorphine et de naloxone dans cette association à dose fixe ne peuvent pas être titrées individuellement, et une insuffisance hépatique entraîne une clairance réduite de la naloxone beaucoup plus grande que la buprénorphine. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance hépatique sévère seront exposés à des taux de naloxone sensiblement plus élevés que les patients ayant une fonction hépatique normale. Cela peut interférer avec l'efficacité de la buprénorphine tout au long du traitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la réduction différentielle de la clairance de la naloxone par rapport à la clairance de la buprénorphine n'est pas aussi importante que chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, les produits buprénorphine/naloxone peuvent être utilisés avec prudence dans le traitement d'entretien chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée qui ont initié un traitement par buprénorphine sans naloxone. Cependant, les patients doivent être surveillés attentivement et envisager la possibilité que la naloxone interfère avec l'efficacité de la buprénorphine

Altération De La Capacité De Conduire Ou D'Utiliser Des Machines

Кубраксон comprimé sublingual peut altérer les capacités mentales ou physiques requises pour l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines, en particulier lors de l'induction du traitement et de l'ajustement de la dose. Les patients doivent être avertis de la conduite ou de l'utilisation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par comprimés sublinguaux ne nuit pas à leur capacité à s'engager dans de telles activités.

Hypotension Orthostatique

Comme les autres opioïdes, les comprimés sublinguaux peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez les patients ambulatoires.

Élévation De La Pression Du Liquide Céphalo-Rachidien

La buprénorphine, comme d'autres opioïdes, peut augmenter la pression du liquide céphalo-rachidien et doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes et d'autres circonstances dans lesquelles la pression céphalo-rachidienne peut être augmentée. La buprénorphine peut produire des myosis et des changements dans le niveau de conscience qui peuvent interférer avec l'évaluation du patient.

Élévation De La Pression Intracholédochale

Il a été démontré que la buprénorphine augmente la pression intracholédochale, comme d'autres opioïdes, et doit donc être administrée avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Effets Dans Les Conditions Abdominales Aiguës

Comme avec d'autres opioïdes, la buprénorphine peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique des affections abdominales aiguës.

Précautions Générales

Le comprimé sublingual doit être administré avec prudence chez les patients affaiblis et ceux présentant un myxœdème ou une hypothyroïdie, une insuffisance corticale surrénale (par exemple, la maladie d'Addison), une dépression ou un coma du SNC, des psychoses toxiques, une hypertrophie prostatique ou un rétrécissement de l'urètre, un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou une cyphoscoliose.

Informations sur le Conseil des Patients

Voir étiquetage patient approuvé par la FDA. (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT)

Utilisation Sécuritaire

Avant d'initier le traitement par les comprimés sublinguaux de Субраксон, expliquez les points énumérés ci-dessous aux soignants et aux patients. Demandez aux patients de lire le Guide des médicaments chaque fois que Субраксон est distribué, car de nouvelles informations peuvent être disponibles.

