Aristu

Aristu est indiqué pour le:

- Traitement du cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.

Aristu est indiqué pour le:

- Traitement du cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.

- Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.

- Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées ayant reçu 2 à 3 ans de tamoxifène adjuvant.

Posologie

La dose recommandée d'Aristu pour les adultes, y compris les personnes âgées, est d'un comprimé de 1 mg une fois par jour.

Pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux, la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.

Populations particulières

Population pédiatrique

Aristu n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Insuffisance hépatique

Aucun changement de dose n'est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère. La prudence hne recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mode d'administration

Aristu doit être pris par voie orale.

Posologie

La dose recommandée d'Aristu pour les adultes, y compris les personnes âgées, est d'un comprimé de 1 mg une fois par jour.

Pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux, la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.

Populations particulières

Population pédiatrique

Aristu n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Insuffisance hépatique

Aucun changement de dose n'est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère. La prudence hne recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mode d'administration

Aristu doit être pris par voie orale.

Aristu hne contre-indiqué dans:

- Les femmes enceintes ou allaitantes.

-

Général

Aristu ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être définie biochimiquement (taux d'hormone lutéinisante [LH], d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou d'estradiol) chez tout patient en cas de doute sur le statut ménopausique. Il n'y a aucune donnée pour soutenir l'utilisation d'Aristu avec des analogues de LHRH.

La co-administration de tamoxifène ou de traitements contenant des œstrogènes avec Aristu doit être évitée car cela peut diminuer son action pharmacologique.

L'effet sur la densité minérale osseuse

Comme Aristu abaisse les niveaux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse avec un risque accru de fracture.

Les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. L'utilisation de traitements spécifiques, par exemple les bisphosphonates, peut arrêter la perte de minéraux osseux causée par Aristu chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée.

Insuffisance hépatique

Aristu n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'exposition à Aristu peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, l'administration d'Aristu chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère doit être effectuée avec prudence. Le traitement doit être basé sur une évaluation bénéfice-risque pour chaque patient.

Insuffisance rénale

Aristu n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère.), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Population pédiatrique

Aristu n'est pas recommandé chez les enfants car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ce groupe de patients.

Aristu ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Dans l'essai clinique, l'efficacité n'a pas été démontrée et la sécurité n'a pas été établie. Puisque Aristu réduit des niveaux d'estradiol, Aristu ne doit pas être employé chez les filles avec l'insuffisance d'hormone de croissance en plus du traitement d'hormone de croissance. Les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Hypersensibilité au lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Général

Aristu ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être définie biochimiquement (taux d'hormone lutéinisante [LH], d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou d'estradiol) chez tout patient en cas de doute sur le statut ménopausique. Il n'y a aucune donnée pour soutenir l'utilisation d'Aristu avec des analogues de LHRH.

La co-administration de tamoxifène ou de traitements contenant des œstrogènes avec Aristu doit être évitée car cela peut diminuer son action pharmacologique.

L'effet sur la densité minérale osseuse

Comme Aristu abaisse les niveaux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse avec un risque accru de fracture.

Les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. L'utilisation de traitements spécifiques, par exemple, les bisphosphonates, peut arrêter la perte osseuse causée par Aristu chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée.

Insuffisance hépatique

Aristu n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'exposition à l'anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, l'administration d'Aristu chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère doit être effectuée avec prudence. Le traitement doit être basé sur une évaluation bénéfice-risque pour chaque patient.

Insuffisance rénale

Aristu n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère.), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Population pédiatrique

Aristu n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en voiture, la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ce groupe de patients.

Aristu ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Dans l'essai clinique, l'efficacité n'a pas été démontrée et la sécurité n'a pas été établie. Puisque l'anastrozole réduit des niveaux d'estradiol, Aristu ne doit pas être employé dans les filles avec l'insuffisance d'hormone de croissance en plus du traitement d'hormone de croissance. Les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Hypersensibilité au lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le tableau suivant présente les effets indésirables résultant d'essais cliniques, d'études post-commercialisation ou de rapports spontanés. Sauf indication contraire, les catégories de fréquence ont été calculées à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une vaste étude de phase III menée chez 9366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire ayant reçu un traitement adjuvant pendant cinq ans (l'étude Aristu, Tamoxifène, Seul ou en association [ATAC]).

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la Classe d'organismes système (SOC). Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des maux de tête, des bouffées de chaleur, des nausées, des éruptions cutanées, des arthralgies, des raideurs articulaires, de l'arthrite et de l'asthénie.

