Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 01.04.2022
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La définition est effectuée visuellement.
hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTELG), groupe 4 selon la classification de l'OMS:
- HTELG inopérable,
- HTELG persistant ou récurrent après traitement chirurgical,
hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), groupe 1 selon la classification de l'OMS, classification de l'OMS FC II–III (en monothérapie ou en Association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoïdes):
- LAG idiopathique,
- LAG héréditaire,
- HTAP, associée à des maladies du tissu conjonctif.
À l'intérieur, simultanément avec les repas ou indépendamment de l'heure des repas.
Début de la thérapie. La dose initiale recommandée est de 1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines. Les comprimés doivent être pris 3 fois par jour avec un intervalle d'environ 6-8 heures.
Si le jardin est de 95 mm HG. art. et ci — dessus et le patient ne présente pas de symptômes d'hypotension artérielle, la dose doit être augmentée de 0,5 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la dose quotidienne maximale-2,5 mg 3 fois par jour.
Si le jardin est inférieur à 95 mmHg. art., la posologie doit être laissée la même, à condition que le patient ne présente pas de symptômes d'hypotension artérielle.
Si, à tout moment au cours de la phase de titrage, la dose de pas est inférieure à 95 mm HG. art. et le patient a des signes d'hypotension artérielle, la dose unique actuelle doit être réduite de 0,5 mg, c'est-à-dire recommander de prescrire une dose déjà prise et bien tolérée.
Dose d'entretien. La dose individuelle choisie doit être maintenue, à moins que les symptômes d'hypotension artérielle ne se développent.
La dose quotidienne maximale du médicament Adempas est de 7,5 mg. En cas d'omission de la prochaine dose du médicament, la dose suivante doit être prise conformément au schéma d'utilisation prescrit.
En cas de développement de réactions indésirables après l'application de la dose prescrite du médicament, il peut être réduit à tout moment du traitement.
Annulation du traitement. En cas de nécessité d'une pause dans le traitement pendant 3 jours ou plus, il est nécessaire de revenir à la dose initiale et de reprendre le médicament à partir d'une dose de 1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines, de poursuivre le traitement avec le titrage ultérieur de la dose, comme décrit ci-dessus.
Groupes de patients particuliers
Enfants. L'innocuité et l'efficacité du médicament Adempas n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Comme il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du médicament Adempas chez les enfants, il est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir «contre-Indications»).
Les patients âgés. Chez les patients âgés (65 ans et plus), des précautions particulières doivent être prises, incl.et lors de la sélection de la dose.
La violation de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine cl inférieure à 80 ml/min, mais plus de 15 ml/min), il y avait un effet plus prononcé du médicament Adempas, par conséquent, lors de la sélection de la dose chez ces patients, des précautions particulières doivent être prises. Adempas est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine cl inférieure à 15 ml/min) ou sous hémodialyse, car les études chez ces patients n'ont pas été effectuées (voir «contre-Indications»).
Altération de la fonction hépatique. Les concentrations plasmatiques de riociguate chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5-6 points sur l'échelle Child-Pugh, classe A) sont similaires à celles du riociguate plasmatique chez des volontaires sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (points 7-9 sur l'échelle de Child-Pugh, classe B), il y avait un effet plus fort du médicament Adempas (voir. «Pharmacocinétique»). Lors de la sélection de la dose chez ces patients, des précautions particulières doivent être prises. L'utilisation du médicament Adempas chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle Child-Pugh, classe C) est contre-indiquée, t.de. aucune étude n'a été réalisée chez ces patients (voir. «Contre-indications»)
La consommation de tabac. Il est fortement recommandé aux fumeurs de cesser de fumer, car la concentration de riociguate dans le plasma sanguin chez les fumeurs est significativement réduite par rapport aux non-fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient commence ou arrête de fumer pendant le traitement avec Adempas (voir «instructions Spéciales»).
hypersensibilité au riociguat ou à tout autre composant inclus dans le médicament,
administration simultanée avec des nitrates ou des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyle) sous n'importe quelle forme posologique (voir Interaction»),
utilisation simultanée avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de la PDE, incl. avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de la PDE-5, tels que le sildénafil, le vardénafil, le tadalafil, ou des médicaments du groupe des inhibiteurs non spécifiques de la PDE, tels que le dipyridamole et la théophylline,
déficit congénital en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose (en raison de la présence de lactose dans la composition),
troubles hépatiques graves (plus de 9 points sur l'échelle Child-Pugh, classe C, aucune expérience clinique),
hypotension artérielle sévère au début du traitement (pas inférieure à 95 mm HG). art., aucune expérience d'application clinique),
insuffisance rénale sévère (créatinine cl inférieure à 15 ml/min) et les patients sous hémodialyse (aucune expérience clinique),
grossesse,
période d'allaitement (voir " Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»),
âge jusqu'à 18 ans.