• Les patients doivent être avertis qu'il est extrêmement dangereux de s'auto-administrer des benzodiazépines non prescrites ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool) tout en prenant des comprimés sublinguaux. Les patients ayant reçu des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC doivent être avertis de ne les utiliser que selon les directives de leur médecin.
• Les patients doivent être informés que les comprimés sublinguaux contiennent un opioïde qui peut être une cible pour les personnes qui abusent de médicaments sur ordonnance ou de drogues de rue. Les patients doivent être avisés de garder leurs comprimés dans un endroit sûr et de les protéger contre le vol.
• Les patients doivent être informés de conserver les comprimés sublinguaux dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants. L'ingestion accidentelle ou délibérée par un enfant peut entraîner une dépression respiratoire pouvant entraîner la mort. Les patients doivent être informés que si un enfant est exposé à des comprimés sublinguaux, une attention médicale doit être immédiatement recherchée.
• Informer les patients que l'administration concomitante de médicaments sérotoninergiques peut provoquer une affection rare mais potentiellement mortelle. Prévenir les patients des symptômes du syndrome sérotoninergique et consulter immédiatement un médecin si les symptômes se développent. Enseigner aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent ou envisagent de prendre des médicaments sérotoninergiques.
• Informer les patients que Кубраксон pourrait provoquer une insuffisance rénale, une affection potentiellement mortelle. L'insuffisance ambiante peut présenter des symptômes et des signes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, vertiges et hypotension artificielle. Conseillez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent une constellation de ces symptômes.
• Il est conseillé aux patients de ne jamais administrer de comprimés sublinguaux à quelqu'un d'autre, même s'ils présentent les mêmes signes et symptômes. Il peut causante des dommages ou la mort.
• Les patients doivent être informés que la vente ou le don de ce médicament est contraire à la loi.
• Les patients doivent être avertis que les comprimés sublinguaux peuvent altérer les capacités mentales ou physiques requises pour l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines. Des précautions doivent être prises en particulier pendant l'injection du médicament et l'ajustement de la dose et jusqu'à ce que les individus soient raisonnablement certains que le traitement par la buprénorphine n'affecte pas négativement leur capacité à pratiquer de telles activités.
• Il est conseillé aux patients de ne pas modifier la posologie des comprimés sublinguaux sans consulter leur médecin.
• Les patients doivent être avisés de prendre des comprimés sublinguaux Кубраксон une fois par jour, après l'injection.
• Les patients doivent être informés que s'ils oublient une dose de Кубраксон, ils doivent la prendre dès qu'ils s'en souviennent. S'il est presque temps pour la prochaine dose, ils devraient sauter la dose oubliée et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
• Les patients doivent être informés que les comprimés sublinguaux peuvent provoquer une toxicomanie et que des signes et symptômes de sevrage peuvent survenir lorsque le médicament est arrêté.
• Les patients qui cherchent à interrompre le traitement par la buprénorphine pour une dépendance aux opioïdes devraient être avisés de travailler en étroite collaboration avec leur médecin sur un calendrier réduit et devraient être informés du potentiel de rechute à la consommation de drogues illicites associé à l'arrêt du traitement assisté par un agoniste opioïde ou un agoniste partiel.
• Les patients doivent être avertis que, comme les autres opioïdes, les comprimés sublinguaux peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez les patients ambulatoires.
• Les patients doivent informer leur médecin si d'autres médicaments sur ordonnance, médicaments en vente libre ou préparations à base de plantes sont prescrits ou actuellement utilisés.
• Aviser les femmes que si elles sont enfermées pendant le traitement par Кубраксон, le bébé peut présenter des signes de sevrage à la naissance et que le sevrage est traitable.
• Conseillez aux femmes qui vont de surveiller le nourrisson pour la somnolence et la difficulté à respirer.
• Informez les patients que l'utilisation chronique d'opioïdes peut entraîner une diminution de la fécondité. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles.
• Les patients doivent informer les membres de leur famille qu'en cas d'urgence, le médecin traitant ou le personnel des urgences doivent être informés que le patient est physiquement dépendant d'un opioïde et qu'il est traité avec des comprimés sublinguaux de Кубраксон.
• Reportez-vous au Guide des médicaments pour plus d'informations concernant les informations de conseil.

Élimination Des Comprimés Sublinguaux Non Utilisés

Les comprimés sublinguaux non utilisés doivent être éliminés dès qu'ils ne sont plus nécessaires. Les comprimés inutilisés doivent être rincés dans les toilettes.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Il a été démontré que la biodisponibilité de Кубраксон diffère de celle des autres produits sublinguaux contenant de la buprénorphine/naloxone. Les marges d'exposition énumérées ci-dessous sont basées sur des comparaisons de surface corporelle (mg / m²) à la dose sublinguale humaine recommandée de 16 mg de buprénorphine par Suboxone, ce qui équivaut à une dose sublinguale humaine de 11,4 mg de buprénorphine par Кубраксон.

Cancérogénicité

Une étude de carcinogénicité de la buprénorphine / naloxone (rapport 4: 1 des bases libres) a été réalisée chez des rats d'Alderley Park. La buprénorphine / naloxone a été administrée dans l'alimentation à des doses d'environ 7 mg/kg/jour, 31 mg/kg/jour et 123 mg/kg / jour pendant 104 semaines (l'exposition estimée était d'environ 4, 18 et 44 fois la dose sublinguale recommandée chez l'homme sur la base de comparaisons de l'ASC de la buprénorphine). Une augmentation statistiquement significative des adénomes des cellules de Leydig a été observée dans tous les groupes posologiques. Aucune autre tumeur liée au médicament n'a été notée.

Des études de carcinogénicité de la buprénorphine ont été menées chez des rats Sprague-Dawley et des souris CD-1. La buprénorphine a été administrée dans l'alimentation à des rats à des doses de 0.6 mg/kg/jour, 5.5 mg / kg / jour et 56 mg/kg / jour (l'exposition estimée était d'environ 0.4, 3 et 35 fois la dose sublinguale humaine recommandée) pendant 27 mois. Comme dans l'étude de cancérogénicité buprénorphine/naloxone chez le rat, des augmentations statistiquement significatives liées à la dose des tumeurs des cellules de Leydig se sont produites. Dans une étude de 86 semaines chez la souris CD-1, la buprénorphine n'était pas cancérogène à des doses alimentaires allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (l'exposition estimée était environ 30 fois la dose sublinguale recommandée chez l'homme)

Mutagénicité sur les

La combinaison 4: 1 de buprénorphine et de naloxone n'a pas été mutagène dans un test de mutation bactérienne (test d'Ames) utilisant quatre souches de S. typhimurium et deux souches d'E. coli. L'association n'était pas clastogène dans un in vitro test cytogénétique dans les lymphocytes humains ou dans un test de micronoyaux IV chez le rat.

