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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Atripla (ténofovir) disoproxil est une prodrogue d'est soluble dans l'eau qui est rapidement convertie in vivo à Atripla (ténofovir).
Atripla (ténofovir) est converti par voie intracellulaire en atripla (ténofovir) monophosphate et en composant actif, Atripla (ténofovir) diphosphate.
Absorption
Après administration orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil à des patients infectés par le VIH, Atripla (ténofovir) disoproxil est rapidement absorbé et converti en Atripla (ténofovir). L'administration de doses multiples D'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné une moyenne (%CV) D'Atripla (ténofovir) CMax, AUC et Cmin valeurs de 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivement. Les concentrations maximales d'Atripla (ténofovir) sont observées dans le sérum dans l'heure suivant l'administration à jeune et dans les deux heures suivant la prise alimentaire. La biodisponibilité orale d'Atripla (ténofovir) à partir d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients à jeune était d'environ 25%. L'administration D'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de L'ASC D'Atripla (ténofovir) d'environ 40% et CMax d'environnement 14%. Après la première dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients nourris, la médiane CMax dans le sérum variait de 213 à 375 ng/ml. Cependant, L'administration d'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas léger n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir).
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution d'Atripla (ténofovir) à l'état d'équilibre a été estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil, Atripla (ténofovir) est distribué dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées se produisant dans les rêves, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). In vitro la liaison de l'Atripla (ténofovir) aux protéines plasmatiques ou sérieuses était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, sur la plage de concentration d'Atripla (ténofovir) de 0,01 à 25 μg/ml.
Biotransformation
In vitro des études ont déterminé que ni Atripla (ténofovir) disoproxil ni Atripla (ténofovir) ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, Atripla (ténofovir) n a pas inhibé in vitro métabolisme du médicament médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation du médicament (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Atripla (ténofovir) disoproxil à une concentration de 100 μmol/l n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, où une réduction faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniques significatives impliquant Atripla (ténofovir) disoproxil et des médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent.
Élimination
Atripla (ténofovir) est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif avec environ 70-80% de la dose excrétée inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clarté totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml / min). La clarté rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml / min), Ce Qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l'élimination de L'Atripla (ténofovir). Après administration orale, la demi-vie terminale D'Atripla (ténofovir) est d'environ 12 à 18 heures
Des études ont établi la voie de la sécrétion tubulaire active d'Atripla (ténofovir) pour être influx dans la cellule du tubule proximal par les transporteurs d'anions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et efflux dans l'urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) était indépendante de la dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg et n'était pas affectée par des doses répétées à n'importe quelle dose.
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Des données limitées sur la pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) chez la femme n'induisent aucun effet majeur sur le sexe.
Ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Le VIH-1: La pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'Atripla (ténofovir) a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) ayant un poids corporel > 35 kg. Moyenne (± SD) CMax et de l " ASCTau sont de 0,38± 0,13 μg/ml et 3,39± 1,22 μg·h/ml, respectivement. L'exposition à Atripla (ténofovir) chez les patients adolescents recevant des doses quotidiennes orales d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg était similaire à l'exposition chez les adultes recevant des doses quotidiennes d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg.
L'hépatite B chronique: L'exposition à l'état d'équilibre d'Atripla (ténofovir) chez les patients adolescents infectés par le VHB (12 à < 18 ans) recevant une dose quotidienne orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg a été similaire à l'exposition chez les adultes recevant une dose quotidienne d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg comprimés chez les enfants de moins de 12 ans ou présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques d'Atripla (ténofovir) ont été déterminés à la suite de l'administration d'une dose unique D'Atripla (ténofovir) disoproxil de 245 mg à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés par le VHB, présentant divers degrés d'insuffisance rénale définis selon la clarté de la créatinine initiale (clcr) (fonction rénale normale lorsque la clcr > 80 ml/min, légère avec la clcr = 50-79 ml/min, modérée avec la clcr = 30-49 ml/min et sévère avec LCR = 10-29 ml/min). Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne (%CV) à L'Atripla (ténofovir) est passée de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une LCR > 80 ml/min à respectivement 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, avec un intervalle posologique accru, devraient entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et une diminution de Cmin taux chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de ceci sont inconnues.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (Clcr < 10 ml / min ) nécessitant une hémodialyse, entre les dialyses, les concentrations D'Atripla (ténofovir) ont considérablement augmenté en 48 heures pour atteindre un taux moyen de CMax de 1 032 ng / ml et une ASC moyenne0-48h de 42 857 ng·h/ml.
Il est recommandé de modifier l'intervalle posologique d'Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg chez les patients adultes ayant une clarté de la créatinine < 50 ml/min ou chez les patients déjà atteints d'IRT et nécessitant une dialyse.
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) n'a pas été étudiée chez les patients non hémodialysés dont la clarté de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients atteints d'IRT pris en charge par dialyse péritonéale ou d'autres formes de dialyse.
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) chez les enfants insuffisants rénaux n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire des recommandations posologiques.
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) n'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, ce qui suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces sujets. La moyenne (%CV) Atripla (ténofovir) CMax et de l " ASC0-∞ les valeurs étaient respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et de 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux, contre 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain non proliférantes, la demi-vie du diphosphate d'Atripla (ténofovir) était d'environ 50 heures, tandis que celle des cellules mononucléées stimulées par la phytohémagglutinine était d'environ 10 heures.
