Artilog

Artilog est indiqué chez l'adulte pour le soulagement symptomatique dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2) doit être fondée sur une évaluation des risques globaux du patient.

Soulagement symptomatique dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.

Artilog est indiqué chez l'adulte.

La décision de prescrire des nations unies inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être fondée sur une évaluation des risques globaux du patient.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires (CV) du célécoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Arthrose

La dose quotidienne habituelle recommandée est de 200 mg prise une fois par jour ou en deux doses fractionnées. Chez certains patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, une dose cumulée de 200 mg deux fois par jour may augmenteur l'efficacité. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

La polyarthrite rhumatoïde

La dose quotidienne initiale recommandée est de 200 mg en deux doses fractionnées. La dose peut, si nécessaire, être augmentée ultérieurement à 200 mg deux fois par jour. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose quotidienne recommandée est de 200 mg prise une fois par jour ou en deux doses fractionnées. Chez quelques patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accumulée de 400 mg une fois par jour ou en deux doses fractionnées peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg verser toutes les indications.

Populations particulières

Âge

Comme chez les jeunes adultes, 200 mg par jour doivent être utilisés initialement. La dose peut, si nécessaire, être augmentée ultérieurement à 200 mg deux fois par jour. Une prudence particulière doit être exercée chez les personnes âgées ayant un poids corporel inférieur à 50 kg.

Population pédiatrique

Le célécoxib n'est pas indiqué chez les enfants.

Métaboliseurs pauvres du CYP2C9

Le célécoxib doit être administré avec prudence aux Patients dont le génotypage ou les antécédents d'utilisation d'autres substrats du CYP2C9 sont connus ou soupçonnés d'être de mauvais métaboliseurs du CYP2C9, car le risque d'effets indésirables dose-dépendants est accru. Envisagez de réduire la dose à la moitié de la dose la plus faible recommandée.

Insuffisance hépatique

Le traitement doit être initié à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée établie avec une albumine sérique de 25-35 g/l. l'expérience chez ces patients est limitée aux patients cirrhotiques.

Insuffisance rénale

L'expérience avec le célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée est limitée, par conséquent ces patients doivent être traités avec prudence.

Mode d'administration

L'utilisation par voie orale

Artilog peut être pris avec ou sans nourriture. Pour les patients qui ont de la difficulté à avaliser des capsules, le contenu d'une capsule de célécoxib peut être ajouté à la compote de pommes, au gruau de riz, au yogourt ou à la purée de banane. Pour ce faire, tout le contenu de la capsule doit être soigneusement filmé sur une cuillère à café de niveau de compote de pommes fraîches ou à température ambiante, gruau de riz, yogourt ou purée de banane et doit être ingéré immédiatement avec 240 ml d'eau. Le contenu de la capsule saupoudrée sur la compote de pommes, le gruau de riz ou le yogourt est stable jusqu'à 6 heures dans des conditions réfrigérées (2-8°C). Le contenu de la capsule saupoudrée sur la banane en purée ne doit pas être conservé au réfrigérateur et doit être ingéré immédiatement

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires d'Artilog peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Arthrose: La dose quotidienne recommandée habituelle hne 200 mg une fois par jour ou en deux doses fractionnées. Chez certains patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, de l'ONU augmentation de la dose de 200 mg deux fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

La polyarthrite rhumatoïde: La dose quotidienne initiale recommandée hne 200 mg pris en deux doses fractionnées. La dose peut, si nécessaire, plus tard être augmentée à 200 mg deux fois par jour. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite Ankylosante: La dose quotidienne recommandée hne 200 mg une fois par jour ou en deux doses fractionnées. Chez quelques patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, une dose cumulée de 400 mg une fois par jour ou en deux doses fractionnées peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'une augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg verser toutes les indications.

Les patients âgés: (>65 ans) comme chez les adultes plus jeunes, 200 mg par jour doivent être utilisés initialement. La dose peut, si nécessaire, être augmentée ultérieurement à 200 mg deux fois par jour. Une prudence particulière doit être exercée chez les personnes âgées ayant un poids corporel inférieur à 50 kg..

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique: Le traitement doit être initié à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée établie avec une albumine sérique de 25-35 g/l. l'expérience chez ces patients est limitée aux patients cirrhotiques.

Les Patients avec insuffisance rénale: L'expérience avec Artilog chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée est limitée, par conséquent ces patients doivent être traités avec prudence..

Population pédiatrique: Artilog n'est pas indiqué chez les enfants.

Métaboliseurs pauvres du CYP2C9: Artilog doit être administré avec prudence aux Patients dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont de mauvais métaboliseurs du CYP2C9 en fonction du génotypage ou des antécédents/expériences avec d'autres substrats du CYP2C9, car le risque d'effets indésirables dose - dépendants est accru. Envisagez de réduire la dose à la moitié de la dose la plus faible recommandée.

Mode d'administration

L'utilisation par voie orale

Les Capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

Artilog peut être pris avec ou sans nourriture.

Hypersensibilité connue aux sulfamides.

Ulcération peptique Actif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients présentant de l'asthme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdième angioneurotique, une urticaire ou d'autres réactions allergiques après avoir pris de l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs de la COX-2.

Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins d'utiliser une méthode de contraception efficace. Il a été démontré que le célécoxib provoque des malformations chez les deux espèces animales étudiées. Le potentiel de risque humain pendant la grossesse est inconnu, mais ne peut être exclu.