La buprénorphine a été étudiée dans une série de tests utilisant des interactions entre gènes, chromosomes et ADN dans les systèmes procaryotes et eucaryotes. Les résultats ont été négatifs dans la levure (S. cerevisiae) pour les mutations recombinantes, convertissantes de gènes ou avant, négatifs dans le test “rec” de Bacillus subtilis, négatifs pour la clastogénicité dans les cellules CHO, la moelle osseuse de hamster chinois et les cellules spermatogonia, et négatifs dans le test de lymphome de souris L5178Y.

Les résultats étaient équivoques dans le test d'Ames: négatif dans les études menées dans deux laboratoires, mais positif pour la mutation du décalage de trame à une dose élevée (5 mg/plaque) dans une troisième étude. Les résultats ont été positifs dans le test de survie de Green-Tweets (E. coli), positifs dans un test d'inhibition de la synthèse de l'ADN (DSI) avec du tissu testiculaire de souris, pour les deux in vivo et in vitro incorporation de [3H] thymidine, et positif dans un test de synthèse d'ADN non programmé (UDS) utilisant des cellules testiculaires de souris.

Altération De La Fertilité

L'administration alimentaire de buprénorphine chez le rat à des doses de 500 ppm ou plus (équivalant à environ 47 mg/kg/jour ou plus, exposition estimée à environ 28 fois la dose sublinguale recommandée chez l'homme) a entraîné une réduction de la fertilité démontrée par une réduction des taux de conception féminine. Une dose alimentaire de 100 ppm (équivalent à environ 10 mg/kg/jour, exposition estimée à environ 6 fois la dose sublinguale recommandée chez l'homme) n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé des Risques

Les données sur l'utilisation de la buprénorphine, l'ingrédient actif de Кубраксон, pendant la grossesse, sont limitées, cependant, ces données n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement dues à l'exposition à la buprénorphine. Il existe peu de données provenant d'essais cliniques randomisés menés chez des femmes sous buprénorphine qui n'ont pas été conçues de manière appropriée pour évaluer le risque de malformations majeures. Des études d'observation ont rapporté des malformations congénitales chez les grossesses exposées à la buprénorphine, mais n'ont pas non plus été conçues de manière appropriée pour évaluer le risque de malformations congénitales spécifiquement dues à l'exposition à la buprénorphine. Les données extrêmement limitées sur l'exposition sublinguale à la naloxone pendant la grossesse ne sont pas suffisantes pour évaluer un risque associé au médicament

Des études sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont identifié des effets indésirables à des doses cliniquement pertinentes et plus élevées. La mort embryofétale a été observée chez les rats et les lapins ayant reçu de la buprénorphine pendant la période d'organogenèse à des doses d'environ 6 et 0.3 fois, respectivement, la dose sublinguale humaine de 16 mg/jour de buprénorphine. Les études de développement pré et postnatal chez le rat ont montré une augmentation des décès néonatals à 0.3 fois et plus et dystocie à environ 3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg/jour de buprénorphine. Aucun effet tératogène évident n'a été observé lorsque la buprénorphine a été administrée au cours de l'organogenèse avec une gamme de doses équivalentes ou supérieures à la dose sublinguale humaine de 16 mg/jour de buprénorphine. Cependant, des augmentations des anomalies squelettiques ont été notées chez les rats et les lapins administrés quotidiennement de la buprénorphine pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0.6 fois et approximativement égale à la dose sublinguale humaine de 16 mg/jour de buprénorphine, respectivement. Dans quelques études, certains événements tels que l'acéphale et l'omphalocèle ont également été observés, mais ces résultats n'étaient pas clairement liés au traitement

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d'autres conséquences indésirables Dans la population générale des États-Unis, le risque de malformations congénitales majeures et de fausse couche estimé dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Risque maternel et embryon-fœtal Associé à la maladie

La dépendance aux opioïdes non traitée pendant la grossesse est associée à des résultats obstétricaux défavorables tels qu'un faible poids à la naissance, une naissance prématurée et la mort fœtale. En outre, la dépendance aux opioïdes non traitée entraîne souvent une consommation illicite d'opioïdes continue ou récurrente.

Ajustement de la dose pendant la grossesse et la période post-partum

Des ajustements posologiques de la buprénorphine peuvent être nécessaires pendant la grossesse, même si elle est maintenue à une dose stable avant la grossesse. Les signes et symptômes de sevrage doivent être surveillés de près et la dose ajustée si nécessaire.

