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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Agomelatine
Traitement du trouble dépressif majeur chez l'adulte.
À l'intérieur, avaler entier, sans mâcher, quel que soit le repas.
Lorsque vous sautez la dose suivante du médicament, lors de la prochaine prise de Valdoxan® pris à la dose habituelle (ne prenez pas la dose oubliée).
Pour améliorer le contrôle du patient de la prise du médicament, un calendrier est imprimé sur le blister contenant les comprimés. La dose quotidienne recommandée est de 25 mg (1 tableau.) une fois avant le coucher. En l'absence de dynamique clinique après un traitement de deux semaines, la dose peut être augmentée à 50 mg (tableau 2. 25 mg) une fois avant le coucher. La décision d'augmenter la dose doit être prise en tenant compte du risque croissant d'augmentation des taux de transaminases. Toute augmentation de la dose à 50 mg doit être effectuée sur la base d'une évaluation des avantages et des risques pour un patient particulier et d'un contrôle strict des échantillons hépatiques. Avant le début du traitement, des tests hépatiques fonctionnels doivent être effectués chez tous les patients. Le traitement ne peut pas être initié chez les patients présentant un taux de transaminases supérieur à 3 fois le VGN (cm. "Contre-indications" et " indications Particulières»). Pendant le traitement, la fonction hépatique doit être surveillée périodiquement, après environ 3 semaines, après environ 6 semaines (fin de la période de traitement d'arrêt), après environ 12 et 24 semaines (fin de la période de traitement d'entretien) après le début du traitement, puis en fonction de la situation clinique (voir. "Indications particulières»). Si l'activité des transaminases est supérieure à 3 fois la VGN, le médicament doit être arrêté (voir. "Contre-indications" et " indications Particulières»)
Lorsque la dose augmente, la fonction hépatique doit être surveillée avec la même fréquence qu'au début de l'utilisation du médicament.
La durée du traitement. Le traitement médicamenteux de la dépression doit être effectué pendant au moins 6 mois avant que les symptômes de la dépression ne disparaissent complètement.
Passage d'un traitement ISRS/ISRS à un traitement à l'agomélatine. Syndrome de sevrage possible après l'arrêt des ISRS / ISRS.
Pour réduire le risque de syndrome de sevrage après l'arrêt du traitement par les ISRS/ISRS précédemment prescrits, il est nécessaire de suivre les instructions pour l'utilisation médicale de ces médicaments.
La prise d'agomélatine peut être commencée à partir du 1er jour de réduction progressive de la dose d'antidépresseurs ISRS/ISRS (voir «Pharmacodynamique»).
L'arrêt du traitement. En cas d'arrêt du traitement, il n'est pas nécessaire de réduire progressivement la dose.
Les patients âgés. L'efficacité et l'innocuité de l'agomélatine (à une dose de 25-50 mg/jour) ont été confirmées chez les patients souffrant de dépression chez les personnes âgées de moins de 75 ans. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n'y a pas de preuves confirmées de la présence d'un effet significatif. À cet égard, Valdoxan® ne pas prescrire aux patients de ce groupe d'âge (voir «instructions Spéciales» et «Pharmacodynamique»). L'ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacodynamique»).
Patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques n'a été observé. Expérience de l'utilisation du médicament Valdoxan® dans les épisodes dépressifs majeurs chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Lors de la nomination du médicament Valdoxan® ces patients doivent être prudents (voir «instructions Spéciales»).
Patients présentant une insuffisance hépatique. Valdoxan® contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «contre-Indications», «instructions Spéciales» et «Pharmacocinétique»).
hypersensibilité à l'agomélatine et / ou à l'un des excipients du médicament (voir " Composition»),
insuffisance hépatique (par exemple, cirrhose ou maladie du foie en phase active) ou augmentation du taux de transaminases de plus de 3 fois par rapport au VGN (voir "mode d'administration et de dose" et " instructions Spéciales»),
utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP1A2 (tels que la Fluvoxamine, la ciprofloxacine) (voir Interaction»),
enfants de moins de 18 ans (en raison du manque d'expérience clinique suffisante). Chez les enfants et les adolescents, dans le contexte de la prise d'autres antidépresseurs, le comportement suicidaire (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et l'hostilité (principalement agressivité, comportement conflictuel, irritation) ont été notés plus souvent que dans le groupe placebo.
Ne pas utiliser le médicament chez les patients présentant une intolérance au lactose: carence en lactase, galactosémie et malabsorption du glucose-galactose.