Allaitement.

Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / L ou score de Child-Pugh >10).

Les Patients dont la clarté de la créatinine hne estimée <30 ml / min.

Maladie inflammatoire de l'intestin.

L'insuffisance cardiaque Congestive (NYHA II-IV).

Cardiopathie ischémique établie, artériopathie périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire.

Hypersensibilité connue aux sulfamides.

Ulcération peptique Actif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients présentant de l'asthme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdième angioneurotique, une urticaire ou d'autres réactions allergiques après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2).

Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins d'utiliser une méthode de contraception efficace. Il a été démontré Qu'Artilog provoque des malformations chez les deux espèces animales étudiées. Le potentiel de risque humain pendant la grossesse est inconnu, mais ne peut être exclu.

Allaitement.

Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / L ou score de Child-Pugh >10).

Les Patients dont la clarté de la créatinine hne estimée <30 ml / min.

Maladie inflammatoire de l'intestin.

L'insuffisance cardiaque Congestive (NYHA II-IV).

Cardiopathie ischémique établie, artériopathie périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire.

Gastro-intestinal (GI), les effets de

Des complications gastro-intestinales supérieures et inférieures [perforations, ulcères ou saignements (PUBs)], dont certaines ont entraîné une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par le célécoxib. La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS, les personnes âgées, les patients utilisant d'autres AINS ou de l'acide acétylsalicylique ou des glucocorticoïdes concomitamment, les patients consommant de l'alcool ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que des ulcérations et des saignements gastro-intestinaux.

Il existe une augmentation supplémentaire du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux pour le célécoxib (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales), lorsque le célécoxib est pris en même temps que l'acide acétylsalicylique (même à faible dose).

Aucune différence significative dans l'innocuité des IG entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 acide acétylsalicylique et les acides acide acétylsalicylique n'a été démontrée dans les essais cliniques à long terme.

Utilisation concomitante D'AINS

L'utilisation concomitante de célécoxib et d'un AINS sans aspirine doit être évitée.

Effets cardiovasculaires

Une augmentation du nombre d'événements cardiovasculaires graves (CV), principalement l'infarctus du myocarde, a été observée dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de 200 mg BID et 400 mg BID par rapport au placebo.

Étant donné que les risques cardiovasculaires du célécoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ont été associés à un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires et thrombotiques lorsqu'ils sont pris à long terme. L'ampleur exacte du risque associé à une dose unique n'a pas été déterminée, ni la durée exacte du traitement associé à un risque accru. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose

Les Patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le célécoxib qu'après un examen attentif.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effets antiplaquettaires. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus.

La rétention de liquide et de l'œdème

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez les patients prenant du célécoxib. Par conséquent, le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou d'hypertension, et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison, car l'inhibition des prostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. La prudence également de mise chez les patients prenant un traitement diurétique ou présentant un risque d'hypovolémie

Hypertension

Comme avec tous les AINS, le célécoxib peut entraîner l'apparition d'une nouvelle hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements cardiovasculaires. Par conséquent, la pression artérielle doit être extrêmement surveillée pendant le début du traitement par le célécoxib et tout au long du traitement.

Effets hépatiques et rénaux

Une altération de la fonction rénale ou hépatique et en particulier un dysfonctionnement cardiaque sont plus probables chez les personnes âgées et, par conséquent, une surveillance médicale appropriée doit être maintenue.

Les AINS, y compris le célécoxib, peuvent entraîner une toxicité réelle. Les essais cliniques avec le célécoxib ont montré des effets réels similaires à ceux observés avec les AINS de comparaison. Les Patients présentant le plus grand risque de toxicité rénale sont ceux présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux prenant des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les personnes âgées. Du ces patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le célécoxib.

Certains cas de réactions hépatiques sévères, y compris l'hépatite fulminante (dont certaines avec issue fatale), la nécrose hépatique et l'insuffisance hépatique (dont certaines avec issue fatale ou nécessitant une greffe du foie), ont été rapportés avec le célécoxib. Parmi les cas qui ont signalé un délai d'apparition, la plupart des événements hépatiques irréversibles graves sont apparus dans le mois suivant l'initiation du traitement par le célécoxib.

Si pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrit ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par le célécoxib doit être envisagé.

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un inhibiteur puissant de cette enzyme, une réduction de dose peut être nécessaire pour les médicaments individuellement titrés qui sont métabolisés par le CYP2D6.

Métaboliseurs pauvres du CYP2C9

Les Patients connus pour être de mauvais métaboliseurs du CYP2C9 doivent être traités avec prudence.

Réactions d'hypersensibilité cutanée et systématique

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été très rarement rapportées en association avec l'utilisation du célécoxib. Les Patients semblent être à plus haut risque pour ces réactions tôt dans le cours du traitement: le début de la réaction se produisant dans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ou syndrome d'hypersensibilité), ont été rapportées chez des patients recevant du célécoxib. Les Patients ayant des antécédents d'allergie aux sulfamides ou de toute allergie médicale peuvent être plus à risque de réactions cutanées graves ou de réactions d'hypersensibilité. Le célécoxib doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité

Général

Le célécoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Utiliser avec des anticoagulants oraux

Chez les patients sous traitement concomitant à la warfarine, des hémorragies graves, dont certaines mortelles, ont été rapportées. Une augmentation du temps de prothrombine (Rin) avec un traitement concomitant a été rapportée. Par conséquent, cela doit être extrêmement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants oraux de type warfarine / coumarine, en particulier lorsque le traitement par le célécoxib est initié ou que la dose de célécoxib est modifiée. L'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'AINS peut augmenter le risque de saignement. Des précautions doivent être prises lors de l'association du célécoxib à la warfarine ou à d'autres anticoagulants oraux, y compris de nouveaux anticoagulants (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban)

Excipient

Les gélules Artilog 100 mg et 200 mg contiennent du lactose (respectivement 149,7 mg et 49,8 mg). Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUBs)], dont certaines ont entraîné une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par Artilog. La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS, les personnes âgées, les patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique concomitamment ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que des ulcérations et des saignements gastro-intestinaux.