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes peut survenir chez les nouveau-nés de mères qui reçoivent un traitement par Кубраксон.

Le syndrome de sevrage néonatal des opioïdes se manifeste par de l'irritabilité, une hyperactivité et des habitudes de sommeil anormales, des cris aigus, des tremblements, des vomissements, de la diarrhée et/ou une incapacité à prendre du poids. Les signes de sevrage néonatal surviennent généralement dans les premiers jours après la naissance. La durée et la gravité du syndrome de sevrage néonatal des opioïdes peuvent varier. Observez les nouveau-nés pour détecter les signes de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et gérez-les en conséquence.

Du travail ou de la Livraison

Les femmes dépendantes aux opioïdes sous traitement d'entretien à la buprénorphine peuvent nécessiter une analgésie supplémentaire pendant le travail.

Données

Les Données Humaines

Des études ont été menées pour évaluer les résultats néonatals chez les femmes exposées à la buprénorphine pendant la grossesse. Les données limitées des essais, des études d'observation, des séries de cas et des rapports de cas sur l'utilisation de buprénorphine pendant la grossesse n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement dues à la buprénorphine. Plusieurs facteurs peuvent compliquer l'interprétation des enquêtes sur les enfants de femmes qui prennent de la buprénorphine pendant la grossesse, y compris la consommation maternelle de drogues illicites, la présentation tardive aux soins prénatals, l'infection, une mauvaise observance, une mauvaise nutrition et des circonstances psychosociales. L'interprétation des données est encore compliquée par le manque d'information sur les femmes enceintes dépendantes aux opioïdes non traitées, qui constitueraient le groupe le plus approprié pour la comparaison. Plutôt, les femmes sous une autre forme de traitement assisté par des médicaments opioïdes, ou les femmes de la population générale sont généralement utilisées comme groupe de comparaison. Cependant, les femmes de ces groupes de comparaison peuvent être différentes des femmes prescrites des produits contenant de la buprénorphine en ce qui concerne les facteurs maternels qui peuvent entraîner de mauvais résultats de grossesse

Dans un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé (“MÈRE”) conçu principalement pour évaluer les effets du sevrage néonatal des opioïdes, les femmes enceintes dépendantes aux opioïdes ont été randomisées pour un traitement à la buprénorphine (n=86) ou à la méthadone (n=89), avec une inscription à un âge gestationnel moyen de 18,7 semaines dans les deux groupes. Au total, 28 des 86 femmes du groupe buprénorphine (33%) et 16 des 89 femmes du groupe méthadone (18%) ont interrompu le traitement avant la fin de la grossesse.

Parmi les femmes qui sont restées sous traitement jusqu'à l'accouchement, il n'y avait pas de différence entre les groupes traités à la buprénorphine et à la méthadone dans le nombre de nouveau-nés nécessitant un traitement par NOWS ou dans la sévérité maximale des NOWS. Les nouveau-nés exposés à la buprénorphine nécessitaient moins de morphine (dose totale moyenne, 1.1 mg vs. 10.4 mg), ont eu des séjours à l'hôpital plus courts (10.0 jours vs. 17.5 jours), et une durée de traitement plus courte pour les NOW (4.1 jours vs. 9.9 jours) par rapport au groupe exposé à la méthadone. Il n'y avait pas de différences entre les groupes dans les autres résultats primaires (circonférence de la tête néonatale) ou secondaires (poids et longueur à la naissance, naissance prématurée, âge gestationnel à l'accouchement et scores Apgar de 1 minute et 5 minutes), ni dans les taux d'événements indésirables maternels ou néonatals. Les résultats chez les mères qui ont arrêté le traitement avant l'accouchement et qui pourraient avoir rechuté à la consommation illicite d'opioïdes ne sont pas connus. En raison du déséquilibre des taux d'arrêt du traitement entre les groupes buprénorphine et méthadone, les résultats de l'étude sont difficiles à interpréter

Les Données Sur Les Animaux

Il a été démontré que la biodisponibilité de Кубраксон diffère de celle des autres produits sublinguaux contenant de la buprénorphine/naloxone. Les marges d'exposition énumérées ci-dessous sont basées sur des comparaisons de surface corporelle (mg / m²) à la dose sublinguale humaine recommandée de 16 mg de buprénorphine par Suboxone, ce qui équivaut à une dose sublinguale humaine de 11,4 mg de buprénorphine par Кубраксон.

Les effets sur le développement embryo-fœtal ont été étudiés chez des rats Sprague-Dawley et des lapins blancs russes après administration orale (1:1) et intramusculaire (IM) (3:2) de mélanges de buprénorphine et de naloxone pendant la période d'organogenèse. Après administration orale à des rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des doses de buprénorphine allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (exposition estimée à environ 150 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg).

