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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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Atripla (fumarate de ténofovir)
Le ténofovir
Solution pour perfusion
L'infection à VIH-1
Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés 245 mg Comprimés pelliculés sont indiqués en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1.
Chez les adultes, la démonstration du bénéfice des comprimés d'Atripla (tenofovir) disoproxil dans l'infection par le VIH-1 est basée sur les résultats d'une étude chez des patients traités par le traitement naÃve, y compris des patients présentant une charge virale élevée (>100 000 copies/ml) et des études dans lesquelles Atripla (tenofovir) disoproxil comprimés a de patients ayant<5 000 exemplaires/ml).
Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg Comprimés pelliculés sont également indiqués dans le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance aux Inti ou des toxines excluant l'utilisation d'agents de première intention, âgés de 12 à <18 ans.
Le choix des comprimés d'Atripla (ténofovir) disoproxil pour traiter les patients ayant une expérience antirétrovirale infectés par le VIH-1 doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et/ou les antécédents de traitement des patients.
L'infection de l'hépatite B
Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg Comprimés pelliculés sont indiqués pour le traitement de l'hépatite B chronique chez l'adulte avec:
- maladie hépatique compensée, avec des signes de réplication virale active, des taux d'alanine aminotransférase sérique (alat) constamment élevés et des signes histologiques d'inflammation active et/ou de fibrose.
- preuve de virus de l'hépatite B résistant à la lamivudine.
- maladie hépatique décompensée.
Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg comprimés pelliculés sont indiqués pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les adolescents de 12 à <18 ans avec:
- maladie hépatique compensée et atteinte d'une maladie immuno-active, c'est-à-dire une réplication virale active, des taux sérieux d'alat toujours élevés et des proies histologiques d'inflammation active et/ou de fibrose.
Atripla (ténofovir) 123 mg Comprimés pelliculés sont indiqués en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, présentant une résistance aux Inti ou des toxines excluant l'utilisation d'agents de première intention, âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 17 kg à moins de 22 kg.
Le choix d'Atripla (ténofovir) pour traiter les patients ayant une expérience antirétrovirale infectés par le VIH-1 doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et/ou les antécédents de traitement des patients.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique.
Posologie
Adulte
La dose recommandée d'Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour pris par voie orale avec de la nourriture.
L'hépatite B chronique
La durée optimale du traitement hne inconnue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme costume:
- Chez les patients HBE positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (perte HBE et perte D'ADN du VHB avec détection anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la perte d'efficacité. Les taux sérieux d'ALAT et D'ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
- Chez les patients AgHBe négatifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion de l'HBS ou jusqu'à la preuve d'une perte d'efficacité. Avec un traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement sélectionné reste appropriée pour le patient.
Atripla (ténofovir) disoproxil peut également être disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les adultes pour lesquels une forme posologique solide n'est pas appropriée.
Population pédiatrique
Le VIH-1: Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant >35 kg, la dose recommandée d'Atripla (ténofovir) disoproxil est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour pris par voie orale avec de la nourriture.
Atripla (ténofovir) disoproxil peut également être disponible sous forme de granulés pour une utilisation chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans et sous forme de doses réduites pour une utilisation chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à <12 ans. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour Atripla (ténofovir) disoproxil 33 mg/g granulés et Atripla (ténofovir) disoproxil 123 mg, 163 mg et 204 mg Comprimés pelliculés.
La sécurité et l'efficacité d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
L'hépatite B chronique: Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant >35 kg, la dose recommandée d'Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour, pris par voie orale avec de la nourriture. La durée optimale du traitement hne actuellement inconnue.
La tolérance et l'efficacité d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de 2 à <12 ans OU pesant <35 kg n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.
Atripla (ténofovir) disoproxil peut également être disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans pour lesquels une forme posologique solide n'est pas appropriée.
Dose oubliée
Si un patient manque une dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés avec de la nourriture dès que possible et reprendre leur schéma posologique normal. Si un patient manque une dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés de plus de 12 heures et qu'il est presque temps pour leur prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement reprendre le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Atripla (ténofovir) disoproxil, un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus d ' 1 heure après avoir pris Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose.
Populations particulières
Âge
Aucune donnée n'est disponible pour faire une recommandation posologique pour les patients de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale
Atripla (ténofovir) est éliminé par excrétion rénale et l'exposition à Atripla (ténofovir) augmente chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal.
Adulte
Les données sur L'innocuité et l'efficacité d'Atripla (ténofovir) disoproxil sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clarté de la créatinine <50 ml/min) et les données d'innocuité à long terme n'ont pas été évaluées pour une insuffisance rénale légère (clarté de la créatinine de 50 à 80 ml / min). Par conséquent, chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale, Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels. Si disponible, l'administration D'Atripla (ténofovir) disoproxil 33 mg/g de granules pour réduire la dose quotidienne d'Atripla (ténofovir) disoproxil est recommandée chez les patients adultes dont la clarté de la créatinine est < 50 ml / min, y compris les patients hémodialysés. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour Atripla (ténofovir) disoproxil 33 mg / g granulés
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min)
Les données limitées des études cliniques confirment une administration quotidienne de 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml / min)
Pour les patients incapables de prendre la formulation granulaire D'Atripla (ténofovir) disoproxil, des intervalles de dose prolongés avec les comprimés pelliculés de 245 mg peuvent être utilisés. L'administration de 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil toutes les 48 heures peut être utilisée sur la base de la modélisation des données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets séronégatifs et non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais n'a pas été confirmée dans les études cliniques. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être extrêmement surveillées chez ces patients
Insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine <30 ml / min) et patients hémodialysés
Pour les patients incapables de prendre la formulation granulaire D'Atripla (ténofovir) disoproxil et sans traitement alternatif disponible, des intervalles de dose prolongés utilisant les comprimés pelliculés de 245 mg peuvent être utilisés comme suit:
Insuffisance rénale sévère: 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (deux fois par semaine).
Patients hémodialysés: 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d'une séance d'hémodialyse*.
De ces ajustements de l'intervalle posologique n'ont pas été confirmés dans les études cliniques. Les Simulations suggèrent que l'intervalle de dose prolongé avec Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés 245 mg Comprimés pelliculés n'est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être complètement surveillées.
* Généralement, une fois par semaine, en supposant trois séances d'hémodialyse par semaine, chacune d'une durée d'environ 4 heures ou après une hémodialyse cumulée de 12 heures.
Aucune recommandation posologique ne peut être donnée chez les patients non hémodialysés dont la clarté de la créatinine est <10 ml/min.
Pédiatrie
L'utilisation d'Atripla (ténofovir) disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n 'est nécessaire chez les patients atteints d' insuffisance hépatique.
Si Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés est arrêté chez les patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes d'excerbation de l'hépatite.
Mode d'administration
Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés doivent être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.
Une formulation en granules d'Atripla (ténofovir) disoproxil peut être disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés. Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg Comprimés pelliculés peut être administré après désinfection du comprimé dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
La dose recommandée pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à < 12 ans pesant de 17 kg à < 22 kg et capables d'avaler des comprimés pelliculés est d'un comprimé de 123 mg une fois par jour pris par voie orale avec de la nourriture.
Veuillez vous référer aux résumés des caractéristiques du produit pour Atripla (ténofovir) 163 mg et 204 mg Comprimés pelliculés pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à < 12 ans pesant respectivement 22 kg à < 28 kg et 28 kg à < 35 kg.
Atripla (ténofovir) est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour une utilisation chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans pesant < 17 kg ou incapables d'avaler des comprimés pelliculés. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour Atripla (ténofovir) 33 mg/g granulés.
Dose oubliée
Si un patient manque une dose d'Atripla (ténofovir) dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Atripla (ténofovir) avec de la nourriture dès que possible et reprendre son schéma posologique normal. Si un patient manque une dose d'Atripla (ténofovir) de plus de 12 heures et qu'il est presque temps pour leur prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement reprendre le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Atripla (ténofovir), un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus de 1 heure après avoir pris Atripla (ténofovir), il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n 'est nécessaire chez les patients atteints d' insuffisance hépatique.
Si Atripla (ténofovir) 123 mg Comprimés pelliculés est arrêté chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes d'excerbation de l'hépatite.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de 2 à < 12 ans OU pesant < 35 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Atripla (ténofovir) 123 mg Comprimés pelliculés doit être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.
Général
Un test d'anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant d'initier un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil (voir ci-dessous Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B).
Le VIH-1
Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.
L'hépatite B chronique
Les Patients doivent être informés qu'il n'a pas été prouvé qu'Atripla (ténofovir) disoproxil prévenait le risque de transmission du VHB à d'autres personnes par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les précautions appropriées doivent continuer à être utilisées.
