Alertex

Alertex

Le Modafinil

Alertex est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la somnolence excessive associée à la narcolepsie avec ou sans cataplexie.

La somnolence Excessive est définie comme une difficulté à maintenir l'éveil et une probabilité accrue de s'endormir dans des situations inappropriées.

Le traitement doit être initié par ou sous la supervision d'un médecin ayant une connaissance appropriée des troubles indiqués.

Un diagnostic de narcolepsie doit être posé conformément à la ligne directrice de la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD2).

La surveillance des patients et l'évaluation clinique de la nécessité d'un traitement doivent être effectuées périodiquement.

Posologie

La dose quotidienne initiale recommandée est de 200 mg. La dose quotidienne totale peut être prise en une seule dose le matin ou en deux doses, une le matin et une à midi, selon l'évaluation par le médecin du patient et de la réponse du patient.

Des Doses allant jusqu'à 400 mg en une ou deux doses fractionnées peuvent être utilisées chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose initiale de modafinil de 200 mg.

L'utilisation à Long terme

Les médecins prescrivant le modafinil pendant une période prolongée devraient réévaluer périodiquement l'utilisation à long terme pour les patients individuels car l'efficacité à long terme du modafinil n'a pas été évaluée (> 9 Semaines).

Insuffisance rénale

Les informations disponibles ne permettent pas de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'administration chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La dose de modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Âge

Les données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez les patients âgés sont limitées. Compte tenu de la possibilité d'une clairance plus faible et d'une exposition systémique accrue, il est recommandé aux patients de plus de 65 ans de commencer le traitement à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Modafinil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans pour des raisons de sécurité et d'efficacité.

Mode d'administration

Pour la voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Hypertension modérée à sévère non contrôlée et chez les patients atteints d'arythmies cardiaques.

Diagnostic des troubles du sommeil

Modafinil doit être utilisé uniquement chez les patients ayant subi une évaluation complète de leur somnolence excessive et chez lesquels un diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critères diagnostiques de L'ICSD. Une telle évaluation consiste généralement, en plus des antécédents du patient, à tester les mesures du sommeil en laboratoire et à exclure d'autres causes possibles de l'hypersomnie observée.

Éruption cutanée grave, y compris Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée médicinale avec éosinophilie et symptômes systémiques

Des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et l'arrêt du traitement ont été rapportées avec l'utilisation de modafinil survenant dans les 1 à 5 semaines suivant l'initiation du traitement. Des cas isolés ont également été rapportés après un traitement prolongé (par exemple, 3 mois). Dans les essais cliniques de modafinil, l'incidence des éruptions ayant entraîné l'arrêt du traitement était d'environ 0,8% (13 pour 1 585) chez les patients pédiatriques (<17 ans), y compris les éruptions cutanées graves. Aucune éruption cutanée grave n'a été rapportée dans les essais cliniques chez l'adulte (0 pour 4 264) de modafinil. Le Modafinil doit être arrêté au premier signe d'éruption cutanée et ne pas être recommencé.

De rares cas d'éruption cutanée grave ou potentiellement mortelle, y compris le Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés chez des adultes et des enfants dans le monde entier après la commercialisation.

Population pédiatrique

Étant donné que la sécurité et l'efficacité des études contrôlées chez l'enfant n'ont pas été établies et en raison du risque d'hypersensibilité cutanée grave et d'effets indésirables psychiatriques, l'utilisation de modafinil n'est pas recommandée

Réaction d'hypersensibilité multi-organes

Des réactions d'hypersensibilité multi-organes, incluant au moins un décès après la commercialisation, se sont produites en étroite association temporelle avec l'initiation du modafinil.

Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, les réactions d'hypersensibilité multi-organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre la vie en danger. Aucun facteur n'est connu pour prédire le risque de survenue ou la gravité des réactions d'hypersensibilité multi-organes associées au modafinil. Les signes et les symptômes de ce trouble étaient divers, cependant, les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et des éruptions cutanées associées à une atteinte du système organique. Les autres manifestations associées comprenaient une myocardite, une hépatite, des anomalies du test de la fonction hépatique, des anomalies hématologiques (e.g., éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), prurit et Asthénie

Étant donné que l'hypersensibilité multi-organes est variable dans son expression, d'autres symptômes et signes du système organique, non notés ici, peuvent survenir.

Si une réaction d'hypersensibilité multi-organes est suspectée, le modafinil doit être arrêté.

Troubles psychiatriques

Anxiété

Le Modafinil est associée à l'apparition ou l'aggravation de l'anxiété. Les Patients souffrant d'anxiété majeure ne doivent recevoir un traitement par modafinil que dans une unité spécialisée.