Tableau 1. Effets irréversibles par Système Organe Classe et fréquence

* Des événements de syndrome du canal carpien ont été rapportés chez des patients recevant un traitement Aristu dans les essais cliniques en plus grand nombre que chez ceux recevant un traitement par tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque identifiables pour le développement de la maladie.

** Comme la vascularite cutanée et le purpura de Henoch-schönlein n'ont pas à © tà © observà © s dans l'ATAC, la catà © gorie de frà © quences de ces à © và © nements peut considà © rà © e comme 'rare' (> 0,01% et < 0,1%) sur la base de la pire valeur de l'estimation ponctuelle.

*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé au cours des premières semaines suivant le passage de l'hormonothérapie existante au traitement par Aristu. Si le saignement persiste, une évaluation plus approfondie doit être envisagée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médical de 68 mois, quelle que soit la causalité, rapportés chez des patients recevant un traitement d'essai et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement d'essai.

Tableau 2. Etude ATAC événements irréalisables pré-spécifiés

Des taux de fracture de 22 pour 1000 patients-années et de 15 pour 1000 patients-années ont été observés pour les groupes Aristu et tamoxifène, respectivement, après un suivi médical de 68 mois. Le taux de rupture observé verser Aristu hne similaire à l'intervalle rapporté dans les populations postménopausées apparues selon l'âge. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5% chez les patients traités par Aristu et de 7,3% chez les patients traités par tamoxifène.

Il n'a pas été déterminé si les taux de fracture et d'ostéoporose observés dans l'ATAC chez les patients sous traitement Aristu reflètent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d'Aristu ou les deux.

Le tableau suivant présente les effets indésirables résultant d'essais cliniques, d'études post-commercialisation ou de rapports spontanés. Sauf indication contraire, les catégories de fréquence ont été calculées à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire ayant reçu un traitement adjuvant pendant cinq ans (l'étude Aristu, Tamoxifène, Seul ou en association [ATAC]).

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la Classe d'organismes système (SOC). Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des maux de tête, des bouffées de chaleur, des nausées, des éruptions cutanées, des arthralgies, des raideurs articulaires, de l'arthrite et de l'asthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par Système Organe Classe et fréquence

*Des événements de syndrome du canal carpien ont été rapportés chez des patients recevant un traitement Aristu dans les essais cliniques en plus grand nombre que chez ceux recevant un traitement par tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque identifiables pour le développement de la maladie.

** Comme la vascularite cutanée et le purpura de Henoch-schönlein n'ont pas à © tà © observà © s dans l'ATAC, la catà © gorie de frà © quences de ces à © và © nements peut considà © rà © e comme 'rare' (> 0,01% et < 0,1%) sur la base de la pire valeur de l'estimation ponctuelle.

*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé au cours des premières semaines suivant le passage de l'hormonothérapie existante au traitement par Aristu. Si le saignement persiste, une évaluation plus approfondie doit être envisagée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médical de 68 mois, quelle que soit la causalité, rapportés chez des patients recevant un traitement d'essai et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement d'essai.

Tableau 2 Étude ATAC événements irréalisables pré-spécifiés

Des taux de fracture de 22 pour 1 000 patients-années et de 15 pour 1 000 patients-années ont été observés pour les groupes Aristu et tamoxifène, respectivement, après un suivi médical de 68 mois. Le taux de rupture observé verser Aristu hne similaire à l'intervalle rapporté dans les populations postménopausées apparues selon l'âge. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5% chez les patients traités par Aristu et de 7,3% chez les patients traités par tamoxifène.

Il n'a pas été déterminé si les taux de fracture et d'ostéoporose observés dans l'ATAC chez les patients sous traitement Aristu reflètent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d'Aristu ou les deux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

L'expérience clinique de surdosage accidentel hne limitée.

Dans les études animales, Aristu a démontré une faible toxicité aiguë.

Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d'Aistu, jusqu'à 60 mg en une seule dose administrée à des volontaires masculins en bonne santé, et jusqu'à 10 mg par jour administrés à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. Une dose unique d'Aristu qui entraîne des symptômes potentiellement mortels n'a pas été établie.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.

Lors de la prise en charge d'un surdosage, il faut tenir compte de la possibilité que plusieurs agents aient été pris. Des vomissements peuvent être provoqués si le patient hne alerté. La dialyse peut être utile car Aristu n'est pas fortement lié aux protéines. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.