Co-administration d'autres médicaments
- Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit pas être administré en association avec d'autres médicaments contenant Atripla (ténofovir) disoproxil.
- Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit pas être administré en association avec l'adéfovir dipivoxil.
- L'administration concomitante D'Atripla (ténofovir) disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée. L'administration concomitante D'Atripla (ténofovir) disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systématique à la didanosine qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L'administration concomitante D'Atripla (ténofovir) disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, peut-être due à une interaction intracellulaire augmentant la phosphorylation (i.e. actif), la didanosine. Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec Atripla (ténofovir) disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d'échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de L'infection par le VIH-1
Trithérapie avec nucléosides / nucléotides
On a signalé un taux élevé d'échec virologique et d'apparition d'une résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque Atripla (ténofovir) disoproxil a été associé à la lamivudine et à l'abacavir ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine en une seule fois par jour.
Effets rénaux et osseux chez la population adulte
Effets rénaux
L'Atripla (ténofovir) est principalement éliminé par le rein. Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation d'Atripla (ténofovir) disoproxil en pratique clinique.
La Surveillance rénale
Il est recommandé que la clairance de la créatinine soit calculée chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil et que la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) soit également surveillée après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients sans facteurs de risque rénaux. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale, une surveillance fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Rénale de gestion
Il convient également d' envisager d ' interrompre le traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients adultes dont la clarté de la créatinine est réduite à <50 ml/min ou dont le taux de phosphate sérique diminue à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil doit également être envisagée en cas de déclin progressif de la fonction rénale lorsqu'aucune autre cause n'a été identifiée.Co-administration et risque de toxicité réelle
L'utilisation d'Atripla (ténofovir) disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (par exemple aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2). Si l'utilisation concomitante d'Atripla (ténofovir) disoproxil et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë après l'initiation d'une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients traités par Atripla (ténofovir) disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si Atripla (ténofovir) disoproxil est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.
Un risque plus élevé d ' insuffisance rénale a été rapporté chez les patients recevant Atripla (ténofovir) disoproxil en association avec un inhibiteur de protéine boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces de de patients. Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration d'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un inhibiteur de protéine boosté doit être soigneusement évaluée.
Atripla (ténofovir) disoproxil n'a pas été évalué cliniquement chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou MRP 4 (e.g. cidofovir, médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport rénal peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale de L'Atripla (ténofovir) et du cidofovir. Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments, qui sont sécrétés par la même voie rénale incluant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, pourrait être modifiée s'ils sont co-administrés. Sauf nécessité absolue, l'utilisation concomitante de ces médicaments qui sont sécrétées par la même voie rénale n'est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée hebdomadaire
Insuffisance rénale
L'innocuité rénale avec Atripla (ténofovir) disoproxil n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clarté de la créatinine <80 ml/min).
Patients adultes ayant une clarté de la créatinine <50 ml / min, y compris les patients hémodialysés:
Les données sur la sécurité et l'efficacité d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Par conséquent, Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine <30 ml / min ) et chez les patients nécessitant une hémodialyse, l'utilisation D'Atripla (ténofovir) disoproxil n'est pas recommandée. Si aucun autre traitement n'est disponible, l'intervalle posologique doit être ajusté et la fonction rénale doit être complètement surveillée
Effets osseux
Chez les patients infà © rà © s par le VIH, dans une à © tude clinique contrÃle de 144 semaines qui a comparà © l'Atripla (tà © OVIR) disoproxil avec la stavudine en association avec la lamivudine et L''favirenz chez les patients adultes antirãtroviraux-naÃve, de petites diminutions de la densità © minière osseuse (DMO) de la à © tà © observà © es dans les deux groupes de traitement. Les diminutions de la DMO de la colonne verte et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par Atripla (ténofovir) disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de DMO de la Manche ont été significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, il n'y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d'anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez les patients traités par Atripla (ténofovir) disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de protéine boosté. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés pour les patients atteints d'ostéoporose présentant un risque élevé de fractures.
Des anomalies osseuses (contribuant rarement à des fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale.
Si des anomalies osseuses sont suspectées ou détectées, une consultation appropriée doit être obtenue.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes associées aux effets à long terme de la toxicité osseuse et rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité réelle ne peut pas être entièrement vérifiée. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour évaluer immédiatement, au cas par cas, le rapport bénéfice/risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de l'arrêt du traitement) et considérer la nécessité d'une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables réels compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-0352.
La Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant le traitement et surveillée pendant le traitement comme chez l'adulte (voir ci-dessus).
Rénale de gestion
Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, la consultation d'un néphrologue doit être obtenue pour envisager l'interruption du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil.L'interruption du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil doit également être envisagée en cas de déclin progressif de la fonction rénale lorsqu'aucune autre cause n'a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité réelle
Les mêmes recommandations s'appliquent que chez les adultes (voir ci-dessus).
Insuffisance rénale
L'utilisation d'Atripla (ténofovir) disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale. Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit pas être initié chez les enfants insuffisants rénaux et doit être arrêté chez les enfants qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil.
Effets osseux
Atripla (ténofovir) disoproxil peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées à Atripla (ténofovir) disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque de fracture future sont actuellement inconnus.
Si des anomalies osseuses sont détectées ou suspectées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Patique
Les données d'innocuité et d'efficacité sont très limitées chez les patients transplantés du foie.
Il existe peu de données sur l'innocuité et l'efficacité d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et dont le score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) est supérieur à 9. Ces patients peuvent être plus à risque de présenter des effets indésirables hépatiques ou rénaux graves. Par conséquent, les paramètres hépatobiliaires et rénaux doivent être extrêmement surveillés dans cette population de patients.
Exacerbations de l'hépatite
Fusées éclairantes sur le traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire des ALAT sériques. Après le début du traitement antiviral, l'alat sérique peut augmenter chez certains patients. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces augmentations des ALAT graves ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation des concentrations sérieuses de bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc être extrêmement surveillés pendant le traitement
Érections coupées après l'arrêt du traitement: Une exacerbation aiguë de l'hépatite a également été rapportée chez des patients ayant arrêté le traitement de L'hépatite B. Les exacerbations Post-traitement sont généralement associées à une augmentation de L'ADN du VHB, et la majorité semble être auto-limitée. Cependant, des exacerbations graves, y compris des décès, ont été signalées. La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec un suivi clinique et de laboratoire pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par l'hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement de l'hépatite B peut être justifiée. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique
Les éruptions hépatiques sont particulièrement graves et parfois mortelles chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
La Co-infection avec l'hépatite C ou D: Il N'existe pas de données sur L'efficacité D'Atripla (ténofovir) chez les patients co-infectés par le virus de L'hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH - 1 et l'hépatite B: En raison du risque de développement d'une résistance au VIH, Atripla (ténofovir) disoproxil ne doit être utilisé que dans le cadre d'une association antirétrovirale appropriée chez les patients co-infectés par le VIH / VHB. Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé. Cependant, il convient de noter que l'augmentation de L'alat peut faire partie de la clairance du VHB pendant le traitement par Atripla (ténofovir), voir ci-dessus Exacerbations de l'hépatite
Utilisation avec certains agents antiviraux du virus de l'hépatite C
Il a été démontré que L'administration concomitante D'Atripla (ténofovir) disoproxil et de ledipasvir/sofosbuvir augmentait les concentrations plasmatiques d'Atripla (ténofovir), en particulier lorsqu'elle était associée à un traitement anti-VIH contenant Atripla (ténofovir) disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité D'Atripla (ténofovir) disoproxil dans le cadre de lédipasvir / sofosbuvir et d'un activateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l'administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir avec Atripla (ténofovir) disoproxil administré en association avec un inhibiteur de la protéine du VIH boosté (e.g. atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénale. Les Patients recevant le ledipasvir / sofosbuvir en concomitance avec Atripla (ténofovir) disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH boosté doivent être surveillés pour les effets indésirables liés à Atripla (ténofovir) disoproxil.
Poids et paramètres métalliques
Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour la prise de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.
Dysfonctionnement Mitochondrial après exposition in utero
Le nucléoside et le nucléotide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons séronégatifs exposés au VIH in utero et / ou postnatalement aux analogues nucléosidiques, ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques tardifs ont été rarement rapportés (hypertonie, des convulsions, des comportements normaux). En ignore actuellement si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents. De ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues de nucleos (t )e, qui présentent des résultats cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n'affectent pas les recommandations nationales actuelles d'utiliser un traitement antirétroviral chez la femme enceinte pour prévenir la transmission verticale du VIH.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement du CART, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et La pneumonie à Pneumocystis jiroveci pneumonie. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la réactivation immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
L'ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients atteints d'une maladie VIH avancée et/ou d'une exposition prolongée au CART. Les Patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Âge
Atripla (ténofovir) disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, par conséquent, la prudence doit être exercée lors du traitement des patients âgés avec Atripla (ténofovir) disoproxil.
Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg Comprimés pelliculés contenant du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Général
Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.
Co-administration d'autres médicaments
- Atripla (ténofovir) ne doit pas être administré en association avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Atripla (ténofovir) ne doit pas être administré en association avec l'adéfovir dipivoxil.
- L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systématique à la didanosine qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, peut-être due à une interaction intracellulaire augmentant la phosphorylation (i.e. actif), la didanosine. Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d'échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de L'infection par le VIH-1
Trithérapie avec nucléosides / nucléotides
Un taux élevé d'échec virologique et d'apparition d'une résistance à un stade précoce chez les patients séropositifs a été signalé lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à la lamivudine et à l'abacavir ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine en une seule fois par jour.
Effets rénaux et osseux chez la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir hne principalement éliminé par le rein. Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une augmentation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil en pratique clinique.
Insuffisance rénale
L'innocuité rénale du ténofovir n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clarté de la créatinine < 80 ml/min).
Effets osseux
Chez les patients infà © rà © s par le VIH, dans une à © tude clinique contrÃle de 144 semaines qui a comparà © le fumarate de tenofovir disoproxil avec la stavudine en association avec la lamivudine et L'favirenz chez les patients adultes antirãtroviraux-naÃve, de petites diminutions de la densità © minière osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne verte ont à © tà © observà © es dans les deux groupes de traitement. Les diminutions de la DMO de la colonne verte et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de DMO de la Manche ont été significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, il n'y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d'anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de protéine boosté. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
Des anomalies osseuses (contribuant rarement à des fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes associées aux effets à long terme de la toxicité osseuse et rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité réelle ne peut pas être entièrement vérifiée. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour évaluer immédiatement, au cas par cas, le rapport bénéfice/risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de l'arrêt du traitement) et considérer la nécessité d'une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables réels compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-0352.
La Surveillance rénale
Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (clarté de la créatinine et phosphate sérique) chez tous les patients avant l'initiation du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et de la surveiller également après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients sans facteurs de risque rénaux. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale, une surveillance fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Rénale de gestion
Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, la consultation d'un néphrologue doit être obtenue pour envisager l'interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. L'interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de déclin progressif de la fonction rénale lorsqu'aucune autre cause n'a été identifiée.Co-administration et risque de toxicité réelle
L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (par exemple aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2). Si l'utilisation concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë après l'initiation d'une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si le fumarate de ténofovir disoproxil est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.
Un risque plus élevé d ' insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéine boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces de de patients. Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéine boosté doit être soigneusement évaluée.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été évalué cliniquement chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou MRP 4 (e.g. cidofovir, médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport rénal peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments, qui sont sécrétés par la même voie rénale incluant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, pourrait être modifiée s'ils sont co-administrés. Sauf nécessité absolue, l'utilisation concomitante de ces médicaments qui sont sécrétées par la même voie rénale n'est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée hebdomadaire
Insuffisance rénale
L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale. Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les enfants insuffisants rénaux et doit être arrêté chez les enfants présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Effets osseux
Atripla (ténofovir) peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au Fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque de fracture future sont actuellement inconnus.
Si des anomalies osseuses sont détectées ou suspectées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Patients atteints de co-infection par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les Patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
Les médecins doivent se référer aux lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB).
En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez également vous référer au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
L'arrêt du traitement par Atripla (ténofovir) chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les Patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent Atripla (ténofovir) doivent faire l'objet d'un suivi clinique et de laboratoire pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
Utilisation avec certains agents antiviraux du virus de l'hépatite C
Il a été démontré que l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir ou de sofosbuvir/velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre de lédipasvir / sofosbuvir ou sofosbuvir / velpatasvir et d'un activateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l'administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir/velpatasvir avec le fumarate de ténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de la protéine du VIH boosté (e.g. atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénale. Les Patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en concomitance avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH boosté doivent être surveillés pour les effets indésirables liés au Fumarate de ténofovir disoproxil
Patique
Le ténofovir et le fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. Aucune altération pharmacocinétique significative n'a été observée chez ces patients.
Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Poids et paramètres métalliques
Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour la prise de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.
Dysfonctionnement Mitochondrial après exposition in utero
Les analogues nucléaires (t )E peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons séronégatifs exposés au VIH in utero et / ou postnatalement aux analogues nucléosidiques, ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques tardifs ont été rarement rapportés (hypertonie, des convulsions, des comportements normaux). En ignore actuellement si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents. De ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues de nucleos (t )e, qui présentent des résultats cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n'affectent pas les recommandations nationales actuelles d'utiliser un traitement antirétroviral chez la femme enceinte pour prévenir la transmission verticale du VIH.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement du CART, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et La pneumonie à Pneumocystis jiroveci pneumonie. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la réactivation immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
L'ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients atteints d'une maladie VIH avancée et/ou d'une exposition prolongée au CART. Les Patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Atripla (ténofovir) 123 mg Comprimés pelliculés contenant du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Résumé du profil de sécurité
VIH - 1 et hépatite B: Chez les patients recevant Atripla (ténofovir) disoproxil, de rares événements d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement à des fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant Atripla (ténofovir) disoproxil.
Le VIH-1: On peut s'attendre à ce qu'environ un tiers des patients présentent des effets irréversibles après un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil en association avec d'autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement des événements gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes traités par Atripla (ténofovir) disoproxil ont interrompu le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux.
L'administration concomitante d'Atripla (ténofovir) disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée car cela peut entraîner un risque accru d'effets indésirables. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
L'Hépatite B: On peut s'attendre à ce qu'environ un quart des patients présentent des effets irréversibles après un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil, dont la plupart sont bénins. Dans les essais cliniques chez des patients infectés par le VHB, l'effet irréversible le plus fréquent à Atripla (ténofovir) disoproxil a été la nausée (5,4%).
Une exacerbation aiguë de L'hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement par hépatite B.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables d'Atripla (ténofovir) disoproxil est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1: L'à © valuation des effets indà © pendables des donnà © es cliniques sur le VIH-1 repose sur l'expà © rience acquise dans deux à © tudes chez 653 patients prà © sentà © s sous traitement par Atripla (tenofovir) disoproxil (n=443) ou placebo (n=210) en association avec d'autres mà © dicaments antirã © troviraux pendant 24 semaines, ainsi que dans double aveugle laquelle 600 patients sous traitement naÃve ont reçu un traitement par atripla (Tenofovir) disoproxil 245 mg (n=299) ou stavudine (n=301) en association avec la lamivudine et l'efavirenz pendant 144 semaines.
Hépatite B études cliniques: L'évaluation des effets indésirables des données des études cliniques sur le VHB est principalement basée sur l'expérience acquise dans deux études comparatives contrôlées en double aveugle au cours desquelles 641 patients adultes atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg par jour (n=426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n=215) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient compatibles avec le profil de tolérance d'Atripla (ténofovir) disoproxil. Après un déclin initial d'environ -4,9 ml / min (selon L'équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml / min / 1,73 m2 après les 4 premières semaines de traitement, le taux de déclin annuel après l'inclusion de la fonction rénale rapporté chez les patients traités par Atripla (ténofovir) disoproxil était de -1,41 ml / min par an (en utilisant L'équation de Cockcroft-Gault) et de -0,74 ml / min / 1,73 m2 par an (en utilisant l'équation MDRD).
Les Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: Le profil de tolérance d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué dans une étude contrôlée active en double aveugle (GS-US-174-0108) dans laquelle des patients adultes ont reçu un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil (n=45) ou emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil (N=45) ou entécavir (n=22) pendant 48 semaines.
Dans le bras de traitement D'Atripla (ténofovir) disoproxil, 7% des patients ont interrompu le traitement en raison d'un événement irréversible, 9% des patients ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique > 0.5 mg / dL ou phosphate sérique confirmé < 2 mg / dl jusqu'à la semaine 48, Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les bras combinés contenant L'Atripla (ténofovir) et le bras entécavir. Après 168 semaines, 16% (7/45) du groupe Atripla (ténofovir) disoproxil, 4% (2/45) du groupe emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil et de 14% (3/22) du groupe entécavir ont présenté des nations unies échec de tolérance. Treize pour cent (6/45) du groupe Atripla (ténofovir) disoproxil, 13% (6/45) du groupe emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil et 9% (2/22) du groupe entecavir présentaient une augmentation confirmée de la créatinine sérique >0.5 mg/dl ou de phosphate sérique confirmé < 2 mg / dl
À la semaine 168, dans cette population de patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13% (6/45) dans le groupe Atripla (ténofovir) disoproxil, de 11% (5/45) dans le groupe emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil et de 14% (3/22) dans le groupe entecavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18% (8/45) dans le atripla (ténofovir) disoproxil groupe, 7% (3/45) dans l'emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil groupe et de 9% (2/22) dans l'Entecavir groupe.