Il existe une augmentation supplémentaire du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux pour Artilog (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales), lorsque Artilog est pris en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique (même à faible dose).

Une différence significative dans la sécurité GI entre les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 acide acétylsalicylique vs. AINS acide acétylsalicylique n'a pas été démontré dans les essais cliniques à long terme.

L'utilisation concomitante d'Artilog et d'un AINS sans aspirine doit être évitée.

Une augmentation du nombre d'événements cardiovasculaires graves, principalement l'infarctus du myocarde, a été observée dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par Artilog à des doses de 200 mg BID et 400 mg BID par rapport au placebo.

Étant donné que les risques cardiovasculaires d'Artilog peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Les Patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par Artilog qu'après un examen attentif.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effets antiplaquettaires. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus.

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez les patients prenant Artilog. Par conséquent, Artilog doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou d'hypertension, et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison, car l'inhibition des prostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. La prudence également de mise chez les patients prenant un traitement diurétique ou présentant un risque d'hypovolémie

Comme avec tous les AINS, Artilog peut entraîner l'apparition d'une nouvelle hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements cardiovasculaires. Par conséquent, la pression artistique doit être extrêmement surveillée pendant le début du traitement par Artilog et tout au long du traitement.

Une altération de la fonction rénale ou hépatique et en particulier un dysfonctionnement cardiaque sont plus probables chez les personnes âgées et, par conséquent, une surveillance médicale appropriée doit être maintenue.

Les AINS, y compris Artilog, peuvent entraîner une toxicité réelle. Les essais cliniques avec Artilog ont montré des effets réels similaires à ceux observés avec les AINS de comparaison. Les Patients présentant le plus grand risque de toxicité rénale sont ceux présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux prenant des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les personnes âgées. Du ces patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par Artilog.

Certains cas de réactions hépatiques sévères, y compris l'hépatite fulminante (dont certaines avec issue fatale), la nécrose hépatique et l'insuffisance hépatique (dont certaines avec issue fatale ou nécessitant une greffe du foie), ont été rapportés avec Artilog. Parmi les cas qui ont signalé un délai d'apparition, la plupart des événements hépatiques irréversibles graves sont apparus dans le mois suivant l'initiation du traitement par Artilog.

Si pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrit ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par Artilog doit être envisagé.

Artilog inhibe le CYP2D6. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un inhibiteur puissant de cette enzyme, une réduction de dose peut être nécessaire pour les médicaments titrés individuellement qui sont métabolisés par le CYP2D6.

Les Patients connus pour être de mauvais métaboliseurs du CYP2C9 doivent être traités avec prudence.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été très rarement rapportées en association avec L'utilisation D'Artilog. Les Patients semblent être à plus haut risque pour ces réactions tôt dans le cours du traitement: le début de la réaction se produisant dans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d'hypersensibilité)) ont été rapportées chez des patients recevant Artilog. Les Patients ayant des antécédents d'allergie aux sulfamides ou toute allergie médicale peuvent être plus à risque de réactions cutanées graves réactions d'hypersensibilité ou. Artilog doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption coupée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité

Artilog peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Chez les patients sous traitement concomitant par la warfarine, des hémorragies graves se sont produites. Des précautions doivent être prises lors de l'association d'Artilog avec la warfarine et d'autres anticoagulants oraux.

Artilog contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les effets indésirables sont repertoriés par classe de système organe et Classés par fréquence dans Le tableau 1, reflétant les données provenant des sources suivantes:

- Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde à des taux d'indice supérieurs à 0.01% et plus que ceux rapportés pour le placebo au cours de 12 essais cliniques contrôlés par placebo et / ou actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines à des doses quotidiennes de célécoxib allant de 100 mg à 800 mg. Dans d'autres études utilisant des comparateurs D'acides non sélectifs, environ 7 400 patients atteints d'arthrite ont été traités par du célécoxib à des doses quotidiennes allant jusqu'à 800 mg, dont environ 2 300 patients traités pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés avec le célécoxib dans ces études complémentaires étaient compatibles avec ceux observés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde Le tableau 1.

- - études à long terme impliquant des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques).

- Effets indésirables liés à la surveillance post-commercialisation rapportés spontanément au cours d'une période au cours de laquelle environ plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (diverses doses, durées et indications). Même si ces réactions ont été identifiées dans les rapports post-commercialisation, les données des essais ont été consultées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative avec mise en commun des essais représentant l'exposition chez 38102 patients.