L'expérience clinique de surdosage accidentel hne limitée. Dans les études animales, l'anastrozole a montré une faible toxicité aiguë. Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d'Aistu, jusqu'à 60 mg en une seule dose administrée à des volontaires masculins en bonne santé et jusqu'à 10 mg par jour administrés à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. Une dose unique d'Aristu qui entraîne des symptômes potentiellement mortels n'a pas été établie. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.

Lors de la prise en charge d'un surdosage, il faut tenir compte de la possibilité que plusieurs agents aient été pris. Des vomissements peuvent être provoqués si le patient hne alerté. La dialyse peut être utile car Aristu n'est pas fortement lié aux protéines. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs enzymatiques

Code ATC: L02B G03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Aristu est un inhibiteur non stéroïdien puissant et hautement sélectif de l'aromatase. Chez les femmes ménopausées, l'estradiol est produit principalement par la conversion de l'androstènedione en estrone par l'intermédiaire du complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques. L'estrone hne salle convertie en estradiol. Il a été démontré que la réduction des niveaux circulants d'estradiol produisait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein.

Chez les femmes ménopausées, Aristu à une dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l'estradiol supérieure à 80% en utilisant un dosage très sensible.

Aristu ne possède aucune activité progestative, androgène ou œstrogène.

Les doses quotidiennes d'Aristu jusqu'à 10 mg n'ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurées avant ou après les tests de défi standard de l'hormone adénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.

Efficacité clinique et innocuité

Cancer du sein avancé

Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé

Pour les critères d'évaluation primaires, l'étude 1033IL / 0030 a montré que l'Aristu avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour le temps de progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Intervalle de Confiance (IC) [1.11, 1.82], Temps médian de progression 11.1 et 5.6 mois versez Aristu et tamoxifène respectivement, p = 0,.006), les taux de réponse tumorale objectifs étaient similaires pour l'Aristu et le tamoxifène. L'étude 1033IL / 0027 a montré que l'aristu et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des paramètres secondaires étaient favorables aux résultats des principaux paramètres d'efficacité. Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.

Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé

Aristu a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (Étude 0004 et Étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient une progression de la maladie après un traitement au tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total 764 patients ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg d'Aristu ou d'acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour. Le temps de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d'efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études il n'y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l'un des paramètres d'efficacité.

La densité minérale osseuse (DMO)

Dans l'étude de phase III / IV (Étude d'Aristu avec le Bisphosphonate Risédronate [SABRE]), 234 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et devant être traitées avec Aristu 1 mg/jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d'efficacité était l'analyse de la densité de masse osseuse du rachis lombaire à l'aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium. Les patients du groupe à faible risque ont reçu Aristu seul (N = 42), ceux du groupe modéré ont été randomisés à Aristu plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Aristu plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu Aristu plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d'évaluation principal était le changement de la densité de masse osseuse du rachis lombaire par rapport à la valeur initiale à 12 mois.

L'analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n'ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire par balayage DEXA) lorsqu'ils sont pris en charge par Aristu 1 mg/jour en association avec risédronate 35 mg une fois par semaine.

De plus, une diminution de la DMO qui n'était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité par Aristu 1 mg/jour seul. Ces résultats ont été reflétés dans la variable d'efficacité secondaire du changement par rapport à l'inclusion dans la DMO totale de la manche à 12 mois.

Cette étude fournit des preuves que l'utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion de la perte minérale osseuse possible chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce devant être traitées par Aristu.

Population pédiatrique

Aristu n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.).

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Aristu dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance (GHD), d'une testotoxicose, d'une gynécomastie et d'un syndrome de McCune-Albright.

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubertaires (âgés de 11 à 16 ans inclus) atteints de GHD traités pendant 12 à 36 mois avec Aristu 1 mg/jour ou un placebo en association avec l'hormone de croissance. Seuls 14 sujets sur Aristu ont terminé 36 mois.

Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée pour les paramètres liés à la croissance de la taille prévue de l'adulte, de la taille, du SDS (score d'écart type) de la hauteur et de la vitesse de la hauteur. Les données finales sur la hauteur n'étaient pas disponibles. Alors que le nombre d'enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité, il y avait une augmentation du taux de fracture et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse dans le bras Aristu par rapport au placebo.

Testotoxicosis

Une étude ouverte, non comparative et multicentrique a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce limitée par l'homme, également appelée testotoxicose, traités par une association d'aristu et de bicalutamide. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocence de cette association sur une période de 12 mois. Treize des 14 patients inscrits ont terminé 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu pour le suivi). Il n'y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant le début de l'étude.