Après administration orale à des lapins, aucun effet tératogène n'a été observé à des doses de buprénorphine allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (exposition estimée à environ 50 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Aucun effet tératogène définitif lié au médicament n'a été observé chez le rat et le lapin à des doses d'IM allant jusqu'à 30 mg / kg / jour (exposition estimée à environ 20 fois et 35 fois, respectivement, la dose sublinguale humaine de 16 mg). L'acéphalie a été observée chez un fœtus de lapin du groupe à faible dose et l'omphalocèle a été observée chez deux fœtus de lapin de la même portée dans le groupe à dose moyenne, aucun résultat n'a été observé chez les fœtus du groupe à dose élevée. Après administration orale de buprénorphine à des rats, des pertes post-implantatoires liées à la dose, mises en évidence par une augmentation du nombre de résorptions précoces avec une réduction conséquente du nombre de fœtus, ont été observées à des doses de 10 mg/kg/jour ou plus (exposition estimée à environ 6 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg)

Chez le lapin, une augmentation des pertes post-implantation s'est produite à une dose orale de 40 mg/kg/jour. Après l'administration de IM chez le rat et le lapin, des pertes post-implantatoires, comme en témoignent la diminution des fœtus vivants et l'augmentation des résorptions, se sont produites à 30 mg/kg/jour.

La buprénorphine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin après des doses IM ou sous-cutanées (SC)jusqu'à 5 mg / kg / jour (l'exposition estimée était d'environ 3 et 6 fois, respectivement, la dose sublinguale humaine de 16 mg), après des doses IV jusqu'à 0.8 mg / kg / jour (l'exposition estimée était d'environ 0.5 fois et égale, respectivement, à la dose sublinguale humaine de 16 mg), ou après des doses orales allant jusqu'à 160 mg/kg/jour chez le rat (l'exposition estimée était environ 95 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) et 25 mg/kg/jour chez le lapin (l'exposition estimée était environ 30 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Augmentation significative des anomalies squelettiques (e.g. des vertèbres thoraciques supplémentaires ou des côtes thoraco-lombaires) ont été observées chez le rat après une administration de SC de 1 mg/kg / jour et plus (l'exposition estimée était d'environ 0.6 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg), mais n'ont pas été observés à des doses orales allant jusqu'à 160 mg / kg / jour

Les augmentations des anomalies squelettiques chez le lapin après l'administration de 5 mg/kg/jour par IM (l'exposition estimée était environ 6 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) ou l'administration orale de 1 mg/kg/jour ou plus (l'exposition estimée était approximativement égale à la dose sublinguale humaine de 16 mg) n'étaient pas statistiquement significatives.

Chez le lapin, la buprénorphine a produit des pertes statistiquement significatives avant l'implantation à des doses orales de 1 mg/kg/jour ou plus et des pertes post-implantation statistiquement significatives à des doses IV de 0,2 mg/kg/jour ou plus (exposition estimée à environ 0,3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg).

Une dystocie a été observée chez des rats gravides traités par voie intramusculaire avec de la buprénorphine pendant la gestation et la lactation à raison de 5 mg / kg / jour (environ 3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Les études de fertilité, de développement pré-et postnatal avec la buprénorphine chez le rat ont indiqué des augmentations de la mortalité néonatale après des doses orales de 0.8 mg / kg / jour et plus (environ 0.5 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg), après des doses IM de 0.5 mg / kg / jour et plus (environ 0.3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg), et après des doses SC de 0.1 mg / kg / jour et plus (environ 0.06 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Un manque apparent de production laitière au cours de ces études a probablement contribué à la diminution des indices de viabilité et de lactation des petits. Des retards dans l'apparition du réflexe de redressement et de la réponse de sursaut ont été notés chez les petits de rat à une dose orale de 80 mg / kg / jour (environ 50 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg)

Lactation

Résumé des Risques

Sur la base de deux études menées chez 13 femmes allaitantes, maintenues sous traitement à la buprénorphine, la buprénorphine et son métabolite norbuprénorphine étaient présents en faibles concentrations dans le lait maternel et dans l'urine du nourrisson, et les données disponibles n'ont pas montré d'effets indésirables chez les nourrissons allaités. Il n'existe pas de données sur l'association buprénorphine/naloxone pendant l'allaitement, mais l'absorption orale de la naloxone est limitée. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Субраксон à une femme qui allaite. Les avantages de l'allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte de même que le besoin clinique de la mère en matière d'allaitement et tout effet indésirable potentiel du médicament ou de la maladie maternelle sous jacente sur l'enfant allaité

Considérations Cliniques

Conseillez aux femmes qui allaitent prenant des produits à base de buprénorphine de surveiller l'augmentation de la somnolence et des difficultés respiratoires chez le nourrisson.