Tableau 1. Effets indésirables des médicaments dans les essais cliniques et l'expérience de surveillance du célécoxib (termes préférés de MedDRA)^1,2

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

Les effets indésirables sont repertoriés par classe de système organe et Classés par fréquence dans Table, reflétant les données provenant des sources suivantes:

- Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde à des taux d'indice supérieurs à 0,01% et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo au cours de 12 essais cliniques contrôlés placebo et/ou actifs d'une durée allant jusqu'à 12 semaines à des doses quotidiennes d'Artilog allant de 100 mg à 800 mg.: Sécurité Cardiovasculaire-Études À Long Terme Impliquant Des Patients Atteints De Polypes Adénomateux Sporadiques).

- Effets indésirables liés à la surveillance post-commercialisation rapportés spontanément au cours d'une période au cours de laquelle environ plus de 70 millions de patients ont été traités par Artilog (doses, durées et indications diverses). Étant donné que tous les effets indésirables du médicament ne sont pas signalés au titulaire de L'autorisation de mise sur le marché et inclus dans la base de données sur l'innocuité, la fréquence de ces effets ne peut pas être déterminée de manière fiable

Le tableau suivant résume les effets indésirables D'Artilog divisés en groupes selon la terminologie MedDRA ainsi que leur fréquence:

- Très fréquent (> 1/10)

- Commune (> 1/100 à < 1/10)

- Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)

- Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

- Très rare (<1/10 000)

- Non connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)

Table. Effets indésirables des médicaments dans les essais cliniques Artilog et L'expérience de Surveillance (Termes préférés de MedDRA)^1,2

Il n'y a aucune expérience clinique de surdosage. Des doses uniques jusqu'à 1200 mg et des doses multiples jusqu'à 1200 mg deux fois par jour ont été administrées à des sujets sains pendant neuf jours sans effets indésirables cliniquement significatifs. En cas de suspicion de surdosage, des soins médicaux de soutien appropriés doivent être fournis, par exemple en éliminant le contenu gastrique, en surveillant cliniquement et, si nécessaire, en instituant un traitement symptomatique. Il est peu probable que la dialyse soit une méthode efficace d'élimination du médicament en raison de sa forte liaison aux protéines.

Il n'y a aucune expérience clinique de surdosage. Des doses uniques jusqu'à 1200 mg et des doses multiples jusqu'à 1200 mg deux fois par jour ont été administrées à des sujets sains pendant neuf jours sans effets indésirables cliniquement significatifs.

Gestion

En cas de suspicion de surdosage, des soins médicaux de soutien appropriés doivent être fournis, par exemple en éliminant le contenu gastrique, en surveillant cliniquement et, si nécessaire, en instituant un traitement symptomatique. Il est peu probable que la dialyse soit une méthode efficace d'élimination des médicaments en raison de la liaison élevée aux protéines.

Classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-inflammatoires et antirhumatismaux Non stéroïdiens, AINS, Coxibs, code ATC: M01AH01.

Mécanisme d'action

Le célécoxib est un inhibiteur sélectif oral de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques (200-400 mg par jour). Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 (évaluée comme ex vivo une inhibition de la formation de thromboxane B2[ txb2]) a été observée dans cette plage de doses chez des volontaires sains.

Effets pharmacodynamiques

La cyclooxygénase hne responsable de la génération de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme qui s'est avérée induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été postulée pour être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal aérien, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer des nations unies rôle dans la guérison de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais sa pertinence pour la guérison des ulcères n'a pas été établie

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 réduisent la formation de prostacycline systématique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un pyrazole substitué par diaryle, chimiquement similaire à d'autres sulfamides non arylaminiques (par exemple thiazidiques, furosémide) mais différent des sulfamides arylaminiques (par exemple sulfaméthoxizole et autres antibiotiques sulfamides).

Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après de fortes doses de célécoxib. Cependant, chez les sujets sains, dans les petites études à doses multiples avec 600 mg deux fois la dose la plus élevée recommandée, le célécoxib n'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement par rapport au placebo.

Efficacité clinique et innocuité

Plusieurs études cliniques ont été réalisées confirmant l'efficacité et la sécurité dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante. Le célécoxib a été évalué pour le traitement de l'inflammation et de la douleur de l'arthrose du genou et de la hanche chez environ 4 200 patients dans le cadre d'essais contrôlés sous placebo et actifs d'une durée maximale de 12 Semaines. Il a également été évalué pour le traitement de l'inflammation et de la douleur de la polyarthrite rhumatoïde chez environ 2 100 patients sous placebo et dans des essais contrôlés actifs d'une durée maximale de 24 semaines. Le célécoxib à des doses quotidiennes de 200 mg à 400 mg a soulagé la douleur dans les 24 heures suivant l'administration. Le célécoxib a été évalué pour le traitement symptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients sous placebo et dans des essais contrôlés actifs d'une durée allant jusqu'à 12 Semaines. Le célécoxib à des doses de 100 mg, 200 mg par jour, 200 mg et 400 mg / j) dans Du ces études a démontré une amélioration significative de la douleur, de l'activité et de la fonction de la maladie globale dans la spondylarthrite ankylosante.

Cinq études contrôlées randomisées en double aveugle ont été menées, y compris une endoscopie gastro-intestinale supérieure programmée chez environ 4500 patients sans ulcération initiale (doses de célécoxib de 50 mg à 400 mg deux fois par jour). Dans les études d'endoscopie de douze semaines, le célécoxib (100 à 800 mg par jour) a été associé à un risque significativement plus faible d'ulcères gastroduodénaux par rapport au naproxène (1000 mg par jour) et à l'ibuprofène (2400 mg par jour). Les données étaient incohérentes par rapport au diclofénac (150 mg par jour). Dans deux des études de 12 semaines, le pourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale endoscopique n'était pas significativement différent entre le placebo et le célécoxib 200 mg BID et 400 mg BID.