Comportement lié au Suicide

Des comportements liés au Suicide (y compris les tentatives de suicide et les idées suicidaires) ont été rapportés chez des patients traités par le modafinil. Les Patients traités par le modafinil doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement suicidaire. Si des symptômes liés au suicide apparaissent en association avec le modafinil, le traitement doit être interrompu.

Symptômes psychotiques ou maniaques

Le Modafinil est associé à l'apparition ou à l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques (y compris hallucinations, délires, agitation ou manie). Les Patients traités par le modafinil doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques. Si des symptômes psychotiques ou maniaques apparaissent, l'arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Les troubles bipolaires

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du modafinil chez les patients présentant un trouble bipolaire comorbide en raison de la crainte d'une précipitation possible d'un épisode mixte/maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

L'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile peut être causée par un traitement par modafinil. Les Patients traités avec le modafinil doivent être soigneusement surveillés pour l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile. Si des symptômes apparaissent, l'arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Un ECG est recommandé chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Modafinil. Les Patients présentant des résultats anormaux doivent faire l'objet d'une évaluation et d'un traitement spécialisés supplémentaires avant que le traitement par Modafinil ne soit envisagé.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement chez les patients recevant du modafinil. Le Modafinil doit être arrêté chez les patients qui développent une arythmie ou une hypertension modérée à sévère et ne doit pas être repris avant d'avoir été correctement évalué et traité.

Les comprimés de Modafinil ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou de cor pulmonaire et chez les patients présentant un prolapsus valvulaire mitral ayant présenté le syndrome du prolapsus valvulaire mitral lorsqu'ils recevaient auparavant des stimulants du SNC. Ce syndrome peut se présenter avec des modifications de L'ECG ischémique, des douleurs thoraciques ou une arythmie.

Insomnie

Parce que le modafinil favorise l'éveil, la prudence doit être accordée aux signes d'insomnie.

Entretien de l'hygiène du sommeil

Les Patients doivent être informés que le modafinil ne remplace pas le sommeil et qu'une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue. Les mesures pour assurer une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure un examen de la consommation de caféine.

Patients utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent suivre un programme contraceptif avant de prendre du modafinil. Étant donné que l'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu'ils sont utilisés avec le modafinil, des méthodes alternatives ou concomitantes de contraception sont recommandées, et pendant deux mois après l'arrêt du modafinil (voir également 4.5 en ce qui concerne l'interaction potentielle avec les contraceptifs stéroïdiens).

Abus, abus, détournement

Bien que les études avec le modafinil aient démontré un faible potentiel de dépendance, la possibilité d'une dépendance avec une utilisation à long terme ne peut être entièrement exclue.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration du modafinil à des patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de substances illicites.

Intolérance au Lactose

Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les Patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennent du modafinil doivent être informés que leur niveau d'éveil peut ne pas revenir à la normale. Les Patients présentant une somnolence excessive, y compris ceux prenant du modafinil, doivent être fréquemment réévalués pour leur degré de somnolence et, le cas échéant, invités à éviter de conduire ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Des effets indésirables tels qu'une vision floue ou des étourdissements peuvent également affecter la capacité de conduire.

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques et/ou de l'expérience post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables considérés au moins probablement liés au traitement, dans les essais cliniques portant sur 1561 patients prenant du modafinil, était la suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à ≤1/10), Peu fréquent (>1/1000 à ≤1/100), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est le mal de tête, affectant environ 21% des patients. Ceci est généralement léger ou modéré, dose-dépendant et disparaît en quelques jours.

Infections et infestations

Peu fréquent: pharyngite, la sinusite

Affections du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: éosinophilie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: réaction allergique mineure (p. ex. symptômes du rhume des foins)

Inconnu: angioedème, urticaire (urticaire).Réactions d'hypersensibilité (caractérisées par des caractéristiques telles que fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et preuve d'une autre atteinte concomitante d'organes), anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l'appétit

Peu fréquent: hypercholestérolémie, hyperglycémie, diabète sucré, augmentation de l'appétit,

Troubles psychiatriques

Fréquent: nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensées anormales, confusion, irritabilité

Peu fréquent: troubles du sommeil, labilité émotionnelle, diminution de la libido, hostilité, dépersonnalisation, trouble de la personnalité, rêves anormaux, agitation, agressivité, idées suicidaires, hyperactivité psychomotrice

Rare: hallucinations, manie, psychose

Inconnu: délires

Troubles du système nerveux

Très fréquent: maux de tête

Fréquent: vertiges, somnolence, paresthésie

Peu fréquent: dyskinésie, hypertonie, hyperkinésie, amnésie, migraine, tremblements, vertiges, stimulation du SNC, hypoesthésie, incoordination, trouble du mouvement, trouble de la parole, perversion du goût