Données

Les données étaient cohérentes dans deux études (N=13) portant sur des nourrissons allaités dont la mère était maintenue sous des doses sublinguales de buprénorphine allant de 2,4 à 24 mg/jour, montrant que les nourrissons étaient exposés à moins de 1% de la dose quotidienne maternelle.

Dans une étude portant sur six femmes allaitantes qui prenaient une dose sublinguale médiane de buprénorphine de 0,29 mg/kg/jour 5 à 8 jours après l'accouchement, le lait maternel a fourni une dose médiane de 0,42 mcg/kg/jour de buprénorphine et de 0,33 mcg/kg/jour de norbuprénorphine, soit respectivement 0,2% et 0,12% de la dose ajustée en fonction du poids maternel (la dose relative/kg (%) de norbuprénorphine a été calculée à partir de l'hypothèse que la buprénorphine et la norbuprénorphine sont équipotentes).

Données d'une étude de sept femmes allaitantes qui prenaient un médicament

Expérience des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Кубраксон pour une utilisation en tant que traitement initial a été évalué dans deux essais cliniques qui ont eu des phases d'induction identiques, en aveugle, de deux jours, en comparant Кубраксон à buprénorphine générique. Le premier jour, les sujets ont reçu une dose initiale de 1,4 mg/0,36 mg ou de buprénorphine générique 2 mg, suivie de 4,2 mg/1,08 mg ou de buprénorphine générique 6 mg 1,5 heure plus tard. Au total, des données d'innocuité étaient disponibles pour 538 sujets dépendants des opioïdes exposés à des comprimés sublinguaux (buprénorphine/naloxone) lors du traitement initial.

Tableau 1. Effets indésirables chez ≥ 5% des Patients Au cours de la Phase d'Injection par Classe d'Organisme Système et Terme Préféré (Population de Sécurité)

L'innocuité de la buprénorphine/naloxone pour une utilisation à plus long terme (jusqu'à 16 semaines de traitement) a été évaluée dans des études antérieures chez 497 sujets dépendants des opioïdes. L'évaluation prospective de la buprénorphine / naloxone a été étayée par des essais cliniques utilisant des comprimés de buprénorphine sans naloxone et d'autres essais utilisant des solutions sublinguales de buprénorphine. Au total, des données sur l'innocuité étaient disponibles pour 3214 sujets dépendants des opioïdes exposés à la buprénorphine à des doses comprises dans la gamme utilisée dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Voir Le Tableau 2.

Tableau 2. Effets indésirables > 5% par Système Corporel et Groupe de traitement dans une étude de 4 semaines

Le profil des effets indésirables de la buprénorphine a également été caractérisé dans l'étude contrôlée par dose de buprénorphine en solution, sur une gamme de doses en quatre mois de traitement. Le tableau 3 montre les effets indésirables rapportés par au moins 5% des sujets dans n'importe quel groupe posologique de l'étude contrôlée.

Tableau 3. Effets indésirables (≥5%) par Système Corporel et Groupe de traitement dans une étude de 16 semaines

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la buprénorphine et des comprimés sublinguaux de naloxone. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable une relation causale avec l'exposition au médicament.

L'événement indésirable non observé le plus fréquemment rapporté après la commercialisation dans les essais cliniques était l'œdème périphérique.

Syndrome sérotoninergique: Des cas de syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sérotoninergiques.

Insuffisance surrénale: Des cas d'insuffisance surrénale ont été rapportés avec l'utilisation d'opioïdes, le plus souvent après plus d'un mois d'utilisation.

Anaphylaxie: Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés avec des ingrédients contenus dans Кубраксон.

Une carence en androgènes: Des cas de carence en androgènes se sont produits avec l'utilisation chronique d'opioïdes.

Les manifestations de surdosage aigu comprennent les pupilles ponctuelles, la sédation, l'hypotension, la dépression respiratoire et la mort.

En cas de surdosage, l'état respiratoire et cardiaque du patient doit être surveillé attentivement. Lorsque les fonctions respiratoires ou cardiaques sont déprimées, une attention particulière devrait être accordée au rétablissement d'un échange respiratoire adéquat par la fourniture d'un brevet des voies respiratoires et l'institution d'une ventilation assistée ou contrôlée. L'oxygène, les fluides intraveineux, les vasopresseurs et d'autres mesures de soutien doivent être utilisés comme indiqué.

