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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire II - IV FC (selon la classification OMS) afin d'améliorer la tolérance à l'effort physique et aux symptômes cliniques chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans, y compris h.:
- hypertension artérielle pulmonaire primaire (idiopathique et héréditaire);
- hypertension artérielle pulmonaire secondaire sur fond de sclérodermie en l'absence de lésions pulmonaires interstytielles importantes ;
- hypertension artérielle pulmonaire associée à des malformations cardiaques congénitales et, en particulier, à une hémodynamique altérée par le type de syndrome d'Eisenmanger ;
une diminution du nombre de nouveaux ulcères numériques chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses progressives des membres.
À l'intérieur, le matin et le soir, quelle que soit l'heure de manger, sans mâcher ni boire d'eau.
Traitement du LAS II - IV FC (selon la classification OMS) afin d'améliorer la tolérance à l'effort physique des symptômes cliniques
Application chez l'adulte
Pour les adultes, la dose initiale est de 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée au support - 125 mg 2 fois par jour.
Chez certains patients présentant une utilisation inefficace du médicament Traklir® en prenant une dose de 125 mg 2 fois par jour, une légère augmentation de la tolérance à l'activité physique est possible avec une augmentation de la dose allant jusqu'à 250 mg 2 fois par jour. Il est nécessaire d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice / risque, compte tenu de l'effet dose-dépendant négatif du médicament sur le foie.
Fin de la thérapie. L'expérience des observations des patients est limitée après une cessation soudaine du traitement par le médicament Traklir® Il n'y a aucune information sur la détérioration cliniquement significative du cours de LAS résultant d'une forte abolition du médicament. Néanmoins, afin de réduire le risque de détérioration clinique des patients et de prévenir le syndrome de sevrage, il est recommandé de réduire progressivement la dose du médicament (en la réduisant de moitié dans les 3 à 7 jours), tout en commençant simultanément un traitement alternatif.
Diminution du nombre de nouveaux ulcères numériques chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses progressives des membres. La dose initiale de Traklir® est de 62,5 mg 2 fois / jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée à 125 mg 2 fois par jour. L'état clinique des patients doit être surveillé régulièrement, en évaluant soigneusement les ratios bénéfice / risque pour un traitement ultérieur par le médicament Traklyr® et étant donné la possibilité d'effets négatifs du médicament sur la fonction hépatique. Les données sur l'efficacité et l'innocuité du médicament chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas disponibles.
Groupes spéciaux de patients
Violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5 à 6 points sur l'échelle de Child Pugh), la correction de la dose du médicament n'est pas requise. L'utilisation du médicament Traklyr® chez les patients présentant une gravité modérée et une insuffisance hépatique sévère doit être évitée (7 points et plus sur l'échelle Child-Pew).
Violation de la fonction des reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la correction de la dose du médicament n'est pas requise. Chez les patients sous hémodialyse, la correction de la dose du médicament n'est pas requise.
Application chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 65 ans, la correction de la dose du médicament n'est pas requise.
Application chez les enfants de plus de 3 ans et les patients de faible poids corporel
Hypertension artérielle pulmonaire. Enfants de plus de 3 ans, ainsi que patients de faible poids corporel (moins de 40 kg) Traklyr® assigné en doses basées sur le calcul du poids corporel de l'enfant / patient.
Poids corporel, kg | Dose initiale (4 semaines) | Dose de soutien |
de 10 à 20 | 31,25 mg (1/2 tableau. 62,5 mg) 1 fois par jour | 31,25 mg (1/2 tableau. 62,5 mg) 2 fois par jour |
de 20 à 40 | 31,25 mg (1/2 tableau. 62,5 mg) 2 fois par jour | 62,5 mg 2 fois par jour |
plus de 40 | 62,5 mg 2 fois par jour | 125 mg 2 fois par jour |
Sécurité d'utilisation du médicament Traklyr® à des doses plus élevées chez les enfants de plus de 3 ans n'est pas établi.
Diminution du nombre de nouveaux ulcères numériques atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses progressives des membres.
Données sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du médicament Traklyr® les patients de moins de 18 ans sont absents.
Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients ayant un poids corporel allant jusqu'à 40 kg sont limitées. Pour sélectionner une dose pour ces patients, utilisez les informations spécifiées dans le tableau pour sélectionner les doses chez les enfants atteints de LAS
hypersensibilité aux désossés ou à l'un des composants du médicament;
altération de la fonction hépatique de gravité modérée et sévère (7 ou plus sur l'échelle de la pelouse d'enfant);
l'augmentation initiale de l'activité des transaminases hépatiques (ACT et / ou ALT) est plus de 3 fois due à VGN;
hypotension artérielle prononcée (trouvé inférieur à 85 mm RT. Art.);
utilisation simultanée avec la cyclosporine;
l'utilisation de l'âge de la reproduction chez les femmes qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables;
âge jusqu'à 3 ans (forme de médicament dur).
Avec prudence : hypotension artérielle lourde (trouvé moins de 85 mm RT. Art.); maladie pulmonaire obstructive chronique (HOBL); légère altération de la fonction hépatique (moins de 7 points sur l'échelle Child-Pew); avec LAS I FC (pas assez de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation). L'influence du médicament Traklyr n'a pas été établie® pour guérir les ulcères numériques existants.
Dans 20 études contrôlées contre placebo menées selon diverses indications, 2486 patients ont reçu du bosentan à des doses de 100 à 2000 mg et 1838 patients ont reçu un placebo. La durée du traitement était en moyenne de 45 semaines.
Le plus souvent (dans 1% ou plus de bosenthanes récepteurs et 0,5% de placebo), maux de tête (11,5 contre 9,8%), gonflement des membres inférieurs et / ou retard hydrique (13,2 contre 10,9%), augmentation de l'activité des transaminases hépatiques AST et / ou ALT (10,9% contre.
L'utilisation de personnes désossées est associée à une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases hépatiques et à une diminution de l'hémoglobine.
Les réactions secondaires dans 20 études contrôlées contre placebo des désossés en fonction de la fréquence d'occurrence ont été regroupées comme suit: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100, <1/10); rarement (> 1/1000, <1/100); rarement (> 1/1000, <1 /.
Les réactions secondaires, dont des rapports ont été obtenus au stade post-commercialisation de la consommation de drogues, sont incluses avec la fréquence d'apparition indiquée lors de 2 études contrôlées contre placebo et sont marquées d'italiques audacieux.
Les catégories de fréquences ne prennent pas en compte des facteurs tels que la durée d'utilisation des données désossées, anamnésiques et cliniques initiales. Dans chaque groupe, des réactions secondaires sont indiquées afin de réduire la gravité. Les différences cliniques dans les réactions secondaires indiquées dans la base de données commune et séparément pour les lectures enregistrées n'ont pas été notées.
Du côté du système de formation de sang: souvent - anémie, diminution de l'hémoglobine; fréquence inconnue1 - anémie ou diminution de l'hémoglobine lorsqu'une hématransfusion est nécessaire; rarement - thrombocytopénie; neutropénie, leucopénie.
Du côté du système immunitaire : souvent - réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, démangeaisons cutanées, éruption cutanée)2; rarement - réactions anaphylactiques et / ou œdème angioneurotique.
Du côté du système nerveux : très souvent - maux de tête3; souvent - évanouissement4.
Du côté du MSS: souvent - une sensation de rythme cardiaque4, marées sanguines sur la peau du visage, diminution de la pression artérielle4.
Du système digestif : souvent - nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
Du système hépatobiliaire: souvent - reflux gastro-œsophagien, diarrhée; rarement - une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques associées à l'hépatite et / ou à l'ictère; rarement - cirrhose du foie, fonction hépatique insuffisante.
De la peau et du tissu sous-cutané: souvent - rougeur de la peau.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: très souvent - œdème périphérique, retard du liquide5.
1 La fréquence ne peut pas être estimée selon les données disponibles.
2 Des réactions de sensibilité ont été observées chez 9,9% des patients ayant reçu du bosentan et 9,1% - placebo.
3 Des maux de tête ont été notés par 11,5% des patients ayant reçu du bosentan et 9,8% - placebo.
4 Ces réactions peuvent être causées par la maladie sous-jacente.
5 L'apparition d'un œdème périphérique et d'un retard hydrique ont été notés par 13,2% des patients ayant reçu du bosentan et 10,9% - placebo.
Dans la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie d'étiologie peu claire ont été signalés avec une utilisation prolongée du médicament Traklir® chez les patients atteints de maladies concomitantes sévères, utilisant simultanément de nombreux médicaments.
De rares cas de carence en fonction hépatique ont également été notés. Ces cas augmentent l'importance d'une stricte observance du contrôle mensuel de la fonction hépatique tout au long de la période de traitement par le médicament Traklir®.