Les troubles de la vue

Fréquent: vision floue

Peu fréquent: vision anormale, sécheresse oculaire

Troubles cardiaques

Fréquent: tachycardie, palpitations

Peu fréquent: extrasystoles, arythmie, bradycardie

Affections vasculaires

Fréquent: vasodilatation

Peu fréquent: hypertension, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: dyspnée, augmentation de la toux, asthme, épistaxis, rhinite

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleurs abdominales, nausées, sécheresse de la bouche, diarrhée, dyspepsie, constipation

Peu fréquent: flatulences, reflux, vomissements, dysphagie, glossite, ulcères buccaux

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: transpiration, éruption cutanée, acné, prurite

Inconnu: réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: maux de dos, douleurs cervicales, myalgies, myasthénie, crampes dans les jambes, arthralgies, contractions

Les Affections rénales et urinaires

Peu fréquent: urine anormale, fréquence urinaire

Troubles du système reproducteur et du sein

Peu fréquent: troubles menstruels

Troubles généraux et affections au site d'administration

Fréquent: asthénie, douleur à la poitrine

Peu fréquent: œdème périphérique, de la soif

Enquête

Fréquent: des tests de fonction hépatique anormaux, des augmentations de la phosphatase alcaline et de la gamma glutamyl transférase liées à la dose ont été observés.

Peu fréquent: ECG anormal, augmentation de poids, diminution de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Symptômes

Le décès est survenu avec un surdosage de modafinil seul ou en association avec d'autres médicaments. Les symptômes qui accompagnent le plus souvent le surdosage de modafinil, seul ou en association avec d'autres médicaments, comprennent: insomnie, symptômes du système nerveux central tels que agitation, désorientation, confusion, agitation, anxiété, excitation et hallucination, changements digestifs tels que nausées et diarrhée, et changements cardiovasculaires tels que tachycardie, bradycardie, hypertension et douleur thoracique.

Gestion

Des vomissements induits ou un lavage gastrique doivent être envisagés. L'Hospitalisation et la surveillance de l'état psychomoteur, la surveillance cardiovasculaire ou la surveillance jusqu'à la disparition des symptômes du patient sont recommandées.

Classe pharmacothérapeutique: psychanalystes, sympathomimétiques à action centrale, code ATC: N06BA07

Mécanisme d'action

Modafinil favorise l'éveil chez une variété d'espèces, y compris l'homme. Le mécanisme précis(modafinil qui favorisent l'éveil est inconnue.

Effets pharmacodynamiques

Dans les modèles non cliniques, le modafinil a des interactions faibles à négligeables avec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de sommeil/réveil (p. ex., adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine, mélatonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Le Modafinil n'inhibe pas non plus les activités de l'adénylyl cyclase, de la catéchol-O-méthyltransférase, de l'acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B, de l'oxyde nitrique synthétase, des phosphodiestérases II-VI ou de la tyrosine hydroxylase. Alors que le modafinil est un agoniste dopaminergique, in vitro et in vivo les données indiquent que le modafinil se lie au transporteur de la dopamine et inhibe la recapture de la dopamine. Les effets de réveil du modafinil sont antagonisés par des antagonistes des récepteurs D1/D2 suggérant qu'il a une activité agoniste indirecte.

Modafinil ne semble pas être un αdirect₁-adrénergiques. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de la norépinéphrine et inhibe l'absorption de la norépinéphrine, mais ces interactions sont plus faibles que celles observées avec le transporteur de la dopamine. Bien que l'éveil induit par le modafinil puisse être atténué par L'α ₁- antagoniste des récepteurs adrénergiques, la prazosine, dans d'autres systèmes d'analyse (par exemple, le canal déférent) sensibles aux agonistes des récepteurs adrénergiques α, le modafinil est inactif.

Dans les modèles non cliniques, des doses égales de méthylphénidate et d'amphétamine favorisant l'éveil augmentent l'activation neuronale dans tout le cerveau, tandis que le modafinil, contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques, affecte principalement les régions cérébrales impliquées dans la régulation de l'excitation, du sommeil, du réveil et de la vigilance.

Chez l'homme, le modafinil restaure et/ou améliore le niveau et la durée de l'éveil et de la vigilance diurne de manière liée à la dose. L'Administration de modafinil entraîne des changements électrophysiologiques indiquant une vigilance accrue et des améliorations dans les mesures objectives de la capacité à maintenir l'éveil.