Dans une étude prospective sur les résultats d'innocuité à long terme (d'une durée de 6 à 15 mois, classe étude), 5 800 patients atteints d'arthrose et 2 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu 400 mg de célécoxib BID (4 fois et 2 fois les doses recommandées pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement), 800 mg D ibuprofène tid). Vingt - deux pour cent des patients inscrits ont pris concomitamment de l'acide acétylsalicylique à faible dose (≤325 mg/jour), principalement pour la prophylaxie cardiovasculaire (CV) . Pour le critère d'évaluation principal, les ulcères compliqués (définis comme des saignements gastro-intestinaux, une perforation ou une obstruction), le célécoxib n'était pas significativement différent de l'ibuprofène ou du diclofénac individuellement. De plus, pour le groupe AINS combiné, il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour les ulcères compliqués (risque relatif 0.77, IC à 95% 0.41-1.46, sur la base de la durée totale de l'étude). Pour le critère d'évaluation combiné, ulcères compliqués et symptomatiques, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib que dans le groupe AINS, risque relatif 0.66, IC à 95% 0.45-0.97 mais pas entre le célécoxib et le diclofénac. Les patients sous célécoxib et l'acide acétylsalicylique à faible dose concomitante ont présenté des taux d'ulcères compliqués 4 fois plus élevés que ceux sous célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniques significatives du taux d'hémoglobine (>2 g/dL), confirmées par des essais répétés, était significativement plus faible chez les patients traités par le célécoxib que dans le groupe AINS, risque relatif 0.29, IC à 95% 0.17- 0.48. L'incidence significativement plus faible de cet événement avec le célécoxib a été maintenue avec ou sans utilisation d'acide acétylsalicylique

Dans une étude prospective de sécurité randomisée de 24 semaines chez des patients âgés de plus de 60 ans ou ayant des antécédents d'ulcères gastroduodénaux (les utilisateurs d'AAS exclus), les pourcentages de patients présentant une diminution du taux d'hémoglobine (>2 g/dL) et/ou de l'hématocrite (>10%) d'origine gastro-intestinale définie ou présumée étaient plus faibles chez les patients traités par le célécoxib 200 mg deux fois par jour (n=2238) que chez les patients traités par le diclofénac SR 75 mg deux fois par jour plus L'oméprazole 20 mg une fois par jour (n=2246) (0.2% vs. 1.1% pour L'origine IG définie, p = 0,.004, 0.4% vs. 2.4% pour l'origine GI présumée, p = 0.0001). Les taux de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie étaient très faibles, sans différence entre les groupes de traitement (4-5 par groupe)

Sécurité cardiovasculaire-études à long terme impliquant des sujets atteints de polypes adénomateux sporadiques

Deux études impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques ont été menées avec le célécoxib, à savoir l'essai APC (prévention de l'adénome avec le célécoxib) et l'essai PreSAP (prévention des polypes adénomateux spontanés). Dans L'essai APC, il y a eu une augmentation liée à la dose du paramètre composite de décès CV, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (évalué) avec le célécoxib par rapport au placebo sur 3 ans de traitement. L'essai PreSAP n'a pas démontré d'augmentation statistiquement significative du risque pour le même paramètre composite.

Dans L'essai APC, les risques relatifs comparés au placebo pour un critère d'évaluation composite (évalué) de décès par CV, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral étaient de 3,4 (IC à 95% 1,4 - 8,5) avec le célécoxib 400 mg deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95% 1,1 - 7,2) avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour. Les taux cumulatifs pour ce paramètre composite sur 3 ans étaient respectivement de 3,0% (20/671 sujets) et de 2,5% (17/685 sujets), comparativement à 0,9% (6/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations pour les deux groupes de doses de célécoxib par rapport au placebo étaient principalement dues à une incidence accrue d'infarctus du myocarde.

Dans L'essai PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour ce même paramètre composite (évalué) était de 1,2 (IC à 95% 0,6 - 2,4) avec le célécoxib 400 mg une fois par jour par rapport au placebo. Les taux cumulatifs pour ce paramètre composite sur 3 ans étaient respectivement de 2,3% (21/933 sujets) et de 1,9% (12/628 sujets). L'incidence de l'infarctus du myocarde (évalué) était de 1,0% (9/933 sujets) avec le célécoxib 400 mg une fois par jour et de 0,6% (4/628 sujets) avec le placebo.

Les données d'une troisième étude à long terme, ADAPT (l'essai de prévention Anti-inflammatoire de la maladie d'Alzheimer), n'ont pas montré d'augmentation significative du risque CV avec le célécoxib 200 mg deux fois par rapport au placebo. Le risque relatif comparé au placebo pour un paramètre composite similaire (décès par CV, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) était de 1,14 (IC à 95% 0,61 - 2,12) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,1% (8/717 patients) avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour et de 1,2% (13/1070 patients) avec le placebo.

Classe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, coxibs, code ATC: M01AH01.

Mécanisme d'action

Artilog est un inhibiteur sélectif oral de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques (200-400 mg par jour). Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 (évaluée comme ex vivo inhibition du thromboxane B₂ [TxB₂] formation) a été observée dans cette plage de doses chez des volontaires sains.