Recherche incontrôlée chez les enfants atteints de LAS (AC-052-356 - BREATH-3). Le profil d'innocuité pour l'utilisation de désossés chez les enfants (BREATH-3: n = 19, bosentan 2 mg / kg 2 fois par jour pendant 12 semaines) ne différait pas du profil d'innocuité correspondant chez les patients adultes atteints de LAS dans les études de référence. Le plus souvent, les enfants ont noté des marées sanguines sur la peau du visage (21%), des maux de tête et une activité accrue des transaminases hépatiques (16% pour chaque réaction latérale).
Changements dans les indicateurs de laboratoire
Changement dans les transaminases hépatiques. Dans le programme clinique, une augmentation dépendante de l'activité des transaminases hépatiques a été observée pendant 26 semaines de traitement et s'est progressivement développée, en règle générale, asymptomatique. Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas de développement ont été signalés chez des patients atteints de cirrhose et d'une fonction hépatique insuffisante. Le mécanisme d'apparition des réactions latérales ci-dessus n'est pas clair. L'activité des transaminases hépatiques peut diminuer spontanément lors de la poursuite du traitement sans modifier la dose du médicament Traklyr® ou après sa réduction, cependant, l'arrêt du traitement ou une courte pause dans le traitement peut encore être nécessaire.
Dans 20 études, une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques a été notée par 3 fois ou plus chez 11,2% des patients ayant reçu du bosentan et 2,4% - placebo. Une augmentation de 8 fois ou plus supérieure à celle du VGN a été observée chez 3,6% des patients recevant du bosentan et 0,4% - placebo. Il a été noté qu'une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques est associée à une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin (2 fois ou plus supérieur à VGN) chez les patients en l'absence d'obstruction de la bile dans 0,2% des cas (5 patients) recevant du bosentane, et dans 0,3% des cas (6 patients) - placebo.
Hémoglobine. Une diminution de l'hémoglobine inférieure à 1 g / l des valeurs initiales a été notée chez 8% des patients recevant du bosentan et dans 3,9% - placebo.
Le bozentan a été utilisé dans une dose unique de 2400 mg chez des volontaires sains et de 2000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. Le symptôme de surdosage le plus courant était un mal de tête d'intensité légère ou modérée.
Un surdosage peut entraîner une diminution prononcée de la pression artérielle, qui peut nécessiter des médicaments. Un cas de surdosage de femmes désossées a été enregistré chez un adolescent après avoir pris 10 000 mg, ce qui a entraîné des nausées, des vomissements, une diminution prononcée de la pression artérielle, des étourdissements, une transpiration accrue, une perception visuelle altérée. La condition s'est complètement normalisée en 24 heures, tandis que la diminution prononcée de la pression artérielle a été corrigée. Le bozentan n'est pas éliminé pendant l'hémodialyse.
Le bozentan est un antagoniste insélectif des récepteurs de l'endothéline (AER) avec des récepteurs de l'aphine aux endothéline des types A et B (ETA et ETB). Le bozentan réduit la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation des émissions cardiaques sans augmenter la fréquence cardiaque.
L'endothéline-1 neurogormone (ET-1) est l'un des vasoconstructeurs les plus puissants, a la capacité d'induire la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et le remodelage myocardique, et montre également une activité pro-inflammatoire.
Ces effets sont causés par la liaison des récepteurs ET-1 aux récepteurs ETA et ETBsitué dans l'endothélium et les cellules des muscles lisses vasculaires. La concentration d'ET-1 dans les tissus et le plasma sanguin augmente avec certaines maladies cardiovasculaires et la pathologie du tissu conjonctif, y compris.h. pour l'hypertension artérielle pulmonaire (LAS), la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle et l'athérosclérose, ce qui suggère la participation de l'ET-1 à la pathogenèse et le développement de ces maladies. Avec la LAS et l'insuffisance cardiaque en l'absence d'antagonisme des récepteurs à l'ET, une augmentation de la concentration d'ET-1 est strictement corrélée à la gravité et au pronostic de ces maladies.
Bozentan est en concurrence avec ET-1 et d'autres peptides ET pour la liaison avec ETA et ETBrécepteurs avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1–43 nmol) par rapport aux récepteurs ETB (Ki = 38–730 nmol). Le bozentan bloque spécifiquement les récepteurs ET et ne communique pas avec d'autres récepteurs.