Avec prudence: les patients avec le modéré à sévère de l'insuffisance rénale dans le traitement de grandes des épisodes dépressifs, tout en nomination агомелатина avec des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A2 (tels que le propranolol, эноксацин), les patients avec маниакальными ou гипоманиакальными les épisodes dans l'histoire, les patients sans antécédents lesquelles il y avait des événements liés au suicide, ainsi que les patients qui avaient des intentions suicidaires avant le début du traitement.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament aux patients qui abusent de l'alcool ou qui prennent des médicaments pouvant provoquer une altération de la fonction hépatique.
Dans les études cliniques, le Valdoxane® plus de 7 900 patients souffrant de dépression ont été traités.
Les effets secondaires étaient le plus souvent légers ou modérés et ont été observés au cours des 2 premières semaines de traitement. Les nausées et les vertiges étaient les plus fréquents. Les effets secondaires notés étaient généralement transitoires et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement.
La fréquence des effets secondaires агомелатина est donnée sous la forme suivante diplôme: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), rarement (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), неуточненной de la fréquence.
Du côté du SNC: souvent — maux de tête, vertiges, somnolence, insomnie, migraine, rarement-paresthésie, syndrome des jambes sans repos*.
Du tractus gastro-intestinal: souvent-nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, vomissements*.
Du système hépatobiliaire: souvent — augmentation de l'activité ALT et/ou AST (plus de 3 fois par rapport à VGN chez 1,4% des patients dans le contexte de la prise d'agomélatine à une dose de 25 mg par jour et chez 2,5% des patients lors de la prise d'agomélatine à une dose de 50 mg par jour, par rapport à 0,6%), insuffisance hépatique* (1), ictère*.
De la part de la peau et du tissu sous-cutané: souvent-transpiration, rarement-eczéma, démangeaisons*, urticaire*, rarement-éruption érythémateuse, gonflement du visage, œdème de Quincke*.
Du côté de l'organe auditif: rarement-acouphènes.
Du côté de l'organe de vision: rarement-vision floue.
De la part du système musculo-squelettique: souvent-mal de dos.
Troubles courants: souvent-fatigue.
Trouble mental: souvent-anxiété, rarement-agitation et symptômes associés* tels que l'irritabilité et l'anxiété, l'agressivité*, les cauchemars*, les rêves inhabituels*, rarement-manie / hypomanie*, ces symptômes peuvent également être une manifestation de la maladie sous — jacente (voir «instructions Spéciales»), hallucinations*, fréquence non spécifiée-pensées suicidaires ou comportements suicidaires (voir «instructions Spéciales»).
Données d rarement-augmentation du poids corporel, diminution du poids corporel.
* L'évaluation de la fréquence des réactions indésirables identifiées par des rapports spontanés a été réalisée sur la base de données d'études cliniques.
(1) seuls quelques cas mortels ou transplantés hépatiques ont été Rapportés chez des patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique préexistants.
Les données sur le surdosage d'agomélatine sont limitées.
Signes: somnolence, douleur épigastrique, anxiété, faiblesse, anxiété, agitation, tension, vertiges, cyanose, malaise.
Lorsque le patient a pris de l'agomélatine à une dose de 2450 mg, l'état s'est normalisé de manière indépendante, sans violation du CCC ni modification des paramètres de laboratoire.
Traitement: les antidotes spécifiques à l'agomélatine sont inconnus. Un traitement symptomatique et une surveillance dans des unités spécialisées avec suivi sont recommandés.
Agomélatine-agoniste des récepteurs MT mélatoninergiques1 et MT2 et antagoniste de la sérotonine 5-HT2C-récepteurs.
L'agomélatine est un antidépresseur actif dans les modèles de dépression validés (test d'impuissance acquise, test de désespoir, stress chronique modéré), ainsi que dans les modèles de désynchronisation des rythmes circadiens, ainsi que dans les situations expérimentales d'anxiété et de stress. L'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines et n'a aucune affinité pour les récepteurs alpha, bêta-adrénergique, histaminergique, cholinergique, dopaminergique et benzodiazépine.
L'agomélatine augmente la libération de dopamine et de noradrénaline, en particulier dans le cortex préfrontal du cerveau, et n'affecte pas la concentration de sérotonine extracellulaire. Dans des expériences sur des animaux avec la désynchronisation des rythmes circadiens, il a été démontré que l'agomélatine restaurait la synchronisation des rythmes circadiens en stimulant les récepteurs de la mélatonine.
L'agomélatine aide à restaurer la structure normale du sommeil, à réduire la température corporelle et à libérer de la mélatonine.
L'efficacité de l'utilisation à court terme de l'agomélatine (thérapie 6-8 semaines) à des doses de 25-50 mg chez les patients présentant des épisodes dépressifs majeurs est montrée.