En cas de surdosage, la prise en charge principale devrait être le rétablissement d'une ventilation adéquate avec une assistance mécanique de la respiration, si nécessaire. La naloxone peut être utile pour la prise en charge du surdosage de buprénorphine. Des doses plus élevées que la normale et une administration répétée peuvent être nécessaires. La longue durée d'action de Кубраксон doit être prise en considération lors de la détermination de la durée du traitement et de la surveillance médicale nécessaire pour inverser les effets d'un surdosage. Une durée insuffisante de la surveillance peut mettre les patients en danger.

Il a été démontré que la biodisponibilité de Кубраксон était différente de celle du comprimé de Suboxone. Un comprimé de 5,7 mg/1,4 mg fournit une exposition équivalente à la buprénorphine et une exposition inférieure de 12% à la naloxone à un comprimé de 8 mg/2 mg de Suboxone. Les informations pharmacodynamiques d ' autres produits sublinguaux contenant de la buprénorphine et de la naloxone actuellement commercialisés ne sont pas directement comparables en mg à celles de Кубраксон.

Les Effets Subjectifs

Les comparaisons entre la buprénorphine et les agonistes opioïdes complets tels que la méthadone et l'hydromorphone suggèrent que la buprénorphine sublinguale produit des effets agonistes opioïdes typiques qui sont limités par un effet plafond.

Chez les sujets atteints d'opioïdes qui n'étaient pas physiquement dépendants, les doses sublinguales aiguës de comprimés de Suboxone ont produit des effets agonistes opioïdes qui ont atteint un maximum entre les doses de 8 mg/2 mg et de 16 mg/4 mg buprénorphine/naloxone.

Des effets de plafond des agonistes opioïdes ont également été observés dans une comparaison en double aveugle, en groupe parallèle, de doses uniques de solution sublinguale de buprénorphine (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg), d'un placebo et d'un contrôle complet des agonistes à diverses doses. Les traitements ont été administrés par ordre croissant de doses à des intervalles d'au moins une semaine à 16 sujets ayant une expérience opioïde qui n'étaient pas physiquement dépendants. Les deux médicaments actifs ont produit des effets agonistes opioïdes typiques. Pour toutes les mesures pour lesquelles les médicaments ont produit un effet, la buprénorphine a produit une réponse liée à la dose. Cependant, dans chaque cas, il y avait une dose qui n'a produit aucun effet. En revanche, la dose la plus élevée du contrôle complet de l'agoniste a toujours produit les plus grands effets. Les scores d'évaluation objective des agonistes sont restés élevés pour les doses plus élevées de buprénorphine (8 mg - 32 mg) plus longtemps que pour les doses plus faibles et ne sont revenus à la valeur initiale que 48 heures après l'administration du médicament. L'apparition des effets est apparue plus rapidement avec la buprénorphine qu'avec le contrôle complet de l'agoniste, la plupart des doses approchant le pic d'effet après 100 minutes pour la buprénorphine comparativement à 150 minutes pour le contrôle complet de l'agoniste

Les Effets Physiologiques

La buprénorphine en doses IV (2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg et 16 mg) et sublinguale (12 mg) a été administrée à des sujets ayant une expérience des opioïdes qui n'étaient pas physiquement dépendants pour examiner les effets cardiovasculaires, respiratoires et subjectifs à des doses comparables à celles utilisées pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. Par rapport au placebo, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les conditions de traitement pour la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, O₂ saturation, ou température de la peau à travers le temps. La pression artérielle systolique était plus élevée dans le groupe à 8 mg que dans le groupe placebo (valeurs de l'ASC sur 3 heures). Les effets minimaux et maximaux étaient similaires dans tous les traitements. Les sujets sont restés sensibles à la voix basse et ont répondu aux invites de l'ordinateur. Certains sujets ont montré de l'irritabilité, mais aucun autre changement n'a été observé.

Les effets respiratoires de la buprénorphine sublinguale ont été comparés aux effets de la méthadone dans un groupe parallèle en double aveugle, comparaison de doses uniques de buprénorphine en solution sublinguale (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg) et de méthadone orale (15 mg, 30 mg, 45 mg ou 60 mg) chez des volontaires non dépendants ayant une expérience opioïde. Dans cette étude, une hypoventilation ne nécessitant pas d'intervention médicale a été rapportée plus fréquemment après des doses de buprénorphine de 4 mg et plus qu'après la méthadone. Les deux médicaments ont diminué O₂ la saturation au même degré.

Une Carence En Androgènes

L'utilisation chronique d'opioïdes peut influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant une carence en androgènes pouvant se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle causal des opioïdes dans le syndrome clinique de l'hypogonadisme est inconnu parce que les divers facteurs de stress médicaux, physiques, de style de vie et psychologiques qui peuvent influencer les niveaux d'hormones gonadiques n'ont pas été suffisamment contrôlés dans les études menées à ce jour. Les patients présentant des symptômes de carence en androgènes doivent subir une évaluation en laboratoire..