Les sujets ayant un score CPT de référence élevé étaient plus à risque de développer des effets indésirables graves.
Patients atteints d'hépatite B chronique résistante à la lamivudine: Aucune nouvelle réaction irréalisable à Atripla (ténofovir) disoproxil n'a été identifiée au cours d'une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil (n=141) ou emtricitabine/Atripla (ténofovir) disoproxil (N=139) pendant 240 semaines.
Les effets indésirables suspectés (au moins possibles) de lien avec le traitement sont listés ci-dessous par classe de système organe et fréquence. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100) rare (>1/10 000, <1/1,000).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à Atripla (ténofovir) disoproxil d'après l'étude clinique et l'expérience post-commercialisation.
1 Cet effet irréversible peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. Il n'est pas considéré comme causal associé à Atripla (ténofovir) disoproxil en l'absence de cette affection.
2 Cet effet irréversible a été identifié lors de la surveillance post-commercialisation mais n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés ou dans le programme d'accès élargi atripla (ténofovir) disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Atripla (ténofovir) disoproxil dans les essais cliniques contrôlés randomisés et le programme d'accès étendu (n=7 319).
Description de certains effets indésirables
VIH - 1 et hépatite B:
Insuffisance rénale
Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale est généralement résolue ou améliorée après L'arrêt du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n'a pas complètement disparu malgré L'arrêt du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil. Les Patients à risque d'insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une maladie à un stade avancé du VIH ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) présentent un risque accru de rétablissement incomplet de la fonction rénale malgré L'arrêt du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil.Le VIH-1:
Interaction avec la didanosine
L'administration concomitante d'Atripla (ténofovir) disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systématique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
L'ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
L'Hépatite B:
Exacerbations de l'hépatite pendant le traitement
Dans les à © tudes avec des patients nucleoside-naÃve, des à © levà © s d'alat en cours de traitement > 10 fois la LSN (limite supà © rieure de la normale) et > 2 fois la valeur initiale sont survà © es chez 2,6% des patients traità © s par Atripla (tà © OVIR) disoproxil. Les élévations d'alat avaient un temps médian avant l'apparition de 8 semaines, résolues avec la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, étaient associées à un log > 210 copies / ml réduction de la charge virale qui a précédé ou coïncidé avec l'élévation de l'alt. Une surveillance périodique de la fonction hépatique hne recommandée pendant le traitement.
Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et de laboratoire d'excerbations de l'hépatite sont apparus après l'arrêt du traitement par le VHB.
Population pédiatrique
Le VIH-1
L'évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) chez 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) qui ont reçu un traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil (n=93) ou placebo/comparateur actif (n=91) en association avec d'autres antirétroviraux pendant 48 semaines.Tableau récapitulatif des effets indésirables et 5.1).
Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les scores Z de DMO observés chez les sujets ayant reçu Atripla (ténofovir) disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les scores Z de DMO observés chez les sujets qui sont passés à Atripla (ténofovir) disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets qui restaient sous leur régime contenant de la stavudine ou de la zidovudine.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés à Atripla (ténofovir) disoproxil (exposition médiane d'Atripla (ténofovir) disoproxil pendant 312 semaines) ont été arrêtés en raison d'effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient estimé le taux de filtration glomérulaire (DFG) entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s'est améliorée après l'arrêt d'Atripla (ténofovir) disoproxil.
L'hépatite B chronique
Tableau récapitulatif des effets indésirables et 5.1).Des réductions de la DMO ont été observées chez les adolescents infectés par le VHB. Les scores Z de DMO observés chez les sujets ayant reçu Atripla (ténofovir) disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo.
Autres populations particulières (s)
Âge
Atripla (ténofovir) disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, par conséquent, la prudence doit être exercée lors du traitement des patients âgés avec Atripla (ténofovir) disoproxil.
Les Patients avec insuffisance rénale
Étant donné qu'Atripla (ténofovir) disoproxil peut entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale traités par Atripla (ténofovir) disoproxil comprimés. L'utilisation d'Atripla (ténofovir) disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via un système de carte jaune
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Résumé du profil de sécurité
Chez les patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, des événements rares d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement à des fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant Atripla (ténofovir).
On peut s'attendre à ce qu'environ de l'ONU niveaux des patients présentent des effets irréversibles après un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement des événements gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux.
L'administration concomitante d'Atripla (ténofovir) et de didanosine n'est pas recommandée car cela peut entraîner un risque accru d'effets indésirables. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
L'arrêt d'Atripla (ténofovir) chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables du fumarate de ténofovir disoproxil est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.
Les effets indésirables suspectés (au moins possibles) de lien avec le traitement sont listés ci-dessous par classe de système organe et fréquence. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100) rare (> 1/10 000, < 1/1,000).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au Fumarate de ténofovir disoproxil selon l'étude clinique et l'expérience post-commercialisation
1 Cet effet irréversible peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. Il n'est pas considéré comme causal associé au Fumarate de ténofovir disoproxil en l'absence de cette affection.
2 Cet effet irréversible a été identifié lors de la surveillance post-commercialisation mais n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés ou dans le programme d'accès étendu au Fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au Fumarate de ténofovir disoproxil dans les essais cliniques contrôlés randomisés et le programme d'accès élargi (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables
Insuffisance rénale
Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n'a pas complètement disparu malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les Patients à risque d'insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une maladie à un stade avancé du VIH ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) présentent un risque accru de rétablissement incomplet de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.Interaction avec la didanosine
L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systématique à la didanosine qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
L'ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
Population pédiatrique
Tableau récapitulatif des effets indésirables et 5.1).Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les scores Z de DMO observés chez les sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les scores Z de DMO observés chez les sujets qui sont passés au Fumarate de ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets qui restaient sous leur régime contenant de la stavudine ou de la zidovudine.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 patients pédiatriques sur 89 exposés au Fumarate de ténofovir disoproxil (exposition médiane au Fumarate de ténofovir disoproxil pendant 312 semaines) ont arrêté leur traitement en raison d'effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient estimé le taux de filtration glomérulaire (DFG) entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s'est améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières (s)
Les Patients avec insuffisance rénale
L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.
Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH co-infectés par le VHB, des signes cliniques et de laboratoire d'hépatite sont apparus après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système national de déclaration:
Royaume
Schéma De La Carte Jaune
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlande
APRH la Pharmacovigilance
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Tél.: 353 1 6764971
Télécopie: 353 1 6762517
Site web: www.hpra.ie
courrier: [email protected]
Malte
La notification des eim
Site web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Symptômes
En cas de surdosage , le patient doit être surveillé pour détecter des signes de toxicité et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.
Gestion
Atripla (ténofovir) peut être éliminé par hémodialyse, la clairance hémodialytique médiane d'Atripla (ténofovir) est de 134 ml/min. On ne sait pas si Atripla (ténofovir) peut être éliminé par dialyse péritonéale.
Symptômes
En cas de surdosage , le patient doit être surveillé pour détecter des signes de toxicité et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.
Gestion
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse, la clairance hémodialytique médiane du ténofovir est de 134 ml/min. On ne sait pas si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
Classe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systématique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF07.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Atripla (ténofovir) disoproxil est absorbé et converti en substance active Atripla (ténofovir), qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) . L'Atripla (ténofovir) est attenante converti en métabolite actif, l'atripla (ténofovir) diphosphate, l'ONU terminateur de chaîne obligatoire, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Atripla (ténofovir) diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées actives et de 50 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique au repos (PBMC). L'Atripla (ténofovir) diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par compétition de liaison directe avec le substrat désoxyribonucléotide naturel et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne D'ADN. Atripla (ténofovir) diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, Î2 et Î3. À des concentrations allant jusqu'à 300 ¼ Îmol/ l, Atripla (ténofovir) n'a également montré aucun effet sur la synthèse de L'ADN mitochondrial ou la production d'acide lactique dans in vitro des dosages.