La cyclooxygénase hne responsable de la génération de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme qui s'est avérée induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été postulée pour être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal aérien, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer des nations unies rôle dans la guérison de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais sa pertinence pour la guérison des ulcères n'a pas été établie

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX - 2 réduisent la formation de prostacycline systématique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire.

Artilog est un pyrazole substitué par diaryle, chimiquement similaire à d'autres sulfamides non arylaminiques (par exemple thiazidiques, furosémide) mais différent des sulfamides arylaminiques (par exemple sulfaméthoxizole et autres antibiotiques sulfonamides).

Un effet dépendant de la dose sur le TxB₂ une formation a été observée après de fortes doses d'Artilog. Cependant, chez les sujets sains, dans les petites études à doses multiples avec 600 mg deux fois la dose la plus élevée recommandée, Artilog n'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement par rapport au placebo.

Plusieurs études cliniques ont été réalisées confirmant l'efficacité et la sécurité dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante. Artilog a été évalué pour le traitement de l'inflammation et de la douleur de L'arthrose du genou et de la hanche chez environ 4 200 patients dans le cadre d'essais contrôlés placebo et actifs d'une durée maximale de 12 Semaines. Il a également été évalué pour le traitement de l'inflammation et de la douleur de la PR chez environ 2 100 patients dans le cadre d'essais contrôlés placebo et actifs d'une durée maximale de 24 semaines. Artilog à des doses quotidiennes de 200 mg - 400 mg a soulagé la douleur dans les 24 heures suivant l'administration. Artilog a été évalué pour le traitement symptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients sous placebo et dans des essais contrôlés actifs d'une durée allant jusqu'à 12 Semaines. Artilog à des doses de 100 mg, 200 mg par jour, 200 mg et 400 mg / j) dans Du ces études a démontré une amélioration significative de la douleur, de l'activité de la maladie globale et de la fonction dans la spondylarthrite ankylosante

Cinq études contrôlées randomisées en double aveugle ont été menées, y compris une endoscopie gastro-intestinale supérieure programmée, chez environ 4500 patients exempts d'ulcération initiale (doses Artilog de 50 mg à 400 mg deux fois par jour). Dans les études endoscopiques de douze semaines, Artilog (100-800 mg par jour) a été associé à un risque significativement plus faible d'ulcères gastroduodénaux par rapport au naproxène (1000 mg par jour) et à l'ibuprofène (2400 mg par jour). Les données étaient incohérentes par rapport au diclofénac (150 mg par jour). Dans deux des études de 12 semaines, le pourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale endoscopique n'était pas significativement différent entre le placebo et Artilog 200 mg BID et 400 mg BID

Dans une étude prospective sur les résultats d'innocuité à long terme (d'une durée de 6 à 15 mois, étude de classe), 5 800 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 2 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu Artilog 400 mg BID (4 fois et 2 fois les doses recommandées de polyarthrite rhumatoïde et de polyarthrite rhumatoïde, respectivement), ibuprofène 800 mg tid ou diclofénac 75 mg bid (les deux aux doses thérapeutiques). Vingt - deux pour cent des patients inscrits ont pris concomitamment de l'acide acétylsalicylique à faible dose (≤325 mg / jour), principalement pour la prophylaxie cardiovasculaire. Pour le critère d'évaluation principal, les ulcères compliqués (définis comme des saignements gastro-intestinaux, une perforation ou une obstruction), Artilog n'était pas significativement différent de l'ibuprofène ou du diclofénac individuellement. De plus, pour le groupe AINS combiné, il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour les ulcères compliqués (risque relatif 0,77, IC à 95% 0.41-1.46, sur la base de la durée totale de l'étude). Pour le critère d'évaluation combiné, ulcères compliqués et symptomatiques, l'incertitude était significativement plus faible dans le groupe Artilog que dans le groupe AINS, risque relatif 0.66, IC à 95% 0.45-0.97 mais pas entre Artilog et diclofénac. Les patients sous Artilog et l'acide acétylsalicylique à faible dose concomitante ont présenté des taux d'ulcères compliqués 4 fois plus élevés que ceux sous Artilog seul. L'incidence des diminutions cliniques significatives du taux d'hémoglobine (>2 g/dL), confirmées par des tests répétés, était significativement plus faible chez les patients traités par Artilog que dans le groupe AINS, risque relatif 0.29, IC à 95% 0.17- 0.48. L'incidence significativement plus faible de cet événement avec Artilog a été maintenue avec ou sans utilisation d'acide acétylsalicylique

Dans une étude prospective de sécurité randomisée de 24 semaines chez des patients âgés de plus de 60 ans ou ayant des antécédents d'ulcères gastroduodénaux (les utilisateurs d'AAS exclus), les pourcentages de patients présentant une diminution du taux d'hémoglobine (>2 g/dL) et/ou de l'hématocrite (>10%) d'origine gastro-intestinale définie ou présumée étaient plus faibles chez les patients traités par artilog 200 mg deux fois par jour (n=2238) que chez les patients traités par diclofénac SR 75 mg deux fois par jour plus l'oméprazole 20 mg une fois par jour (n=2246) (0.2% vs. 1.1% pour L'origine IG définie, p = 0,.004, 0.4% vs. 2.4% pour l'origine GI présumée, p = 0.0001). Les taux de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie étaient très faibles, sans différence entre les groupes de traitement (4-5 par groupe)

Sécurité Cardiovasculaire-Études À Long Terme Impliquant Des Sujets Atteints De Polypes Adénomateux Sporadiques

Deux études impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques ont été menées avec Artilog, à savoir L'essai APC (Adenoma Prevention with Artilog) et l'essai PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Dans l'essai APC, il y a eu une augmentation liée à la dose du paramètre composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (évalué) avec Artilog par rapport au placebo sur 3 ans de traitement. L'essai PreSAP n'a pas démontré d'augmentation statistiquement significative du risque pour le même paramètre composite.