Efficacité
Efficacité chez les patients adultes atteints de LAS Les résultats de deux études cliniques menées chez des patients adultes atteints de LAS III - IV de la classe fonctionnelle (FC) ont montré que lorsqu'un bonnetan est ajouté à un traitement standard, qui peut inclure des anticoagulants, des vasodilatateurs (par ex. BKK), diurétiques, oxygénothérapie et digoxine, mais n'inclut pas l'époprosténol, la tolérance à l'effort physique est augmentée de manière fiable. Le point final principal de chacune des études était un changement de la distance d'essai de 6 minutes à pied à la 12e semaine dans la première étude et dans la 16e dans la seconde. L'amélioration de la tolérance de l'activité physique a été observée après 4 semaines de traitement, était évidente aux 8èmes semaines et s'est poursuivie jusqu'aux 28èmes semaines de traitement en double aveugle dans un sous-groupe d'échantillons de patients. Chez les patients recevant un traitement sans désossage, une diminution de la gravité des symptômes de la LAS a été notée. De plus, les patients de ce sous-groupe ont une amélioration de la gravité de l'essoufflement lors des tests de marche. La première étude a montré que l'utilisation du bosentane s'accompagne d'une augmentation de l'indice cardiaque et est combinée à une diminution significative de la pression dans l'artère pulmonaire, une résistance vasculaire pulmonaire et une pression moyenne dans l'oreillette droite. Les résultats d'une étude de l'utilisation de désossés chez les patients atteints de LAS II FC (distance d'essai moyenne avec 6 minutes à pied - 435 m) pendant 6 mois a montré une diminution de la fréquence de détérioration clinique chez les patients, ainsi qu'une diminution du nombre de décès et d'hospitalisations dus à la LAS. En raison de la détérioration du cours de LAS, 1 cas d'hospitalisation a été noté dans le groupe de patients recevant du bosentan, dans le groupe de patients qui n'ont pas reçu de bosenthans - 3 cas. Lorsqu'il a été observé pendant 6 mois, 1 cas de décès a été enregistré dans chaque groupe, ce qui ne nous permet pas d'évaluer l'effet des désossés sur la survie. Chez les patients atteints de LAS III FC et du syndrome d'Eisenmanger, associé à des malformations cardiaques congénitales, lors de l'utilisation du bosentane à des doses de 62,5 mg 2 fois par jour et 125 mg 2 fois par jour après 16 semaines de traitement, il n'y a pas eu de détérioration de l'hypoxémie (la saturation en oxygène dans le plasma sanguin a augmenté de 1%). La résistance vasculaire moyenne dans l'artère pulmonaire a considérablement diminué, la tolérance à l'activité physique s'est améliorée (la distance d'essai moyenne avec marche de 6 minutes a augmenté de 53 m).
Une étude sur des patients désossés atteints de LAS III FC associée à une infection par le VIH montre une augmentation fiable de la tolérance à l'effort physique. Une amélioration des taux de survie à long terme a été notée chez tous les patients recevant du bosentan dans deux études contrôlées contre placebo, ainsi que dans leurs extensions. La durée moyenne d'utilisation du désossé est de (1,9 ± 0,7) ans (de 0,1 an à 3,3 ans), l'observation a été effectuée pendant (2 ± 0,6) ans. La plupart des patients ont reçu un diagnostic de LAS primaire (72%) et de LAG III FC (84%). Le taux de survie total dans la population dans son ensemble après 1 an d'utilisation du désossé est de 93%, et après 2 ans - 84% (estimation par la méthode Kaplan-Mayer). La survie des patients atteints de LAS primaire après 1 et 2 ans était plus élevée - 96 et 89%, respectivement. Selon une étude comparative menée dans 6 centres spécialisés (682 patients), le taux de survie chez les patients atteints de LAS primaire recevant du bosentan est comparable aux indicateurs d'époprosténol correspondants.
Chez les patients atteints de sclérodermie systémique, le taux de survie de Kaplan-Mayer était plus faible.
Efficacité d'apprentissage chez les enfants atteints de LAS . Les paramètres de la pharmacocinétique chez les enfants atteints de LAS ont été évalués pendant 12 semaines d'utilisation du désossé.
Une analyse des indicateurs hémodynamiques indique une augmentation de l'indice cardiaque de 0,5 l / min / m2, ainsi qu'une diminution de la pression dans l'artère pulmonaire par une bouche de 8 mm. Art. et résistance vasculaire pulmonaire à 389 ding · s · cm-5.