Le fumarate de ténofovir disoproxil est un promédicament ester soluble dans l'eau qui est rapidement converti in vivo au ténofovir et au formaldéhyde.
Le ténofovir HNE converti intracellulairement fr ténofovir monophosphate et en composant actif, le ténofovir diphosphate.
Absorption
Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L'administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné une moyenne (%CV) de ténofovir CMax, AUC et Cmin valeurs de 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l'heure suivant l'administration à jeune et dans les deux heures suivant la prise alimentaire. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeune était d'environ 25%. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en matières herbacées a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40% et CMax d'environnement 14%. Après la première dose de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, la médiane CMax dans le sérum variait de 213 à 375 ng/ml. Cependant, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du ténofovir a été estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir est distribué dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées se produisant dans les reins, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). In vitro la liaison protéique du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sérieuses était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, sur la plage de concentration de ténofovir comprise entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
In vitro des études ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo le ténofovir n'a pas inhibé in vitro métabolisme du médicament médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation du médicament (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil à une concentration de 100 µmol/l n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, où une réduction faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1 / 2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniquement significatives impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil et des médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent
Élimination
Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clarté totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clarté rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d'environ 12 à 18 heures.
Des études ont établi que la voie de sécrétion tubulaire active du ténofovir est l'afflux dans la cellule du tubule proximal par les transporteurs d'ions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et l'afflux dans l'urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du ténofovir était indépendante de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg et n'a pas été affectée par des doses répétées à n'importe quelle dose.
Sexe
Des données limitées sur la pharmacocinétique du ténofovir chez la femme n'induisent aucun effet majeur sur le sexe.
Ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ténofovir a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) ayant un poids corporel > 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (Voir tableau 3 ci-dessous). L'exposition au ténofovir obtenu chez ces patients pédiatriques recevant des doses quotidiennes orales de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou 6,5 mg/kg de poids corporel le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant des doses une fois par jour de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
Tableau 3: paramètres pharmacocinétiques moyens du ténofovir (â± écart-type) par groupe d'âge chez les patients pédiatriques
Posologie et formulation 245 mg Comprimé pelliculé de 12 à < 18 ans (n = 8) 6,5 mg/kg granulés de 2 à < 12 ans (n = 23) La Cmax (¼D'Îg / ml) 0,38± 0,13 0,24± 0,13 AUCtau (μg·h/ml) 3.39 ± 1.22 2.59 ± 1.06Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés à la suite de l'administration d'une dose unique de ténofovir disoproxil 245 mg à 40 patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale définie selon la clarté de la créatinine initiale (clcr) (fonction rénale normale lorsque la Clcr > 80 ml / min, légère avec la Clcr = 50-79 ml/min, modérée avec la clcr = 30-49 ml / min et sévère avec la clcr = 10-29 ml / min). Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne (%CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une LCR > 80 ml/min à respectivement 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes Non hémodialysés ayant une clarté de la créatinine < 10 ml/min et chez les patients atteints d'IRT pris en charge par dialyse péritonéale ou d'autres formes de dialyse n'a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les enfants insuffisants rénaux n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire des recommandations posologiques.
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n 'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d' insuffisance hépatique, ce qui suggère qu 'aucune adaptation posologique n' est nécessaire chez ces de de sujets. La moyenne (%CV) du ténofovir CMax et de l " ASC0-∞ les valeurs étaient respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et de 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux, contre 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain non proliférantes, la demi-vie du ténofovir diphosphate était d'environ 50 heures, tandis que celle des cellules mononucléées stimulées par la phytohaémagglutinine était d'environ 10 heures.
Les études pharmacologiques de sécurité non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d'exposition clinique et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique comprennent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique de phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme une ostéomalacie (singes) et une densité minérale osseuse réduite (DMO) (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats adultes et les chiens s'est produite à des expositions >5 fois plus élevées chez les patients pédiatriques ou adultes, la toxicité osseuse s'est produite chez les jeunes singes infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (>40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu'il y avait une diminution de l'absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire potentielle de la DMO
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le in vitro test de lymphome de souris, résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames, et résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un in vivo analyse du micronoyau de la moelle osseuse de souris.
Les études de cancérogénicité orale chez le rat et la souris n'ont révélé qu'une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'homme.
Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur l'accouplement, la fécondité, la grosseur ou les paramètres fœtaux. Cependant, Atripla (ténofovir) disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité Péri-postnatale à des doses toxiques pour la mère.
La substance active Atripla (ténofovir) disoproxil et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l'environnement.
Les études pharmacologiques de sécurité non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d'exposition clinique et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique comprennent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique de phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme une ostéomalacie (singes) et une densité minérale osseuse réduite (DMO) (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats adultes et les chiens s'est produite à des expositions > 5 fois plus élevées chez les patients pédiatriques ou adultes, la toxicité osseuse s'est produite chez les jeunes singes infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (>40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu'il y avait une diminution de l'absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire potentielle de la DMO
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le in vitro test de lymphome de souris, résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames, et résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un in vivo analyse du micronoyau de la moelle osseuse de souris.
Les études de cancérogénicité orale chez le rat et la souris n'ont révélé qu'une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'homme.
Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur l'accouplement, la fécondité, la grosseur ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité Péri-postnatale à des doses toxiques pour la mère.
La substance active ténofovir disoproxil fumarate et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l'environnement.
Non applicable.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
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