Effet De La Naloxone

Les effets physiologiques et subjectifs après l'administration sublinguale aiguë de comprimés de buprénorphine et de comprimés de Suboxone ont été similaires à des doses équivalentes de buprénorphine. La naloxone n'a pas eu d'effet cliniquement significatif lorsqu'elle est administrée par voie sublinguale, bien que les taux sanguins du médicament soient mesurables. La buprénorphine / naloxone, lorsqu'elle est administrée par voie sublinguale à une cohorte dépendante des opioïdes, a été reconnue comme agoniste des opioïdes, tandis que lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire, les combinaisons de buprénorphine et de naloxone produisent des effets antagonistes des opioïdes similaires à ceux de la naloxone. Cette constatation suggère que la naloxone contenue dans les comprimés de buprénorphine/naloxone peut décourager l'injection de comprimés de buprénorphine/naloxone par des personnes ayant une dépendance active substantielle à l'héroïne ou une autre dépendance totale aux mu-opioïdes. Cependant, les cliniciens doivent savoir que certaines personnes dépendantes aux opioïdes, en particulier celles ayant un faible niveau de dépendance physique totale aux mu-opioïdes ou celles dont la dépendance physique aux opioïdes est principalement à la buprénorphine, abusent des combinaisons buprénorphine / naloxone par voie intraveineuse ou intranasale. Chez les patients maintenus à la méthadone et les sujets héroïnodépendants, l'administration IV d'associations buprénorphine / naloxone a précipité les signes et symptômes de sevrage des opioïdes et a été perçue comme désagréable et dysphorique. Chez les sujets stabilisés par la morphine, les combinaisons administrées par voie intraveineuse de buprénorphine et de naloxone ont produit un antagoniste des opioïdes et des signes et symptômes de sevrage qui étaient dépendants du rapport, les signes et symptômes de sevrage les plus intenses ont été produits par des rapports 2:1 et 4:1, moins intenses par un rapport 8:1

Absorption

Les taux plasmatiques de buprénorphine et de naloxone ont augmenté avec la dose sublinguale de Субраксон comprimé sublingual. Il y avait une grande variabilité inter-patients dans l'absorption sublinguale de la buprénorphine et de la naloxone, mais chez les sujets, la variabilité était faible. La Cmax et l'ASC de la buprénorphine augmentent avec l'augmentation de la dose (de l'ordre de 1,4 mg à 11,4 mg), bien que l'augmentation ne soit pas directement proportionnelle à la dose. La naloxone n'a pas modifié la pharmacocinétique de la buprénorphine.

Il a été démontré que la biodisponibilité de Кубраксон était différente de celle du comprimé de Suboxone. Un comprimé de 5,7 mg/1,4 mg fournit une exposition équivalente à la buprénorphine et une exposition inférieure de 12% à la naloxone à un comprimé de 8 mg/2 mg de Suboxone.

Distribution

La buprénorphine est liée à environ 96% aux protéines, principalement à l'alpha et à la bêta-globuline.

La naloxone est liée à environ 45% de protéines, principalement à l'albumine.

Élimination

La buprénorphine a une demi-vie d'élimination moyenne du plasma allant de 24 à 42 heures et la naloxone a une demi-vie d'élimination moyenne du plasma allant de 2 à 12 heures.

Métabolisme

La buprénorphine subit à la fois une N-désalkylation en norbuprénorphine et une glucuronidation. La voie de N-désalkylation est principalement médiée par le CYP3A4. La norbuprénorphine, le principal métabolite, peut en outre subir une glucuronidation. La norbuprénorphine se lie aux récepteurs opioïdes in vitro cependant, il n'a pas été étudié cliniquement pour l'activité de type opioïde. La naloxone subit une glucuronidation directe en naloxone-3-glucuronide ainsi qu'une N-désalkylation et une réduction du groupe 6-oxo.

Excrétion

Une étude du bilan massique de la buprénorphine a montré une récupération complète du radiolabel dans l'urine (30%) et les fèces (69%) collectées jusqu'à 11 jours après l'administration. La presque totalité de la dose a été prise en compte en termes de buprénorphine, norbuprénorphine et deux métabolites de buprénorphine non identifiés. Dans l'urine, la majeure partie de la buprénorphine et de la norbuprénorphine était conjuguée (buprénorphine, 1% libre et 9,4% conjuguée, norbuprénorphine, 2,7% libre et 11% conjuguée). Dans les fèces, la presque totalité de la buprénorphine et de la norbuprénorphine étaient libres (buprénorphine, 33% libre et 5% conjuguée, norbuprénorphine, 21% libre et 2% conjuguée).

-

-