Sclérodermie systémique avec lésion des membres ulcéreuses. Les résultats de deux études cliniques chez des patients adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions des membres ulcéreuses (au stade de l'exacerbation ou dans les cas où des lésions ulcéreuses ont été notées au cours de la dernière année) a montré que l'utilisation du bosentane s'accompagne d'une diminution fiable du nombre de nouvelles lésions ulcéreuses des membres par rapport au placebo pendant toute la période de traitement.
Dans une étude de 16 semaines chez des patients recevant du bosentan, en moyenne, 1,4 cas de nouvelles lésions ulcéreuses ont été notés, et chez ceux recevant un placebo - 2,7 cas (p = 0,0042). Dans une autre étude, d'une durée de 24 semaines, de nouvelles lésions ulcéreuses des membres sont notées dans 1,9 et 2,7 cas, respectivement (p = 0,0351). L'effet des désossés sur le taux de cicatrisation des lésions ulcéreuses n'a pas été établi.
Les produits pharmaceutiques bozentans ont été étudiés en détail dans des études impliquant des volontaires sains. Les données sur l'étude de la pharmacocinétique chez un nombre limité de patients atteints de LAS indiquent que les effets systémiques du bosentane chez les patients sont 2 fois plus élevés que chez les volontaires sains.
Les paramètres pharmacocinétiques pour les volontaires sains dépendent de la dose et du temps de prise du médicament. Après l'introduction de l'homme désossé de son Vd et la clairance diminue avec l'augmentation des doses et augmente avec le temps. Après l'avoir prise à l'intérieur, l'exposition du système au désossé est proportionnelle à des doses allant jusqu'à 500 mg. Lorsqu'il est pris à l'intérieur d'une dose plus élevée de bonzentane, augmenter Cmax dans le plasma sanguin et l'ASC par rapport à la dose acceptée est disproportionnée et est atteinte à une vitesse inférieure.
Aspiration. La biodisponibilité absolue des désossés chez des volontaires sains après avoir pris l'intérieur est d'environ 50%, manger n'affecte pas la biodisponibilité. Cmax dans le plasma sanguin est atteint 3 à 5 heures après la prise du médicament à l'intérieur.
Distribution. Un degré élevé de bosenthan (plus de 98%) se lie aux protéines plasmatiques sanguines, principalement avec l'albumine. Le bozentan ne pénètre pas dans les globules rouges.
Après une seule introduction de 250 mg V dans / dans une dosess est de 18 l.
Métabolisme et élevage. Après une seule introduction de 250 mg de clairance dans / dans une dose - 8,2 l / h. T1/2 - 5,4 heures. Avec une utilisation répétée, la concentration de bosentane dans le plasma sanguin diminue progressivement et représente 50 à 65% de la concentration à usage unique. Une diminution de la concentration de bosentane est probablement due à l'auto-induction des enzymes hépatiques. L'égalité de condition est atteinte en 3 à 5 jours. Le bozentan est excrété par les intestins avec de la bile après l'achèvement du métabolisme dans le foie avec la participation d'isopurations du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Moins de 3% de la dose acceptée est affichée par les reins. Dans le processus de métabolisme du bosentane, 3 métabolites se forment, mais un seul d'entre eux a une activité pharmacologique. Le métabolite pharmacologiquement actif est principalement biliaire. Chez les patients adultes, la concentration de métabolite actif dans le plasma sanguin est plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l'effet systémique de ce métabolite peut augmenter. Le bozentan est l'inducteur des isophermes CYP2C9 et CYP3A4, ainsi que, éventuellement, des isoderments CYP2C19 et R-glycoprotéine. In vitro le bosentan supprime l'activité BSEP (Pompe d'exportation de sel biliaire, pompe à sels d'acide biliaire) dans les cultures d'hépatocytes. En recherche in vitro il est démontré que le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur un certain nombre d'isophéniments du CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, ZA4). Par conséquent, le bosentan n'augmente pas la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoporments.
Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux de patients. Sur la base d'études de tous les paramètres, on peut supposer que des facteurs tels que le sexe, le poids corporel, la race ou l'âge du patient n'affectent pas de manière significative la pharmacocinétique du bosentane chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans.