L'efficacité de l'agomélatine chez les patients présentant des formes plus graves de trouble dépressif est également montrée (score sur l'échelle de Hamilton ≥25).
L'agomélatine était également efficace dans les niveaux d'anxiété initialement élevés, ainsi que dans une combinaison de troubles anxieux et dépressifs.
L'effet antidépresseur d'entretien de l'agomélatine (pendant la durée de l'étude 6 mois) à une dose de 25-50 mg 1 une fois par jour a été confirmé.
Les résultats de l'étude ont confirmé l'efficacité anti-rechute de l'agomélatine, qui a été évaluée par le temps avant la rechute de la maladie (p=0,0001). Le taux de rechute dans le groupe de patients prenant de l'agomélatine était de 22%, dans le groupe placebo — 47%.
L'efficacité de l'agomélatine a été démontrée dans 6 des 7 études cliniques (avantage (2 études), ou efficacité comparable (4 études)) dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés, par rapport aux ISRS/ISRS (sertraline, Escitalopram, fluoxétine, Venlafaxine ou Duloxétine). L'effet antidépresseur a été évalué sur l'échelle de Hamilton (version à 17 points) en tant que critère d'évaluation primaire ou secondaire.
L'agomélatine n'a pas d'effet négatif sur l'attention et la mémoire, chez les patients souffrant de dépression, l'agomélatine à une dose de 25 mg augmente la durée de la phase de sommeil lent sans modifier le nombre et la durée des phases de sommeil paradoxal. La prise d'agomélatine à une dose de 25 mg contribue également à une apparition plus rapide du sommeil avec une diminution de la fréquence cardiaque et une amélioration de la qualité du sommeil (à partir de la première semaine de traitement), tandis que l'inhibition de la journée n'est pas notée.
Dans le contexte de la prise d'agomélatine, une tendance à la diminution de la fréquence du dysfonctionnement sexuel (effet sur l'excitation et l'orgasme) a été observée.
La prise d'agomélatine n'a aucun effet sur la fréquence cardiaque et la pression ARTÉRIELLE, ne provoque pas de troubles sexuels, ne provoque pas de syndrome de sevrage (même avec un arrêt brutal du traitement) et le syndrome de dépendance.
L'efficacité de l'agomélatine à une dose de 25-50 mg 1 une fois par jour a été confirmée chez les patients souffrant de dépression chez les personnes âgées de moins de 75 ans au cours d'un essai clinique de 8 semaines. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n'y a pas de preuves confirmées de la présence d'un effet significatif.
La tolérabilité de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle des patients plus jeunes.
Au cours d'une étude contrôlée de 3 semaines impliquant des patients présentant un trouble dépressif majeur et un effet thérapeutique insuffisant de la paroxétine (ISRS) ou de la Venlafaxine (ISRS), le syndrome de sevrage a été observé lors de la transition du traitement avec ces antidépresseurs au traitement par l'agomélatine. Le syndrome de sevrage est apparu à la fois après l'arrêt momentané du traitement par les ISRS/ISRS prescrits précédemment et avec leur retrait progressif, ce qui pourrait être confondu avec la manifestation d'une faible efficacité de l'agomélatine au stade initial du traitement.
Nombre de patients chez lesquels une semaine après l'annulation des ISRS/IRSNA ont connu au moins un symptôme associé à un syndrome de sevrage, a été inférieure dans le groupe de la baisse à long dosage (réduction progressive de la dose ISRS/IRSNA dans 2 semaines) que dans le groupe avec une diminution rapide de la posologie (réduction progressive de la dose ISRS/IRSNA pendant 1 semaine), et que lors d'une annulation: 56,1%, 62,6% et 79,8% des patients, respectivement.
Absorption et biodisponibilité
Après ingestion, l'agomélatine est rapidement absorbée (≥80%). Cmax le plasma est atteint par 1-2 h après l'ingestion. La biodisponibilité absolue après l'administration de la dose thérapeutique est faible (<5%), la variabilité interindividuelle est significative. La biodisponibilité chez les femmes est plus élevée que chez les hommes. La biodisponibilité augmente dans le contexte de la prise de contraceptifs oraux et diminue dans le contexte du tabagisme.
Lors de la prescription de doses thérapeutiques Cmax le médicament a augmenté proportionnellement à la posologie. Lors de la prise de doses plus élevées, un effet plus prononcé du premier passage dans le foie a été noté. La consommation de nourriture (à la fois ordinaire et riche en graisses) n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité ni sur le degré d'absorption. Dans le contexte de la consommation d'aliments riches en graisses, la variabilité interindividuelle des indicateurs a augmenté.
Distribution
Vss il était de l'ordre de 35 litres.