Dans L'essai APC, les risques relatifs comparés au placebo pour un critère d'évaluation composite (évalué) de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral étaient de 3,4 (IC à 95% 1,4 - 8,5) avec Artilog 400 mg deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95% 1,1 - 7,2) avec Artilog 200 mg deux fois par jour. Les taux cumulatifs pour ce paramètre composite sur 3 ans étaient respectivement de 3,0% (20/671 sujets) et de 2,5% (17/685 sujets), comparativement à 0,9% (6/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations pour les deux groupes de doses D'Artilog par rapport au placebo étaient principalement dues à une incidence accrue d'infarctus du myocarde

Dans L'essai PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour ce même paramètre composite (évalué) était de 1,2 (IC à 95% 0,6 - 2,4) avec Artilog 400 mg une fois par jour par rapport au placebo. Les taux cumulatifs pour ce paramètre composite sur 3 ans étaient respectivement de 2,3% (21/933 sujets) et de 1,9% (12/628 sujets). L'incidence de l'infarctus du myocarde (évalué) était de 1,0% avec (9/933 sujets) avec Artilog 400 mg une fois par jour et de 0,6% (4/628 sujets) avec le placebo.

Les données d'une troisième étude à long terme, ADAPT (l'essai de prévention anti-inflammatoire de la maladie d'Alzheimer), n'ont pas montré d'augmentation significative du risque cardiovasculaire avec Artilog 200mg BID par rapport au placebo. Le risque relatif comparé au placebo pour un paramètre composite similaire (décès par CV, im, AVC) était de 1,14 (IC à 95% 0,61 - 2,12) avec Artilog 200 mg deux fois par jour. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,1% (8/717 patients) avec Artilog 200 mg deux fois par jour et de 1,2% (13/1070 patients) avec le placebo.

Absorption

Le célécoxib est bien absorbé, atteignant des concentrations plasmatiques maximales après environ 2-3 heures. Le dosage avec la nourriture (repas riche en graisse) retarde l'absorption du célécoxib d'environ 1 heure ayant pour résultat un T_Max d'environ 4 heures et augmente la biodisponibilité d'environ 20%.

Chez les volontaires adultes en bonne santé, l'exposition systématique globale (ASC) du célécoxib était équivalente lorsque le célécoxib était administré sous forme de capsule intégrale ou de contenu de capsule saupoudré de compote de pommes. Il n'y avait pas d'altérations significatives dans C_Max, T_Max ou T_1/2 après l'administration du contenu de la gélule sur la compote de pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et le médicament n'est pas préférentiellement lié aux érythrocytes.

Biotransformation

Le métabolisme du célécoxib est principalement médié par le cytochrome P450 2C9. Trois métabolites, inactifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-1 ou de la COX-2, ont été identifiés dans le plasma humain, à savoir un alcool primaire, l'acide carboxylique correspondant et son conjugué glucuronide.

L'activité du Cytochrome P450 2C9 est réduite chez les individus présentant des polymorphismes génétiques conduisant à une activité enzymatique réduite, tels que ceux homozygotes pour le polymorphisme CYP2C9*3.

Dans une étude pharmacocinétique du célécoxib 200 mg administré une fois par jour chez des volontaires sains, génotypé comme CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ou CYP2C9*3/*3, la médiane C_Max et de l " ASC_0-24 le taux de célécoxib au jour 7 était respectivement d'environ 4 fois et 7 fois chez les sujets génotypés comme CYP2C9*3/*3 comparé à d'autres génotypes. Dans trois études distinctes à dose unique, impliquant un total de 5 sujets génotypés comme CYP2C9*3/*3, ASC à dose unique_0-24 augmenté d'environ 3 fois par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence des homozygotes *3/*3 le génotype est de 0,3 à 1,0% parmi les différents groupes ethniques.

Le célécoxib doit être administré avec prudence aux Patients dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont des métaboliseurs pauvres du CYP2C9 en raison de leurs antécédents/de leur expérience avec d'autres substrats du CYP2C9.

Aucune différence clinique significative n'a été trouvée dans les paramètres PK du célécoxib entre les Afro-Américains âgés et les Caucasiens.

La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d'environ 100% chez les femmes âgées (>65 ans).

Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les patients présentant une insuffisance hépatique légère ont eu une augmentation moyenne de C_Max de 53% et dans L'ASC de 26% du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%. La capacité métabolique chez les patients présentant une déficience légère à modérée était mieux corrélée à leurs valeurs d'albumine. Le traitement doit être initié à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (avec une albumine sérique de 25 à 35 g/l). Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué dans ce groupe de patients.

Il y a peu d'expérience du célécoxib dans l'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon marquée chez ces patients. Ainsi, la prudence hne recommandée lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale. L'insécurité régnante sévère hne contre-indiquée.

Élimination

Le célécoxib hne principalement éliminé par métabolisme. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La variabilité inter-sujets de l'exposition au célécoxib est d'environ 10 fois. Le célécoxib présente une pharmacocinétique indépendante de la dose et du temps dans la gamme des doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 jours suivant le traitement.