Enfants de plus de 2 ans. Les paramètres pharmacocinétiques pour l'utilisation unique et multiple de comprimés désossés enrobés de médicaments ont été étudiés chez des enfants atteints de LAS, et une dose du médicament a été sélectionnée en fonction du poids corporel des patients (AS-052-356 - BREATHE-3). L'impact du désossé a diminué avec le temps en raison de la caractéristique de la courbe du désossé, en raison de la capacité du désossé à l'auto-induction. Valeurs moyennes de l'AUC (CV%) chez les enfants, recevoir du bosentan 2 fois par jour à des doses de 31,25; 62,5 et 125 mg, s'élevait à 3,496 ng · h / ml (49%) 5,428 ng · h / ml (79%) et 6 124 (27%) ng · h / ml respectivement et étaient inférieurs, que les valeurs de 8,149 ng · h / ml (47%) chez les patients adultes atteints de LAS, qui a reçu 125 mg de bosentane. En état d'équilibre, l'exposition du système chez les enfants ayant un poids corporel de 10–20, 20–40 et plus de 40 kg était de 43, 67 et 75% des indicateurs correspondants chez les adultes.
Violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5 à 6 points sur l'échelle Child-Pew), il n'y a eu aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du bosentane. Comparé à des volontaires sains chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, le bosentane de l'ASC en équilibre est 9% plus élevé et le métabolite actif du Ro 48-5033 est 33% plus élevé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points sur l'échelle Child Pew) et LAS associé à l'hypertension portale, l'ASC des désossés était 4,7 fois en équilibre, et le métabolite actif Ro 48-5033 était 12,4 fois plus élevé que chez les patients atteints de GAL ayant une fonction préservée des reins.
Les produits pharmaceutiques bozentans chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (10 points et plus sur l'échelle de Child Pugh) n'ont pas été étudiés. Il est recommandé d'éviter l'utilisation du médicament Traklyr® chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (7 points et plus sur l'échelle Child-Pew).
Violation de la fonction des reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 15–30 ml / min), la concentration dans le plasma sanguin des désossés est réduite d'environ 10%. La concentration de métabolites du bosentane dans le plasma sanguin augmente d'environ 2 fois par rapport aux patients ayant une fonction rénale préservée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une correction de la dose n'est pas nécessaire. L'utilisation de personnes désossées chez les patients atteints d'hémodialyse n'a pas été étudiée. Compte tenu des propriétés physicochimiques de l'homme désossé et de son degré élevé de liaison avec les protéines plasmatiques sanguines, une élimination significative des désossés du lit vasculaire pendant l'hémodialyse n'est pas attendue.
- Agent vasodilatateur [Vasodilatateurs]
- Agent vasodilatant [Autres moyens cardiovasculaires]
Le bozentan subit un métabolisme avec la participation du cytochrome CYP et de ses isophères CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de l'isophénation du CYP3A4 augmente la concentration de sang de bosentane dans le plasma (voir. ketokonazol). L'effet de l'inhibition de l'isoferment du CYP2C9 sur la concentration de bonzentane dans le plasma sanguin n'a pas été étudié. Une fois combinés, des précautions doivent être prises. L'utilisation simultanée de fluconazole, qui a principalement un effet inhibiteur sur l'isopurmium du CYP2C9 et seulement insignifiante - sur l'isopurmie du CYP3A4, peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de bonzentane dans le plasma sanguin. Cette combinaison n'est pas recommandée. Pour la même raison, l'utilisation simultanée du médicament Traklyr n'est pas recommandée® et puissants inhibiteurs isodermiques du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole ou ritonavir) et inhibiteur de l'isopurme du CYP2C9 (par ex., variconazole).
Le bozentan est l'inducteur des isophermes CYP2C9 et CYP3A4. Selon l'étude in vitroLe rôle de l'inducteur d'isoderum du CYP2C19 est également assumé. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée du médicament Traklir® et les médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoporments, leur concentration dans le plasma sanguin diminue. Il convient de garder à l'esprit la possibilité de réduire l'efficacité des médicaments, dont le métabolisme est effectué avec la participation des mêmes isophèmes. Il peut être nécessaire de corriger la dose de médicaments utilisés simultanément après le début de la prise du médicament Traklyr®, changez sa dose ou annulez.
Cyclosporine: utilisation simultanée du médicament Traklyr® et la cyclosporine (inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée. Avec cette combinaison de médicaments, la concentration initiale minimale de désossé dans le plasma sanguin augmente de 30 fois par rapport à l'utilisation de désossé en monothérapie. Css le désossage dans le plasma sanguin augmente de 3 à 4 fois par rapport à la concentration de désossés en monothérapie. Un mécanisme possible de cette interaction est d'inhiber la protéine de transport responsable de l'approvisionnement en bosentane en hépatocytes par la cyclosporine. La concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin est réduite de près de 50%.