Les données relatives au VIH
Activité antivirale du VIH in vitro: La concentration D'Atripla (ténofovir) requise pour une inhibition de 50% (ce50) de la souche de laboratoire de type sauvage VIH-1IIIB est de 1-6 μmol / l dans les lignées de cellules lymphoïdes et de 1,1 μmol/l contre les isolats primaires du sous-Type B du VIH-1 dans les PBMC. Atripla (ténofovir) est également actif contre les sous-types de VIH-1 A, C, D, E, F, G et O et contre le HIVBaL dans les cellules primaires monocytaires/macrophages. Atripla (ténofovir) montre une activité in vitro contre le VIH-2, avec une EC50 de 4,9 ¼ mol / L D'Î dans les cellules MT-4.
Résistance: Des souches du VIH-1 présentant une sensibilité réduite à L'Atripla (ténofovir) et une mutation K65R dans la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients(voir efficacité clinique et innocuité). Atripla (ténofovir) disoproxil doit être évitée chez les patients ayant une expérience antirétrovirale dont les souches sont porteuses de la mutation K65R. en outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par Atripla (ténofovir) et entraîne une sensibilité réduite à faible niveau à l'Atripla (ténofovir).
Des études cliniques menées chez des patients ayant reçu un traitement ont évalué l'activité anti-VIH D'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg contre des souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléaires. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH a exprimé 3 ou plus de mutations associées à l'analogue de la thymidine (TAMs) qui incluaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont montré une réponse réduite au traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg.
Efficacité clinique et innocuité
Les effets d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les adultes infectés par le VIH-1 et les adultes infectés par le VIH-1 ont à © tà © dà © demontrã © s au cours d'à © tudes d'une durà © e de 48 semaines et de 144 semaines, respectivement.
Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes ayant déjà reçu un traitement ont été traités par placebo ou par Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg pendant 24 semaines. Le nombre moyen de cellules CD4 à l'inclusion était de 427 cellules / mm3, L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 3,4 log10 copies / ml (78% des patients avaient une charge virale inférieure à 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antérieur du VIH était de 5,4 ans. L'analyse génotypique initiale des isolats du VIH de 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance au VIH-1 associées aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% des mutations associées aux inhibiteurs de la protéase et 48% des mutations associées aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
À la semaine 24, le changement moyen pondéré dans le temps par rapport au niveau de référence dans le journal10 taux plasmatiques d ARN VIH - 1 (DAVG24) a été -0.03 journal10 copies / ml et -0.61 journal10 copies / ml pour les receveurs placebo et atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg (p <0,0001). Une différence statistiquement significative en faveur D'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg a été observée dans la variation moyenne pondérée dans le temps par rapport à l'inclusion à la semaine 24 (DAVG24) pour le compte CD4 (13 cellules / mm3 verser Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg contre -11 cellules / mm3 pour le placebo, valeur p = 0,0008). La réponse antivirale à Atripla (ténofovir) disoproxil a été durable pendant 48 semaines (DAVG48 était de -0,57 log10 copies / ml, la proportion de patients ayant un ARN VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) patients traités par Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
La phase contrôlée active en double aveugle de 144 semaines de L'étude GS-99-903 a évalué L'efficacité et l'innocuité D'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg contre la stavudine lorsqu'elle est utilisà © e en association avec la lamivudine et L'avirenz chez les patients adultes infà © rà © s par le VIH - 1 naÃve à un traitement anti rà © troviral. Le nombre moyen de cellules CD4 à l'inclusion était de 279 cellules / mm3, L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,91 log10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection symptomatique par le VIH-1 et 18% avaient le SIDA. Les Patients ont été stratifiés en fonction de l'ARN VIH-1 initial et du nombre de CD4. Quarante - trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales >100 000 copies/ml et 39% avaient des comptes de cellules CD4 <200 cellules/ml.
Par analyse en intention de traitement (données manquantes et changement de traitement antirétroviral considéré comme un échec), la proportion de patients présentant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76% dans le bras Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg, contre 84% et 80% dans le bras stavudine. À 144 semaines, la proportion de patients présentant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg, contre 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne de L'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 par rapport aux valeurs initiales à 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies / ml, 169 et 167 cellules / mm3 dans les groupes Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg et stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales hne reste similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 journal10 copies / ml, 263 et 283 cellules / mm3 dans les groupes Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg et stavudine, respectivement). Une réponse cohérente au traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg a été observée indépendamment de l'ARN VIH-1 initial et du nombre de CD4.
La mutation K65R HNE survenue chez des nations unies pourcentage légèrement plus élevé de patients dans le groupe atripla (ténofovir) disoproxil que dans le groupe témoin actif (2,7% contre 0.7%). La résistance à l'efavirenz ou à la lamivudine a précédé ou coïncié avec le développement de K65R dans tous les cas. Huit patients avaient le VIH qui a exprimé K65R dans le bras Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg, 7 d'entre eux sont survenus au cours des 48 premières semaines de traitement et le dernier à la semaine 96. Aucun autre développement de K65R n'a été observé jusqu'à la semaine 144. Des nations unies des patients du bras Atripla (ténofovir) disoproxil a développé la substitution K70E dans le virus. Les analyses génotypiques et phénotypiques n'ont pas montré d'autres voies de résistance à l'Atripla (ténofovir).
Données relatives au VHB
Activité antivirale du VHB in vitro: Le in vitro l'activité antivirale D'Atripla (ténofovir) contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. EC50 les valeurs verser Atripla (ténofovir) étaient de l'ordre de 0,14 à 1,5 µmol/L, avec des valeurs de DE50 (concentration de cytotoxicité à 50%) > 100 µmol/L.
Résistance: Aucune mutation du VHB associée à une résistance à l'Atripla (ténofovir) disoproxil n'a été identifiée (voir efficacité clinique et innocuité). Dans les essais cellulaires, les souches du VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I / V associées à une résistance à la lamivudine et à la telbivudine ont montré une sensibilité à l'Atripla (ténofovir) allant de 0.De 7 à 3.4 fois celle du virus de type sauvage. Les souches du VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G , rtS202G / I, rtM204V et rtM250V associées à la résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité à l'Atripla (ténofovir) allant de 0.6 à 6.9 fois celle du virus de type sauvage. Les souches du VHB exprimant les mutations de résistance associées à l'adénofovir rtA181V et rtN236T ont montré une sensibilité à l'Atripla (ténofovir) allant de 2.9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus contenant la mutation rtA181T sont restés sensibles à L'Atripla (ténofovir) avec EC50 valeurs 1,5 fois supérieures à celles du virus de type sauvage.
Efficacité clinique et innocuité
La dà © monstration du benefice d'Atripla (ténofovir) disoproxil dans la maladie compensà © e et dà © dà © compensensã © e est basà © e sur les rà © ponses virologiques, biochimiques et sà © rologiques chez les adultes ayant une hépatite B chronique HBE positive et HBE nà © gative.les patients traità © s comprenaient ceux qui avaient des mutations de rà © sistance à la lamivudine et / ou à L'adãfovir dipivoxil au dà © but du traitement. Le bénéfice a également été démontré sur la base des réponses histologiques chez les patients indemnisés.
Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle, en 48 semaines, comparant Atripla (ténofovir) disoproxil à l'adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée, sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients (randomisés et traités) positifs à l'AgHBe, tandis que l'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients (randomisés et traités) négatifs à l'AgHBe et positifs à l'AgHBe.
Dans ces deux études, Atripla (ténofovir) disoproxil était significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil pour le critère principal d'efficacité de la réponse complète (définie comme des taux d'ADN du VHB < 400 copies / ml et une amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell). Le traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus élevées de patients présentant un ADN du VHB < 400 copies / ml, par rapport au traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont produit des résultats similaires en ce qui concerne la réponse histologique (définie comme une amélioration du score néc-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir Tableau 3 ci-dessous)
Dans l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus importante de patients du groupe Atripla (ténofovir) disoproxil que dans le groupe adéfovir dipivoxil avaient normalisé l'ALAT et atteint une perte d'AgHBs à la semaine 48 (Voir tableau 3 ci-dessous).
Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe compensés négatifs et AgHBe positifs à la semaine 48
* valeur de p contre adéfovir dipivoxil < 0,05.
L'ONU Réponse complète définie par des taux d'ADN du VHB < 400 copies / ml et une amélioration du score néc-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell.
b Knodell necroinflammatory score amélioration d'au moins 2 points sans aggravation dans la fibrose de Knodell.
C Le changement médian par rapport à l'ADN du VHB initial reflète simplement la différence entre l'ADN du VHB initial et la limite de détection (LOD) du test.
d La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT ne comprenait que des patients présentant des ALAT supérieurs à la LSN à l'inclusion. n/a = non applicable.