Absorption

Artilog est bien absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales après environ 2-3 heures. Dosage avec de la nourriture (repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environnement 1 heure.

Distribution

La variabilité inter-sujets de L'exposition à Artilog est d'environ 10 fois. Artilog présente une pharmacocinétique indépendante de la dose et du temps dans la gamme des doses thérapeutiques. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et le médicament n'est pas préférentiellement lié aux érythrocytes. La demi-vie d'élimination est de 8-12 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 jours suivant le traitement. L'activité pharmacologique réside dans la molécule mère. Les métabolites principaux trouvés dans la circulation n'ont aucune activité détectable de COX-1 ou de COX-2

Biotransformation

Le métabolisme Artilog est principalement médié par le cytochrome P450 2C9. Trois métabolites, inactifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-1 ou de la COX-2, ont été identifiés dans le plasma humain, à savoir un alcool primaire, l'acide carboxylique correspondant et son conjugué glucuronide.

L'activité du Cytochrome P450 2C9 est réduite chez les individus présentant des polymorphismes génétiques conduisant à une activité enzymatique réduite, tels que ceux homozygotes pour le polymorphisme CYP2C9*3.

Dans une étude pharmacocinétique D'Artilog 200 mg administré une fois par jour chez des volontaires sains, génotypés en CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ou CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et L'ASC 0-24 D'Artilog au jour 7 étaient environ 4 fois et 7 fois, respectivement, chez les sujets génotypés comme CYP2C9*3/*3 comparé à d'autres génotypes. Dans trois études distinctes à dose unique, impliquant un total de 5 sujets génotypés comme CYP2C9*3/*3, L'ASC 0-24 à dose unique a augmenté d'environ 3 fois par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence des homozygotes *3/*3 le génotype est de 0,3 à 1,0% parmi les différents groupes ethniques

Artilog doit être administré avec prudence aux Patients dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont de mauvais métaboliseurs du CYP2C9 en raison de leurs antécédents/de leur expérience avec d'autres substrats du CYP2C9.

Élimination

Artilog hne principalement éliminé par le métabolisme. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Insuffisance rénale

Il y a peu d'expérience D'Artilog dans l'insuffisance rénale. La pharmacocinétique d'Artilog n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale mais il est peu probable qu'elle soit sensiblement modifiée chez ces patients. Ainsi, la prudence hne recommandée lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale. L'insécurité régnante sévère hne contre-indiquée.

Insuffisance hépatique

Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les patients présentant une insuffisance hépatique légère ont présenté une augmentation moyenne de la Cmax de 53% et de l'ASC de 26% D'Artilog. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%. La capacité métabolique chez les patients présentant une déficience légère à modérée était mieux corrélée à leurs valeurs d'albumine. Le traitement doit être initié à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (avec une albumine sérique de 25 à 35 g/l). Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et Artilog est contre-indiqué dans ce groupe de patients

Âge

Aucune différence clinique significative n'a été trouvée dans les paramètres PK D'Artilog entre les Afro-Américains âgés et les Caucasiens.

La concentration plasmatique D'Artilog est augmentée d'environ 100% chez les femmes âgées (>65 ans).

Célécoxib à des doses orales >150 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine à 200 mg deux fois par jour, mesurée par L'ASC_0-24), a provoqué une incidence accrue de défauts septaux ventriculaires, un événement rare et des altérations fœtales, telles que les côtes fusionnées, les sternebrae fusionnées et les sternebrae difformes lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. Une augmentation dose-dépendante des hernies diaphragmatiques a été observée lorsque des rats ont reçu du célécoxib à des doses orales >30 mg / kg / jour (environ 6 fois l'exposition humaine sur la base de L'ASC_0-24 à 200 mg deux fois par jour) tout au long de l'organogenèse. Ces effets sont attendus suite à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez le rat, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a entraîné des pertes pré-implantatoires et post-implantatoires et a réduit la survie embryonnaire/fœtale.

Le célécoxib a été excrété dans le lait de rat. Dans une étude Péri-postnatale chez le rat, une toxicité pour les petits a été observée.

Dans une étude de toxicité de 2 ans, une augmentation de la thrombose Non rénale a été observée chez le rat mâle à des doses élevées.

Les études conventionnelles de toxicité embryo-fœtale ont révélé des cas dose-dépendantes de hernie diaphragmatique chez le fœtus de rat et de malformations cardiovasculaires chez le fœtus de lapin à des expositions systémiques au médicament libre environ 5X (rat) et 3x (lapin) supérieures à celles obtenues à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (400 mg). Une hernie diaphragmatique a également été observée dans une étude de toxicité Péri-postnatale chez le rat, qui comprenait une exposition pendant la période organogénique. Dans cette dernière étude, à l'exposition systématique la plus faible où cette anomalie s'est produite chez un seul animal, la marge estimée par rapport à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme était de 3x

Chez les animaux, l'exposition à Artilog au cours du développement embryonnaire précoce a entraîné des pertes avant et après l'implantation. Ces effets sont attendus suite à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Artilog a été excrété dans le lait de rat. Dans une étude Péri-postnatale chez le rat, une toxicité pour les petits a été observée.

Sur la base d'études conventionnelles, de génotoxicité ou de cancérogénicité, aucun danger particulier pour l'homme n'a été observé, en dehors de ceux abordés dans d'autres sections du RPC. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose Non rénale a été observée chez le rat mâle à des doses élevées.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Pas d " exigences particulières pour l'élimination.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.