Toralimus, syrolimus: utilisation simultanée avec le médicament Traklyr® aucune étude clinique n'a été étudiée, mais on suppose que la concentration de bosentane dans le plasma sanguin peut augmenter par analogie avec la cyclosporine. La concentration dans le plasma sanguin du tarolimus et du syrolimus peut diminuer lorsqu'il est utilisé avec le médicament Traklyr® En relation avec l'indiqué, Traklir.® ne doit pas être utilisé simultanément avec le tarolimus ou le syrolimus. S'il est nécessaire d'utiliser cette combinaison, il est nécessaire de contrôler l'état du patient et la concentration de taxlimus et de syrolimus dans le plasma sanguin.
Glybenclamide: avec l'utilisation simultanée du médicament Traklyr® à une dose de 125 mg 2 fois par jour, la concentration de glyclamide (substrat de l'isophénium CYP3A4) dans le plasma sanguin est réduite de 40% en 5 jours, ce qui peut s'accompagner d'une diminution significative de l'effet hypoglycémique du glycbenclamide. La concentration de personnes désossées dans le plasma sanguin diminue également de 29%. De plus, les patients recevant un traitement concomitant présentent un risque accru d'augmentation des transaminases hépatiques. Les deux substances actives, le glycbenclamide et le bosentan, ont un effet inhibiteur sur la pompe de transport des sels d'acide biliaire, ce qui peut expliquer l'augmentation de l'activité des transaminases hépatiques. En relation avec l'indiqué, Traklir® ne doit pas être utilisé simultanément avec le glycénlamide. Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction médicamenteuse avec d'autres dérivés de l'urée sulfonyle.
Contraceptifs hormonaux: avec l'utilisation simultanée du médicament Traklyr dans les 7 jours® à une dose de 125 mg 2 fois par jour et un contraceptif oral à usage unique - un médicament combiné contenant 1 mg de noretistero et 35 μg d'éthinylestradiol - il y a eu une diminution de l'ASC de ses composants de 14 et 31%, respectivement. Chez certains patients, une diminution de l'exposition au noretistero et à l'éthinylestradiol a atteint respectivement 56 et 66%. Ainsi, la contraception hormonale ne peut pas être considérée comme suffisamment efficace, quelle que soit la voie d'administration du médicament - intérieur, injecteur, transdermique ou sous forme d'implants.
Warfarine : tout en étant utilisé par des volontaires sains avec le médicament Traklyr® à une dose de 500 mg 2 fois par jour, la concentration de S-warfarine (substrat d'isoporation CYP2C9) et de R-varfarine (substrat d'isopurment CYP3A4) dans le plasma sanguin est réduite de 29 et 38%, respectivement. Expérience dans l'utilisation simultanée du médicament Traklir® et la warfarine chez les patients atteints de LAS ne s'est pas accompagnée de changements cliniques importants dans l'HM et les doses de warfarine (à la fin de l'étude par rapport aux valeurs initiales). De plus, la fréquence de correction de la dose de warfarine pendant l'étude en raison de changements dans l'OMS ou en raison d'effets secondaires ne différait pas chez les patients recevant du bosenthane ou un placebo. La correction d'une dose de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux au début du traitement par le médicament Traklyr n'est pas requise® Cependant, un contrôle obligatoire de l'OMS est recommandé, en particulier au début de l'utilisation du médicament Traklyr.® et aux stades d'augmentation de la dose.
Simvastatine : tout en utilisant le médicament Traklyr pendant 5 jours® à une dose de 125 mg 2 fois par jour, la concentration de simvastatine (substrat de l'isopurment du CYP3A4) et sa forme active β-hydroxicilot dans le plasma sanguin sont réduites de 34 et 46%, respectivement. L'utilisation simultanée de simvastatine n'affecte pas la concentration de désossé dans le plasma sanguin. Lorsqu'il est utilisé ensemble, la simvastatine et le médicament Traklyr® Il est recommandé de contrôler la concentration de cholestérol dans le plasma sanguin avec une correction ultérieure de la dose de simvastatine.
Ketokonazol : utilisation simultanée du médicament Traklyr dans les 6 jours® à une dose de 62,5 mg 2 fois par jour et le kétokonazole, un puissant inhybitor d'isophénation CYP3A4, s'accompagne d'une double augmentation de la concentration de bosentane dans le plasma sanguin. Correction de la dose du médicament Traklir® pas détenu.