Atripla (ténofovir) disoproxil a été associé à des proportions significativement plus élevées de patients présentant un ADN indétectable du VHB (<169 copies / ml [<29 UI / ml], limite de quantification du test Roche Cobas Taqman sur le VHB), par rapport à l'adéfovir dipivoxil( étude GS-US-174-0102, 91%, 56% et étudiant GS-FR-174-0103, 69%, 9%), respectivement.
La rà © ponse au traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil a à © tà © comparable chez les patients prà © sentà © s par un nucleoside (n = 51) et un nucleoside-naÃve (n = 375) et chez les patients avec des ALT normaux (n = 21) et des ALT anormaux (n = 405) au dà © but de L'à © tude lorsque les à © tudes GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont à © tà © combinà © es. Quarante-neuf des 51 patients atteints de nucléoside ont déjà été traités par lamivudine. Soixante-treize pour cent des patients atteints de nucléoside et 69% des patients atteints de nucléoside-naÃve ont obtenu une réponse complète au traitement, 90% des patients atteints de nucléoside-naÃve et 88% des patients atteints de nucléoside-naÃve ont obtenu une suppression de l'ADN du VHB < 400 copies / ml. Tous les patients présentant des ALAT normaux à l'inclusion et 88% des patients présentant des ALAT normaux à l'inclusion ont obtenu une suppression de l'ADN du VHB < 400 copies / ml
Expérience au-delà de 48 semaines dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, après avoir reçu un traitement en double aveugle pendant 48 semaines (Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg ou adéfovir dipivoxil 10 mg), les patients ont roulé sans interruption dans le traitement en Ouvert D'Atripla (ténofovir) disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, 77% et 61% des patients ont poursuivi l'étude jusqu'à 384 semaines, respectivement. Aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384, la suppression virale, les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues avec la poursuite du traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil (Voir tableaux 4 et 5 ci-dessous)
Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients non AgHBe compensés aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384 de traitement ouvert
L'ONU Basé sur l'algorithme d'évaluation à Long terme (analyse LTE) - les Patients qui ont arrêté l'étude à tout moment avant la semaine 384 en raison d'un paramètre défini par le protocole, ainsi que ceux qui terminent la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 48 semaines en Ouvert.
C 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
d La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT ne comprenait que des patients présentant des ALAT supérieurs à la LSN à l'inclusion.
e 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en Ouvert.
f 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 96 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
g 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 144 semaines en Ouvert.
h 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 144 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
je 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 192 semaines en Ouvert.
j 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 192 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
K L'ONU patient de ce groupe hne devenu Aghbs négatif pour la première fois à la visite de 240 semaines et était en cours dans l'étude au moment de la coupure des données. Cependant, la perte de HBsAg du sujet a finalement été confirmée lors de la visite subséquente.
l 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 240 semaines en Ouvert.
m 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 240 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
et Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulatifs basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout d'emtricitabine à Atripla (ténofovir) disoproxil (KM-TDF) en Ouvert.
o 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines en Ouvert.
p 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
n/a = non applicable.
Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients positifs à L'AgHBe compensés aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
L'ONU Basé sur l'algorithme d'évaluation à Long terme (analyse LTE) - les Patients qui ont arrêté l'étude à tout moment avant la semaine 384 en raison d'un paramètre défini par le protocole, ainsi que ceux qui terminent la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 48 semaines en Ouvert.
C 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
d La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT ne comprenait que des patients présentant des ALAT supérieurs à la LSN à l'inclusion.
e 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en Ouvert.
f 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 96 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulatifs basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données recueillies après l'ajout d'emtricitabine à Atripla (ténofovir) disoproxil (KM-ITT) en Ouvert.
h 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 144 semaines en Ouvert.
je 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 144 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
j 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 192 semaines en Ouvert.
K 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 192 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulatifs basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout d'emtricitabine à Atripla (ténofovir) disoproxil (KM-TDF) en Ouvert.
m 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 240 semaines en Ouvert.
et 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 240 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
o 48 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines en Ouvert.
p 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines d'Atripla (ténofovir) disoproxil en Ouvert.
Les données de base apparitions et de biopsie hépatique de la semaine 240 étaient disponibles pour 331/489 patients qui restaient dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients sans cirrhose à l'inclusion et 99% (93/94) des patients avec cirrhose à l'inclusion n'ont présenté ni changement ni amélioration de la fibrose (score de fibrose D'Ishak). Sur les 94 patients atteints de cirrhose à l'inclusion (score de fibrose D'Ishak: 5 - 6), 26% (24) aucun changement dans le score de fibrose D'Ishak et 72% (68) ont connu une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction du score de fibrose D'Ishak d'au moins 2 points
Tableau 6: réponse histologique ( % ) chez les sujets AgHBe compensés négatifs et AgHBe positifs à la semaine 240 par rapport aux valeurs initiales
L'ONU La population utilisée pour l'analyse histologique ne comprenait que des patients ayant des données de biopsie hépatique disponibles (manquantes = exclues) à la semaine 240. La réponse après l'ajout d'emtricitabine est exclue (total de 17 sujets dans les deux études).
b Knodell nécrotico-inflammatoire score amélioration d'au moins 2 points sans aggravation dans Knodell score de fibrose.
C 48 semaines en double aveugle Atripla (ténofovir) disoproxil suivies jusqu'à 192 semaines en Ouvert.
d 48 semaines en double aveugle adéfovir dipivoxil suivies de Jusqu'à 192 semaines en Ouvert Atripla (ténofovir) disoproxil.
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et expérience antérieure à la lamivudine
Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée de 48 semaines portant sur Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique avec expérience antérieure en lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérieux moyens d'ADN du VHB à l'inclusion chez les patients randomisés dans le bras atripla (ténofovir) étaient de 9,45 log10 copies / ml (n = 27). Le traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg a été associé à une variation moyenne de -5,74 log de l'ADN sérique du VHB par rapport à la valeur initiale chez les patients pour lesquels il existait des données sur 48 semaines10 copies / ml (n = 18). De plus, 61% des patients présentaient une alat normale à la semaine 48.
Expérience chez les patients présentant une réponse virale persistante (étude GS-US-174-0106)
L'efficacité et l'innocuité D'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg ou D'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg plus 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées au cours d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106), chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs présentant une virémie persistante (ADN du VHB > 1 000 exemplaires/ml) sous adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'inclusion, 57% des patients randomisés versent Atripla (ténofovir) disoproxil contre 60% des patients randomisés dans le groupe traité par emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil avaient déjà été traités par lamivudine. Dans l'ensemble à la semaine 24, le traitement par Atripla (ténofovir) disoproxil a conduit à 66% (35/53) des patients présentant un ADN du VHB < 400 copies / ml (<69 UI / ml) contre 69% (36/52) des patients traités par emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil (p = 0,672). De plus, 55% (29/53) des patients traités par Atripla (ténofovir) disoproxil présentaient un ADN du VHB indétectable (<169 copies / ml [<29 UI / ml], la limite de quantification du test Roche Cobas TaqMan sur le VHB) contre 60% (31/52) des patients traités par emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les chercheurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement à l'emtricitabine en ouvrant plus Atripla (ténofovir) disoproxil. Des études à Long terme visant à évaluer le bénéfice/risque de la bithérapie avec emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients monoinfectés par le VHB sont en cours.
Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines (étude GS-US-174-0108) L'étude GS-US-174 - 0108 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée active évaluant la sécurité et l'efficacité D'Atripla (ténofovir) disoproxil (n = 45), d'emtricitabine plus Atripla (ténofovir) disoproxil (n = 45) et d'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Fr th
Classe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systématique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF07
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel de fumarate du promédicament ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en la substance active ténofovir, qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) . Le ténofovir, hne, salle de bains converti en métabolite actif, le ténofovir diphosphate, l'ONU terminateur de chaîne obligatoire, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées actives et de 50 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique au repos (PBMC). Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par compétition de liaison directe avec le substrat désoxyribonucléotide naturel et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne D'ADN. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, Î2 et Î3. À des concentrations allant Jusqu'à 300 µmol / L, le ténofovir n'a également montré aucun effet sur la synthèse de L'ADN mitochondrial ou la production d'acide lactique dans in vitro des dosages.
Les données relatives au VIH
Activité antivirale du VIH in vitro: La concentration de ténofovir requise pour une inhibition de 50% (ce50) de la souche de laboratoire de type sauvage VIH-1IIIB est de 1-6 µmol / l dans les lignées de cellules lymphoïdes et de 1,1 µmol / l contre les isolats primaires du sous-Type B du VIH-1 dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIHBaL dans les cellules primaires de monocytes / macrophages. Le ténofovir montre une activité in vitro contre le VIH-2, avec une EC50 de 4,9 µmol / L dans les cellules MT-4.