Études de gynécomastie

L'essai 0006 était une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique portant sur 82 garçons pubertaires (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie de plus de 12 mois traités par Aristu 1 mg/jour ou par placebo par jour pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patientes qui avaient une réduction de 50% ou plus du volume total du sein après 6 mois de traitement n'a été observée entre le groupe traité par Aristu 1 mg et le groupe placebo.

L'essai 0001 était une étude pharmacocinétique ouverte à doses multiples d'Aristu 1 mg / jour chez 36 garçons pubertaires atteints de gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patientes présentant une réduction du volume calculé de gynécomastie des deux seins combiné d'au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement à l'étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patientes. Une diminution de 50% ou plus du volume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.

Étude sur le syndrome de McCune-Albright

Aucun changement statistique significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal sous traitement n'a été observé. Il n'y a pas eu de changements cliniquement significatifs dans la stadification de Tanner, le volume ovarien moyen ou le volume utérin moyen. Aucun changement statistiquement significatif dans le taux d'augmentation de l'âge osseux pendant le traitement par rapport au taux au début du traitement n'a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) du relèvement au mois 0 au mois 12, et du relèvement au deuxième mois 6 (mois 7 au mois 12).

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs enzymatiques, code ATC: L02B G03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Aristu est un inhibiteur non stéroïdien puissant et hautement sélectif de l'aromatase. Chez les femmes ménopausées, l'estradiol est produit principalement à partir de la conversion de l'androstènedione en estrone par l'intermédiaire du complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques.. Il a été démontré que la réduction des niveaux circulants d'estradiol produisait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, Aristu à une dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l'estradiol supérieure à 80% en utilisant un dosage très sensible

Aristu ne possède aucune activité progestative, androgène ou œstrogène.

Les doses quotidiennes d'Aristu jusqu'à 10 mg n'ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurées avant ou après les tests de défi standard de l'hormone adénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.

Efficacité clinique et innocuité

Cancer du sein avancé

Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé

Deux études cliniques contrôlées en double aveugle de conception similaire (Étude 1033IL/0030 et Étude 1033IL/0027) ont été menées pour évaluer l'efficacité d'Aristu par rapport au tamoxifène comme traitement de première intention pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique du récepteur hormonal positif ou du récepteur hormonal inconnu chez les femmes ménopausées. Au total, 1 021 patients ont été randomisés pour recevoir la newsletter 1 mg d'Aristu une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les principaux critères d'évaluation des deux essais étaient le délai avant la progression tumorale, le taux de réponse tumorale objectif et l'innocuité.

Pour les critères d'évaluation primaires, l'étude 1033IL / 0030 a montré que l'Aristu avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour le temps de progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Intervalle de Confiance (IC) [1.11, 1.82], Temps médian de progression 11.1 et 5.6 mois versez Aristu et tamoxifène respectivement, p = 0,.006), les taux de réponse tumorale objectifs étaient similaires pour l'Aristu et le tamoxifène. L'étude 1033IL / 0027 a montré que l'aristu et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des paramètres secondaires étaient favorables aux résultats des principaux paramètres d'efficacité. Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.

Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé

Aristu a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (Étude 0004 et Étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient une progression de la maladie après un traitement au tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total 764 patients ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg d'Aristu ou d'acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour. Le temps de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d'efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études il n'y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l'un des paramètres d'efficacité

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les patientes à récepteurs hormonaux positifs

Dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire traité pendant 5 ans (voir ci-dessous), Aristu s'est révélé statistiquement supérieur au tamoxifène pour la survie sans maladie. Un bénéfice plus important a été observé pour la survie sans maladie en faveur de l'Aristu par rapport au tamoxifène pour la population positive aux récepteurs hormonaux définie de manière prospective.

Tableau 3 Résumé du critère d'évaluation ATAC: analyse de l'incidence du traitement sur 5 ans

une survie sans maladie comprend tous les événements de récidive et est définie comme la première occurrence de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein contrôlé, de récidive à distance ou de décès (pour quelque raison que ce soit).

b La survie à distance sans maladie est définie comme la première occurrence de récidive à distance ou de décès (pour quelque raison que ce soit).

c Le temps de récidive hne défini comme la première apparition de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein contrôlé, de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.

d Le temps de récidive à distance hne défini comme la première apparition de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.

e Nombre ( % ) de patients qui avaient trouvé la mort.