Une augmentation de la concentration de bosentane dans le plasma sanguin est également attendue avec l'utilisation simultanée d'itraconazole et de ritonavir, malgré le manque de confirmation dans les études in vivo Cependant, lorsqu'ils sont combinés avec un homme désossé avec un inhibiteur du CYP3A4, les patients présentant un métabolisme réduit de l'isopurment du CYP2C9 présentent un risque d'augmentation significative de la concentration de bonzentan, ce qui peut augmenter la fréquence et la gravité des effets secondaires du médicament.
Rifampicine : tout en utilisant le médicament Traklyr pour des volontaires sains pendant 7 jours® à une dose de 125 mg 2 fois par jour et la rifampicine, qui est l'inducteur des isophéniums CYP2C9 et CYP3A4, la concentration de désossane dans le plasma sanguin a diminué de 58%, et chez certains patients - de 90%. En conséquence, une diminution significative de l'effet du médicament Traklir est possible® lorsqu'il est utilisé avec la rifampicine. Données sur l'utilisation conjointe avec d'autres inducteurs de l'isoderment du CYP3A4, comme la carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ainsi que les médicaments qui incluent le perforé permoïde, ne suffit pas, cependant, avec un degré de probabilité élevé, lorsqu'il est utilisé ensemble, une diminution significative de l'efficacité du traitement avec le médicament Tractir ne peut être exclue®.
Epoprosténol: résultats de recherche limités (AS-052-356 - BREATH-3), au cours desquels 10 enfants ont reçu Traklyr® combiné à l'époprosténol, indiquer qu'après une prise unique et multiple de ces médicaments Cmax le bosentane dans le plasma sanguin et l'ASC étaient à peu près les mêmes chez les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu de perfusion d'époprosténol.
Sildénafil: avec l'utilisation simultanée du médicament Traklyr® à une dose de 125 mg 2 fois par jour (état égal) et de sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour pendant 6 jours, des volontaires sains ont connu une diminution de l'ASC du sildénafil de 63% et une augmentation de l'ASC du bosentane de 50%. Les changements dans les concentrations de substances dans le plasma ne sont pas d'importance clinique, la correction des doses de médicaments n'est pas requise.
Digoxine, nimodipine, lorartan: utilisation simultanée du médicament Traklyr® à une dose de 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours s'accompagne d'une diminution de l'ASC, Cmax et Cmin digoxine dans le plasma sanguin à 12, 9 et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être associé à l'influence sur la glycoprotéine R. La signification clinique de cette interaction est insignifiante.
L'utilisation simultanée de nimodipine ou de lozartan n'affecte pas l'exposition des désossés.
Lopinavir / ritonavir (et autres inhibiteurs prothétiques de haute activité): avec l'utilisation simultanée du médicament Traklyr® à une dose de 125 mg 2 fois par jour et une combinaison de loginavir / ritonavir 400 + 100 mg 2 fois par jour pendant 9,5 jours pour les volontaires sains Cmin le plasma sanguin désossé était environ 48 fois plus élevé que la concentration lorsque l'on n'utilisait qu'un seul désossé. Css l'homme désossé dans le plasma sanguin le 9e jour était 5 fois plus élevé que lorsqu'il ne prenait que les désossés. Inhibition par le détonateur de l'isopurgéum CYP3A4 et de la protéine de transport responsable du transport des désossés vers les hépatocytes, réduisant ainsi la clairance du bonnetan, et probablement de cette manière nous pouvons expliquer le mécanisme de cette interaction. Chez les patients recevant Traklir en même temps® et les médicaments contenant une combinaison de lopinavir / ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase de haute activité, un contrôle de la tolérance du médicament Traklyr est nécessaire® Lorsqu'il est utilisé avec le médicament Traklyr.® dans les 9,5 jours, les concentrations de loginavir et de ritonavir sont réduites à un niveau cliniquement insignifiant (d'environ 14 et 17%, respectivement). La surveillance de l'efficacité de la thérapie anti-VIH est nécessaire. On suppose que d'autres inhibiteurs de protéase hautes performances en association avec un ritonavir peuvent avoir le même effet.
Autres inhibiteurs de protéase à haute activité: faute de données, des recommandations spécifiques sur l'utilisation de désossés avec d'autres médicaments de ce groupe ne peuvent être données. En raison de l'effet toxique prononcé sur le foie de la névirapine, qui peut également augmenter les effets indésirables du bosentane sur le foie, l'utilisation conjointe de cette combinaison n'est pas recommandée.
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