Résistance: Des souches du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir et une mutation K65R dans la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients(voir efficacité clinique et innocuité). Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients ayant une expérience antirétrovirale avec des souches porteuses de la mutation K65R. en outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite à faible niveau au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients ayant reçu un traitement ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre des souches du VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléaires. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH a exprimé 3 ou plus de mutations associées à l'analogue de la thymidine (TAMs) qui incluaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont montré une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate).
Efficacité clinique et innocuité
Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil chez les adultes infectés par le VIH-1 et les adultes infectés par le VIH-1 ont à © tà © dà © demontrã © s dans des à © tudes d'une durà © e de 48 semaines et de 144 semaines, respectivement.
Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes ayant déjà reçu un traitement ont été traités par placebo ou par ténofovir disoproxil à 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Le nombre moyen de cellules CD4 à l'inclusion était de 427 cellules / mm3, L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 3,4 log10 copies / ml (78% des patients avaient une charge virale inférieure à 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antérieur du VIH était de 5,4 ans. L'analyse génotypique initiale des isolats du VIH de 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance au VIH-1 associées aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% des mutations associées aux inhibiteurs de la protéase et 48% des mutations associées aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
À la semaine 24, le changement moyen pondéré dans le temps par rapport au niveau de référence dans le journal10 taux plasmatiques d ARN VIH - 1 (DAVG24) a été -0.03 journal10 copies / ml et -0.61 journal10 copies / ml pour les receveurs placebo et ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p < 0,0001). Une différence statistiquement significative en faveur du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée dans le changement moyen pondéré dans le temps par rapport au début de la semaine 24 (DAVG24) pour le compte CD4 (13 cellules / mm3 versez ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre -11 cellules / mm3 pour le placebo, valeur p = 0,0008). La réponse antivirale au Fumarate de ténofovir disoproxil a été durable pendant 48 semaines (DAVG48 nations unies journal -0.5710 copies / ml, la proportion de patients ayant un ARN VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) patients traités par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
La phase contrôlée active en double aveugle de 144 semaines de L'étude GS-99-903 a évalué l'efficacité et l'innocuité du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre la stavudine lorsqu'elle est utilisà © e en association avec la lamivudine et L'avirenz chez les patients adultes infà © rà © s par le VIH - 1 naÃve à un traitement anti rà © troviral. Le nombre moyen de cellules CD4 à l'inclusion était de 279 cellules / mm3, L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,91 log10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection symptomatique par le VIH-1 et 18% avaient le SIDA. Les Patients ont été stratifiés en fonction de l'ARN VIH-1 initial et du nombre de CD4. Quarante - trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales > 100 000 copies/ml et 39% avaient des comptes de cellules CD4 < 200 cellules/ml.
Par analyse en intention de traitement (données manquantes et changement de traitement antirétroviral considéré comme un échec), la proportion de patients présentant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), contre 84% et 80% dans le bras stavudine. À 144 semaines, la proportion de patients présentant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), contre 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne de L'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 par rapport aux valeurs initiales à 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies / ml, 169 et 167 cellules / mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales hne reste similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 journal10 copies / ml, 263 et 283 cellules / mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse cohérente au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée indépendamment de l'ARN VIH-1 initial et du nombre de CD4.
La mutation K65R HNE survenue chez des nations unies pourcentage légèrement plus élevé de patients dans le groupe Fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe témoin actif (2,7% contre 0.7%). La résistance à L'efavirenz ou à la lamivudine a précédé ou coïncié avec le développement de K65R dans tous les cas. Huit patients avaient le VIH qui a exprimé K65R dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 d'entre eux se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement et le dernier à la semaine 96. Aucun autre développement de K65R n'a été observé jusqu'à la semaine 144. Des nations unies des patients du bras ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé la substitution K70E dans le virus. Les analyses génotypiques et phénotypiques n'ont pas montré d'autres voies de résistance au ténofovir
Données relatives au VHB
L'activité antivirale du fumarate de ténofovir disoproxil contre le virus de l'hépatite B (VHB) a été démontrée in vitro et cliniquement chez les adultes et les adolescents. Veuillez vous référer aux résumés des caractéristiques du produit pour Atripla (ténofovir) 245 mg Comprimés pelliculés et Atripla (ténofovir) 33 mg/g granulés.
Population pédiatrique
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 âgés de 12 à < 18 ans ont été traités par Fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par placebo (n = 42) en association avec un traitement de fond optimisé (RBO) pendant 48 semaines. En raison des limites de l'étude, un bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice est attendu pour la population adolescente sur la base de l'extrapolation des données adultes et des données pharmacocinétiques comparatives.
Chez les patients ayant reçu un traitement par Fumarate de ténofovir disoproxil ou un placebo, le score z moyen de DMO du rachis lombaire était de -1.004 et -0.809, et le score z moyen de la DMO totale du corps était de -0.866 et -0.584, respectivement, au niveau de référence. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0.215 et -0.165 dans la colonne lombaire BMD Z-score, et -0.254 et -0.179 dans le total body BMD Z-score pour les groupes Fumarate de ténofovir disoproxil et placebo, respectivement. Le taux moyen de gain de DMO était inférieur dans le groupe Fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe Fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo ont présenté une perte significative de DMO du rachis lombaire (définie comme une perte > 4% ). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les scores Z de la DMO ont diminué de -0.341 pour la colonne verte lombaire et -0.458 pour tout le corps
Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients de 2 à < 12 ans ayant reçu une suppression virologique stable sous des régimes contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 48) ou poursuivre leur traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine présentaient des concentrations d'ARN VIH-1 < 400 copies / ml. La différence dans la proportion de patients qui maintenaient < 400 copies / ml à la semaine 48 a été principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes ont été exclues, 91% des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations D'ARN du VIH-1 < 400 copies / ml à la semaine 48
Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, la stavudine ou la zidovudine, le score z moyen de la DMO du rachis lombaire était de -1.034 et -0.498, et le score z moyen de la DMO totale du corps était de -0.471 et -0.386, respectivement, au niveau de référence. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0.032 et 0.087 dans la colonne lombaire BMD Z-score, et -0.184 et -0.027 dans le total body BMD Z-score pour les groupes Fumarate de ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux corporel Total était faible dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Un sujet traité au Fumarate de ténofovir disoproxil et aucun sujet traité à la stavudine ou à la zidovudine ont présenté une perte significative (>4%) de la DMO du rachis lombaire à la semaine 48. Les scores Z de la DMO ont diminué de -0.012 pour la colonne verte lombaire et par -0.338 pour l'ensemble du corps chez les 64 sujets traités par le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids
Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 patients pédiatriques sur 89 exposés au Fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté leur traitement en raison d'effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au Fumarate de ténofovir disoproxil 104 semaines).
Atripla (ténofovir) disoproxil est une prodrogue d'est soluble dans l'eau qui est rapidement convertie in vivo à Atripla (ténofovir).
Atripla (ténofovir) est converti par voie intracellulaire en atripla (ténofovir) monophosphate et en composant actif, Atripla (ténofovir) diphosphate.
Absorption
Après administration orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil à des patients infectés par le VIH, Atripla (ténofovir) disoproxil est rapidement absorbé et converti en Atripla (ténofovir). L'administration de doses multiples D'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné une moyenne (%CV) D'Atripla (ténofovir) CMax, AUC et Cmin valeurs de 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivement. Les concentrations maximales d'Atripla (ténofovir) sont observées dans le sérum dans l'heure suivant l'administration à jeune et dans les deux heures suivant la prise alimentaire. La biodisponibilité orale d'Atripla (ténofovir) à partir d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients à jeune était d'environ 25%. L'administration D'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de L'ASC D'Atripla (ténofovir) d'environ 40% et CMax d'environnement 14%. Après la première dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil chez les patients nourris, la médiane CMax dans le sérum variait de 213 à 375 ng/ml. Cependant, L'administration d'Atripla (ténofovir) disoproxil avec un repas léger n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir).
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution d'Atripla (ténofovir) à l'état d'équilibre a été estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil, Atripla (ténofovir) est distribué dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées se produisant dans les rêves, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). In vitro la liaison de l'Atripla (ténofovir) aux protéines plasmatiques ou sérieuses était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, sur la plage de concentration d'Atripla (ténofovir) de 0,01 à 25 μg/ml.
Biotransformation
In vitro des études ont déterminé que ni Atripla (ténofovir) disoproxil ni Atripla (ténofovir) ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, Atripla (ténofovir) n a pas inhibé in vitro métabolisme du médicament médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation du médicament (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Atripla (ténofovir) disoproxil à une concentration de 100 μmol/l n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, où une réduction faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniques significatives impliquant Atripla (ténofovir) disoproxil et des médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent.