La combinaison d'Aristu et de tamoxifène n'a démontré aucun bénéfice d'efficacité par rapport au tamoxifène chez tous les patients ainsi que dans la population hormonale positive aux récepteurs. Ce bras de traitement a été arrêté de l'étude.

Avec un suivi mis à jour à une médiane de 10 ans, la comparaison à long terme des effets du traitement par Aristu par rapport au tamoxifène s'est avérée cohérente avec les analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les patientes à récepteurs hormonaux positifs traités par tamoxifène adjuvant

Dans un essai de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) mené auprès de 2 579 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux qui avaient été opérés avec ou sans radiothérapie et sans chimie (voir ci-dessous), le passage à Aristu après 2 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène était statistiquement supérieur en termes de survie sans maladie par rapport au reste sous tamoxifène, après un suivi médical de 24 mois.

Tableau 4 Résumé du critère d'évaluation et des résultats de l'essai ABCSG 8

Deux autres essais similaires (GABG / ARNO 95 et ITA), dans l'un desquels des patients avaient reçu une chirurgie et une chimiothérapie, ainsi qu'une analyse combinée d'ABCSG 8 et de GABG/ARNO 95, ont corroboré ces résultats.

Le profil d'innocuité d'Aristu dans ces 3 études était compatible avec le profil d'innocuité connu établi chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux.

La densité minérale osseuse (DMO)

Dans l'étude de phase III / IV (Étude de l'Anastrozole avec le Bisphosphonate Risédronate [SABRE]), 234 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et devant être traitées par Aristu 1 mg / jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d'efficacité était l'analyse de la densité de masse osseuse du rachis lombaire à l'aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium. Les patients du groupe à faible risque ont reçu Aristu seul (N = 42), ceux du groupe modéré ont été randomisés à Aristu plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Aristu plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu Aristu plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d'évaluation principal était le changement de la densité de masse osseuse du rachis lombaire par rapport à la valeur initiale à 12 mois

L'analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n'ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire par balayage DEXA) lorsqu'ils sont pris en charge par Aristu 1 mg / jour en association avec risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution de la DMO qui n'était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité par Aristu 1 mg / jour seul. Ces résultats ont été reflétés dans la variable d'efficacité secondaire du changement par rapport à l'inclusion dans la DMO totale de la manche à 12 mois

Cette étude fournit des preuves que l'utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion de la perte minérale osseuse possible chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce devant être traitées par Aristu.

Population pédiatrique

Aristu n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.).

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Aristu dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance (GHD), d'une testotoxicose, d'une gynécomastie et d'un syndrome de McCune-Albright.

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubertaires (âgés de 11 à 16 ans inclus) atteints de GHD traités pendant 12 à 36 mois avec Aristu 1 mg/jour ou un placebo en association avec l'hormone de croissance. Seuls 14 sujets sur Aristu ont terminé 36 mois.

Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée pour les paramètres liés à la croissance de la taille prévue de l'adulte, de la taille, du SDS (score d'écart type) de la hauteur et de la vitesse de la hauteur. Les données finales sur la hauteur n'étaient pas disponibles. Alors que le nombre d'enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité, il y avait une augmentation du taux de fracture et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse dans le bras Aristu par rapport au placebo.

Testotoxicosis

Une étude ouverte, non comparative et multicentrique a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce limitée par l'homme, également appelée testotoxicose, traités par une association d'aristu et de bicalutamide. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocence de cette association sur une période de 12 mois. Treize des 14 patients inscrits ont terminé 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu pour le suivi). Il n'y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant le début de l'étude

Études de gynécomastie

L'essai 0006 était une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique portant sur 82 garçons pubertaires (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie de plus de 12 mois traités par Aristu 1 mg/jour ou par placebo par jour pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patientes qui avaient une réduction de 50% ou plus du volume total du sein après 6 mois de traitement n'a été observée entre le groupe traité par Aristu 1 mg et le groupe placebo.

L'essai 0001 était une étude pharmacocinétique ouverte à doses multiples d'Aristu 1 mg / jour chez 36 garçons pubertaires atteints de gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patientes présentant une réduction du volume calculé de gynécomastie des deux seins combiné d'au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement à l'étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patientes. Une diminution de 50% ou plus du volume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.

Étude sur le syndrome de McCune-Albright

L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert, d'Aristu chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans) atteintes du syndrome de McCune-Albright (MAS). L'objectif principal était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de Aristu 1 mg/jour chez les patients atteints de MAS. L'efficacité du traitement étudié était basée sur la proportion de patients répondant à des critères définis relatifs aux saignements vaginaux, à l'âge osseux et à la vitesse de croissance.