Liaison aux protéines plasmatiques-95%, quelle que soit la concentration du médicament, l'âge ou la présence d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance hépatique, une augmentation double de la fraction libre du médicament a été observée.
Biotransformation
Après ingestion, l'agomélatine subit une oxydation rapide, principalement en raison des isoenzymes CYP1A2 et CYP2C9. L'isoenzyme CYP2S19 est également impliquée dans le métabolisme de l'agomélatine, mais son rôle est moins important.
Les principaux métabolites sous forme d'agomélatine hydroxylée et déméthylée sont inactifs, se lient rapidement et sont excrétés par les reins.
Élimination
L'excrétion est rapide. T1/2 du plasma est de 1 à 2 H. la clairance Métabolique est d'environ 1100 ml/min.l'Excrétion se produit principalement par les reins (80%) sous forme de métabolites. La quantité de médicament inchangé dans l'urine est insignifiante. Avec la prescription répétée du médicament, la cinétique ne change pas.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une dose unique d'agomélatine à une dose de 25 mg, les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé de manière significative. En raison de l'expérience clinique limitée, des précautions doivent être prises lors de l'administration d'agomélatine aux patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
Insuffisance hépatique
Lors de la nomination de l'agomélatine à une dose de 25 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique légère (classe a selon la classification de Child-Pugh) et modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh) dans le contexte de la cirrhose du foie, il y avait une augmentation de sa concentration plasmatique de 70 et 140 fois, respectivement, par rapport
Patients âgés
Lors de l'administration d'agomélatine à une dose de 25 mg à des patients âgés âgés de 65 ans et plus, il a été observé que l'ASC moyenne et la C moyennemax étaient respectivement 4 et 13 fois plus élevés chez les patients âgés de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients recevant 50 mg était trop faible pour tirer des conclusions. L'ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Race
Il n'existe pas de données sur les différences raciales entre les paramètres pharmacocinétiques.
- Antidépresseur [Antidépresseurs]
Impact potentiellement possible d'autres médicaments. L'agomélatine est métabolisée à 90% dans le foie avec la participation de l'isoenzyme cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) et à 10% avec CYP2C9/19. Par conséquent, tous les médicaments dont le métabolisme dépend de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.
La Fluvoxamine est un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP1A2 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP2C9 et ralentit considérablement le métabolisme de l'agomélatine, tandis que la concentration d'agomélatine augmente d'environ 60 (12-412) fois. Par conséquent, l'utilisation simultanée d'agomélatine et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP1A2 (tels que la Fluvoxamine, la ciprofloxacine) est contre-indiquée. L'administration simultanée d'agomélatine et d'œstrogènes, qui sont des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP1A2, entraîne une augmentation de la concentration d'agomélatine plusieurs fois. Bien que l'utilisation combinée des агомелатина et d'oestrogènes ne s'est pas accompagnée de la détérioration du profil de sécurité de la thérapie, il convient d'être prudent lors de temps la nomination агомелатина avec d'autres modérés par des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A2 (tels que le propranolol, грепафлоксацин, эноксацин) à l'accumulation de suffisamment d'expérience clinique (voir. "Indications particulières»)
La rifampicine, en tant qu'inducteur des deux cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut réduire la biodisponibilité de l'agomélatine.
Il a été démontré que le tabagisme, induisant l'isoenzyme CYP1A2, réduisait la biodisponibilité de l'agomélatine, en particulier chez les patients qui abusent du tabagisme (>15 cigarettes/jour) (voir la section Pharmacocinétique).
Effet potentiellement possible de l'agomélatine sur d'autres médicaments. In vivo l'agomélatine n'induit pas les isoenzymes du cytochrome P450. L'agomélatine n'inhibe pas l'isoenzyme CYP1A2 in vivo et d'autres isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine n'affecte pas la concentration de médicaments, dont le métabolisme est associé à ces isoenzymes.
Médicaments qui se lient en grande partie aux protéines plasmatiques. L'agomélatine n'a pas modifié la concentration libre de médicaments qui se lient de manière significative aux protéines plasmatiques et, à leur tour, ils n'ont pas affecté la concentration d'agomélatine.
Autres LS. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'agomélatine et des médicaments souvent utilisés dans la population cible de patients: benzodiazépines, préparations de lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.
Alcool. L'utilisation d'agomélatine avec de l'alcool n'est pas recommandée.
Thérapie électroconvulsive (ECT). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'agomélatine en même temps que l'ECT. Comme l'agomélatine n'a pas contribué à l'apparition de convulsions dans les expériences animales, les effets indésirables de l'utilisation conjointe de l'agomélatine et de l'ECT semblent peu probables.
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