Élimination
Atripla (ténofovir) est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif avec environ 70-80% de la dose excrétée inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clarté totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml / min). La clarté rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml / min), Ce Qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l'élimination de L'Atripla (ténofovir). Après administration orale, la demi-vie terminale D'Atripla (ténofovir) est d'environ 12 à 18 heures
Des études ont établi la voie de la sécrétion tubulaire active d'Atripla (ténofovir) pour être influx dans la cellule du tubule proximal par les transporteurs d'anions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et efflux dans l'urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) était indépendante de la dose d'Atripla (ténofovir) disoproxil dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg et n'était pas affectée par des doses répétées à n'importe quelle dose.
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Des données limitées sur la pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) chez la femme n'induisent aucun effet majeur sur le sexe.
Ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Le VIH-1: La pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'Atripla (ténofovir) a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) ayant un poids corporel > 35 kg. Moyenne (± SD) CMax et de l " ASCTau sont de 0,38± 0,13 μg/ml et 3,39± 1,22 μg·h/ml, respectivement. L'exposition à Atripla (ténofovir) chez les patients adolescents recevant des doses quotidiennes orales d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg était similaire à l'exposition chez les adultes recevant des doses quotidiennes d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg.
L'hépatite B chronique: L'exposition à l'état d'équilibre d'Atripla (ténofovir) chez les patients adolescents infectés par le VHB (12 à < 18 ans) recevant une dose quotidienne orale d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg a été similaire à l'exposition chez les adultes recevant une dose quotidienne d'Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Atripla (ténofovir) disoproxil 245 mg comprimés chez les enfants de moins de 12 ans ou présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques d'Atripla (ténofovir) ont été déterminés à la suite de l'administration d'une dose unique D'Atripla (ténofovir) disoproxil de 245 mg à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés par le VHB, présentant divers degrés d'insuffisance rénale définis selon la clarté de la créatinine initiale (clcr) (fonction rénale normale lorsque la clcr > 80 ml/min, légère avec la clcr = 50-79 ml/min, modérée avec la clcr = 30-49 ml/min et sévère avec LCR = 10-29 ml/min). Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne (%CV) à L'Atripla (ténofovir) est passée de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une LCR > 80 ml/min à respectivement 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, avec un intervalle posologique accru, devraient entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et une diminution de Cmin taux chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de ceci sont inconnues.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (Clcr < 10 ml / min ) nécessitant une hémodialyse, entre les dialyses, les concentrations D'Atripla (ténofovir) ont considérablement augmenté en 48 heures pour atteindre un taux moyen de CMax de 1 032 ng / ml et une ASC moyenne0-48h de 42 857 ng·h/ml.
Il est recommandé de modifier l'intervalle posologique d'Atripla (ténofovir) disoproxil à 245 mg chez les patients adultes ayant une clarté de la créatinine < 50 ml/min ou chez les patients déjà atteints d'IRT et nécessitant une dialyse.
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) n'a pas été étudiée chez les patients non hémodialysés dont la clarté de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients atteints d'IRT pris en charge par dialyse péritonéale ou d'autres formes de dialyse.
La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) chez les enfants insuffisants rénaux n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire des recommandations posologiques.
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg d'Atripla (ténofovir) disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique d'Atripla (ténofovir) n'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, ce qui suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces sujets. La moyenne (%CV) Atripla (ténofovir) CMax et de l " ASC0-∞ les valeurs étaient respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et de 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux, contre 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain non proliférantes, la demi-vie du diphosphate d'Atripla (ténofovir) était d'environ 50 heures, tandis que celle des cellules mononucléées stimulées par la phytohémagglutinine était d'environ 10 heures.
Le fumarate de ténofovir disoproxil est un promédicament ester soluble dans l'eau qui est rapidement converti in vivo au ténofovir et au formaldéhyde.
Le ténofovir HNE converti intracellulairement fr ténofovir monophosphate et en composant actif, le ténofovir diphosphate.
Absorption
Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L'administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné une moyenne (%CV) de ténofovir CMax, AUC et Cmin valeurs de 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l'heure suivant l'administration à jeune et dans les deux heures suivant la prise alimentaire. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeune était d'environ 25%. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en matières herbacées a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40% et CMax d'environnement 14%. Après la première dose de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, la médiane CMax dans le sérum variait de 213 à 375 ng/ml. Cependant, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du ténofovir a été estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir est distribué dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées se produisant dans les reins, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). In vitro la liaison protéique du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sérieuses était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, sur la plage de concentration de ténofovir comprise entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
In vitro des études ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo le ténofovir n'a pas inhibé in vitro métabolisme du médicament médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation du médicament (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil à une concentration de 100 µmol/l n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, où une réduction faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1 / 2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniquement significatives impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil et des médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent
Élimination
Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clarté totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clarté rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d'environ 12 à 18 heures.
Des études ont établi que la voie de sécrétion tubulaire active du ténofovir est l'afflux dans la cellule du tubule proximal par les transporteurs d'ions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et l'afflux dans l'urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du ténofovir était indépendante de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg et n'a pas été affectée par des doses répétées à n'importe quelle dose.
Sexe
Des données limitées sur la pharmacocinétique du ténofovir chez la femme n'induisent aucun effet majeur sur le sexe.
Ethnique
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ténofovir a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) ayant un poids corporel > 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (Voir tableau 3 ci-dessous). L'exposition au ténofovir obtenu chez ces patients pédiatriques recevant des doses quotidiennes orales de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou 6,5 mg/kg de poids corporel le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant des doses une fois par jour de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
Tableau 3: paramètres pharmacocinétiques moyens du ténofovir (â± écart-type) par groupe d'âge chez les patients pédiatriques
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés à la suite de l'administration d'une dose unique de ténofovir disoproxil 245 mg à 40 patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale définie selon la clarté de la créatinine initiale (clcr) (fonction rénale normale lorsque la Clcr > 80 ml / min, légère avec la Clcr = 50-79 ml/min, modérée avec la clcr = 30-49 ml / min et sévère avec la clcr = 10-29 ml / min). Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne (%CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une LCR > 80 ml/min à respectivement 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes Non hémodialysés ayant une clarté de la créatinine < 10 ml/min et chez les patients atteints d'IRT pris en charge par dialyse péritonéale ou d'autres formes de dialyse n'a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les enfants insuffisants rénaux n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire des recommandations posologiques.
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n 'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d' insuffisance hépatique, ce qui suggère qu 'aucune adaptation posologique n' est nécessaire chez ces de de sujets. La moyenne (%CV) du ténofovir CMax et de l " ASC0-∞ les valeurs étaient respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et de 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux, contre 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain non proliférantes, la demi-vie du ténofovir diphosphate était d'environ 50 heures, tandis que celle des cellules mononucléées stimulées par la phytohaémagglutinine était d'environ 10 heures.
Les études pharmacologiques de sécurité non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d'exposition clinique et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique comprennent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique de phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme une ostéomalacie (singes) et une densité minérale osseuse réduite (DMO) (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats adultes et les chiens s'est produite à des expositions >5 fois plus élevées chez les patients pédiatriques ou adultes, la toxicité osseuse s'est produite chez les jeunes singes infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (>40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu'il y avait une diminution de l'absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire potentielle de la DMO
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le in vitro test de lymphome de souris, résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames, et résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un in vivo analyse du micronoyau de la moelle osseuse de souris.
Les études de cancérogénicité orale chez le rat et la souris n'ont révélé qu'une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'homme.
Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur l'accouplement, la fécondité, la grosseur ou les paramètres fœtaux. Cependant, Atripla (ténofovir) disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité Péri-postnatale à des doses toxiques pour la mère.
La substance active Atripla (ténofovir) disoproxil et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l'environnement.
Les études pharmacologiques de sécurité non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d'exposition clinique et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique comprennent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique de phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme une ostéomalacie (singes) et une densité minérale osseuse réduite (DMO) (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats adultes et les chiens s'est produite à des expositions > 5 fois plus élevées chez les patients pédiatriques ou adultes, la toxicité osseuse s'est produite chez les jeunes singes infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (>40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu'il y avait une diminution de l'absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire potentielle de la DMO
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le in vitro test de lymphome de souris, résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames, et résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un in vivo analyse du micronoyau de la moelle osseuse de souris.
Les études de cancérogénicité orale chez le rat et la souris n'ont révélé qu'une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'homme.
Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur l'accouplement, la fécondité, la grosseur ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité Péri-postnatale à des doses toxiques pour la mère.
La substance active ténofovir disoproxil fumarate et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l'environnement.
Non applicable.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
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