Aucun changement statistique significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal sous traitement n'a été observé. Il n'y a pas eu de changements cliniquement significatifs dans la stadification de Tanner, le volume ovarien moyen ou le volume utérin moyen. Aucun changement statistiquement significatif dans le taux d'augmentation de l'âge osseux pendant le traitement par rapport au taux au début du traitement n'a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) du relèvement au mois 0 au mois 12, et du relèvement au deuxième mois 6 (mois 7 au mois 12).

L'absorption d'Aristu est rapide et les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement dans les deux heures suivant l'administration (à jeune).

La nourriture diminue légèrement le taux mais pas l'étendue de l'absorption. La faible variation du taux d'absorption ne devrait pas avoir d'effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'une administration quotidienne d'Aristu 1 mg comprimés. Environ 90% à 95% des concentrations plasmatiques d'Aristu à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes et l'accumulation est de 3 à 4 fois. Il n'y a pas de preuve de dépendance temporelle ou dose des paramètres pharmacocinétiques Aristu.

La pharmacocinétique d'Aristu hne indépendante de l'âge chez les femmes ménopausées.

Aristu n'est lié qu'à 40% aux protéines plasmatiques.

Aristu est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. Aristu est largement métabolisé par les femmes ménopausées avec moins de 10% de la dose excrétée dans les urines inchangées dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme d'Aristu se produit par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation. Les métabolites sont excrétées principalement par l'urine. Le triazole, un métabolite majeur dans le plasma et l'urine, n'inhibe pas l'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

La clairance apparente (CL/F) d'Aristu, après administration orale, était environ 30% plus faible chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique stable que chez les témoins apparus (étude 1033IL / 0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'Aristu chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique étaient dans la gamme des concentrations observées chez les sujets normaux dans d'autres essais. Les concentrations plasmatiques d'Aristu observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance hépatique étaient dans la gamme des concentrations plasmatiques d'Aristu observées chez les patients non atteints d'insuffisance hépatique.

La clarté apparente (CL / F) d'Aristu, après administration orale, n'a pas été altérée chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30ml/min) dans l'étude 1033IL/0018, ce qui concorde avec le fait que l'Aristu est éliminé principalement par métabolisme. Les concentrations plasmatiques d'aristu observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance rénale étaient dans la gamme des concentrations plasmatiques d'aristu observées chez les patients non atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Population pédiatrique

Chez les garçons atteints de gynécomastie pubertaire (10-17 ans), Aristu a été rapidement absorbé, a été largement distribué et a été éliminé avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clairance d'Aristu était plus faible chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Aristu chez les filles a été largement distribué et lentement éliminé.

Absorption

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement dans les deux heures suivant l'administration (à jeune). La nourriture diminue légèrement le taux mais pas l'étendue de l'absorption. La faible variation du taux d'absorption ne devrait pas avoir d'effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'une administration quotidienne d'Aristu comprimés. Environ 90 à 95% des concentrations plasmatiques d'anastrozole à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes et l'accumulation est multipliée par 3 à 4. Il n'y a aucune preuve de temps ou de dose-dépendance des paramètres pharmacocinétiques d'anastrozole

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez les femmes ménopausées.

Distribution

L'anastrozole n'est lié qu'à 40% aux protéines plasmatiques.

Élimination

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole est largement métabolisé par les femmes ménopausées avec moins de 10% de la dose excrétée dans l'urine inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole se produit par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation. Les métabolites sont excrétées principalement par l'urine. Le triazole, le métabolite principal dans le plasma, n'inhibe pas l'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

La clairance apparente (CL / F ) de l'anastrozole, après administration orale, était environ 30% plus faible chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique stable que chez les témoins apparus (étude 1033IL / 0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'anastrozole chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique étaient dans la gamme des concentrations observées chez les sujets normaux dans d'autres essais. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance hépatique se situaient dans la plage des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez les patients non atteints d'insuffisance hépatique.

. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance rénale se situaient dans la gamme des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez les patients non atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Aristu doit être effectuée avec prudence.

Population pédiatrique

Chez les garçons atteints de gynécomastie pubertaire (10-17 ans), l'anastrozole a été rapidement absorbé, a été largement distribué et a été éliminé lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clarté de l'anastrozole était plus faible chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Anastrozole chez les filles a été largement distribué et lentement éliminé.

Pas d'exigences particulières.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.