Efficacité clinique et innocuité

L'efficacité du modafinil chez les patients atteints d'apnée obstructive du sommeil (SAOS) présentant une somnolence excessive pendant la journée malgré un traitement par pression positive continue des voies respiratoires (PPC) a été étudiée dans le cadre d'essais cliniques contrôlés randomisés à court terme. Bien que des améliorations statistiquement significatives de la somnolence aient été notées, l'ampleur de l'effet et le taux de réponse au modafinil étaient faibles lorsqu'ils étaient évalués par des mesures objectives et limités à une petite sous-population des patients traités. À la lumière de cela, et en raison de son profil d'innocuité connu, le bénéfice démontré l'emporte sur les risques.

Trois études épidémiologiques utilisant toutes une conception de cohorte de lancement observationnelle à long terme ont été menées dans des bases de données administratives évaluant le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire du modafinil. Une des trois études a suggéré une augmentation du taux d'incidence des accidents vasculaires cérébraux chez les patients traités par le modafinil par rapport aux patients non traités par le modafinil, cependant, les résultats des trois études n'étaient pas cohérents.

Le Modafinil est un composé racémique, et les énantiomères ont une pharmacocinétique différente où l'élimination t1/2 de L'isomère R est trois fois supérieure à celle de l'isomère s chez l'homme adulte.

Absorption

Le Modafinil est bien absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte environ deux à quatre heures après l'administration.

La nourriture n'a aucun effet sur la biodisponibilité globale du modafinil, cependant, l'absorption (tmax) peut être retardée d'environ une heure si elle est prise avec de la nourriture.

Distribution

Le Modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60%), principalement à l'albumine, ce qui indique qu'il existe un faible risque d'interaction avec des médicaments fortement liés.

Biotransformation

Le Modafinil est métabolisé par le foie. Le métabolite principal (40 - 50% de la dose), l'acide modafinil, n'a aucune activité pharmacologique.

Élimination

L'excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale, une faible proportion étant éliminée sous forme inchangée (< 10% de la dose).

La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après des doses multiples est d'environ 15 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires et indépendantes du temps. L'exposition systémique augmente de manière proportionnelle à la dose dans la plage de 200 à 600 mg.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine jusqu'à 20 mL/min) n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique du modafinil administré à 200 mg, mais l'exposition à l'acide modafinil a été multipliée par 9. Les informations disponibles ne permettent pas de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'administration chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose, la clairance orale du modafinil a été diminuée d'environ 60% et la concentration à l'état d'équilibre a doublé par rapport aux valeurs chez les sujets sains. La posologie du modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

De la population âgée

Les données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez les patients âgés sont limitées. Compte tenu de la possibilité d'une clairance plus faible et d'une exposition systémique accrue, il est recommandé aux patients de plus de 65 ans de commencer le traitement à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée est d'environ 7 heures et augmente avec l'âge jusqu'à ce que les valeurs de demi-vie s'approchent de celles des adultes (environ 15 heures). Cette différence de clairance est partiellement compensée par la taille plus petite et le poids plus faible des patients plus jeunes, ce qui entraîne une exposition comparable après administration de doses comparables. Des concentrations plus élevées de l'un des métabolites circulants, le modafinil sulfone, sont présentes chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

En outre, après administration répétée de modafinil à des enfants et à des adolescents, une réduction de l'exposition systémique dépendante du temps, qui atteint des plateaux d'environ la semaine 6, est observée. Une fois l'état d'équilibre est atteint, les propriétés pharmacocinétiques du modafinil ne semble pas changer avec l'administration continue jusqu'à 1 an.

Psychanalytique, sympathomimétique à action centrale, code ATC: N06BA07

Les études toxicologiques par administration unique et répétée n'ont révélé aucune action toxique particulière chez l'animal.

Le Modafinil n'est pas considéré comme mutagène ou cancérigène.

Les études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat et le lapin ont montré une incidence accrue des variations squelettiques (changements dans le nombre de côtes et ossification retardée), de la létalité embryo-fœtale (perte Péri-implantatoire et résorptions) et certaines preuves d'une augmentation des mortinaissances (rats seulement), en l'absence de toxicité maternelle, à des expositions cliniquement pertinentes. Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité et pas de preuve de potentiel tératogène à des expositions systémiques équivalentes à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Les études de toxicité sur la Reproduction n'ont révélé aucun effet sur la fertilité, ni aucun effet tératogène, ni aucun effet sur la viabilité, la croissance ou le développement de la progéniture.

L'exposition des animaux au modafinil, basée sur les concentrations plasmatiques réelles dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité, était inférieure ou similaire à celle attendue chez l'homme. Cette circonstance est le résultat de l'auto-induction métabolique notée dans les études précliniques. Cependant, l'exposition des animaux au modafinil en mg/kg dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité était supérieure à l'exposition attendue, calculée sur une base similaire, chez l'homme.

Dans l'étude Péri - postnatale chez le rat, la concentration de modafinil dans le lait était environ 11,5 fois plus élevée que dans le plasma.

Non applicable.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.