Avec prudence: l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients ayant des facteurs de risque supplémentaires de saignements des voies respiratoires, en particulier chez ceux qui reçoivent de l'anticoagulation (voir «remarques»), гипотензивная thérapie ou la présence d'une source d'hypotension, l'hypovolémie ou une obstruction sévère des voies de sorties de la ventricule gauche ou dysautonomie (voir «remarques»), l'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A1, comme un inhibiteur de la tyrosine kinase erlotinib, et de puissants inhibiteurs de P-gp/BCRP, tels que le médicament immunosuppresseur cyclosporine A (voir «Interaction»), une altération de la fonction rénale (créatinine cl inférieure à 80 ml/min, mais supérieure à 15 ml/min), une altération modérée de la fonction hépatique (7-9 points sur l'échelle Child-Pugh, classe B), les patients âgés (65 ans et plus).
Les événements indésirables présentés ci-dessous sont répertoriés en fonction de la fréquence d'occurrence dans les études cliniques. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et <1/10), rarement (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000).
Maladies infectieuses et parasitaires: souvent-gastro-entérite.
Du sang et du système lymphatique: souvent-anémie (y compris les paramètres de laboratoire appropriés).
Du système nerveux: très souvent-vertiges, maux de tête.
Du côté du cœur et des vaisseaux sanguins: souvent-palpitations cardiaques, diminution de la pression ARTÉRIELLE.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: souvent-hémoptysie, saignement de nez, congestion nasale, rarement-saignement pulmonaire*.
Du tractus gastro-intestinal: très souvent-dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, souvent — gastrite, RGO, dysphagie, douleur dans différentes parties du tractus gastro-intestinal, constipation, ballonnements.
Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent — œdème périphérique.
* Un cas d'hémorragie pulmonaire fatale a été signalé dans le cadre d'une étude à long terme sans groupe témoin.
Signes: une surdose involontaire de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours a été rapportée. Les réactions indésirables étaient similaires à celles observées lors de la prise de doses plus faibles (voir «effets Secondaires»).
Traitement: l'antidote spécifique du médicament est inconnu. Des mesures de soutien standard doivent être appliquées en fonction des besoins cliniques. Avec le développement d'une diminution marquée de la pression ARTÉRIELLE, un soutien hémodynamique actif peut être nécessaire. Comme le riociguat a un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, la possibilité de l'éliminer par dialyse semble peu probable.
Le mécanisme d'action. Le riociguat est un stimulant de la guanylate cyclase soluble (HRH), une enzyme du système cardio-pulmonaire et un récepteur de l'oxyde nitrique (NO).
Lors de la liaison de NO à Rhésus, l'enzyme catalyse la synthèse de la molécule de signalisation cGMP. Le GMPc intracellulaire joue un rôle important dans la régulation des processus affectant le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, à une altération de la synthèse de l'oxyde nitrique et à une stimulation insuffisante de la voie métabolique NO–HR–cGMP. Le riociguat a un double mécanisme d'action. Il sensibilise le GMPc au NO endogène en stabilisant la liaison NO–GMPc. Le riociguat stimule également directement le rhz via un autre site de liaison, quel que soit le NO.
Le riociguat restaure la voie métabolique NO–HR–cGMP et provoque une augmentation de la production de cGMP.
Efficacité chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTELG)
L'efficacité a été évaluée dans le cadre d'un essai international multicentrique randomisé en double aveugle de phase III contrôlé par placebo (CHEST-1) comprenant des patients inopérables ou des patients présentant une HTELG persistante et/ou récurrente après une endartérectomie pulmonaire (groupe 4, classification de l'OMS). L'étude a inclus 261 patients présentant différents degrés de gravité de la maladie (classes fonctionnelles, FC), dont 31% des patients appartiennent à la classification de l'OMS II FC (OMS II FC), 64% à l'OMS III FC, avec une distance moyenne dans le test de marche de 6 minutes (6MHT, 150-450 m) 347 M.
Le principal point final de l'efficacité: le changement de la distance de 6MHT à la 16ème semaine par rapport à l'original. Au cours du traitement, les résultats ont été atteints:
- variation de la distance de 6MHT à la 16ème semaine dans le groupe riociguat à 46 m par rapport au placebo (p<0,0001),
- diminution significative de la résistance vasculaire pulmonaire (LSS)p<0,0001, variation moyenne corrigée par placebo par rapport à l'original - 246 DIN × s × cm−5, Intervalle de confiance à 95% (IC) -303 à -190, p<0,0001,
- réduction significative du fragment n-terminal du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP), variation moyenne corrigée par placebo par rapport à l'original -444 ng/l, IC -843 à -45 dans le groupe riociguate par rapport au placebo,
- une amélioration significative d'au moins une FC le 16 semaines dans le groupe риоцигуата chez 33% des patients dans le groupe placebo, de 15%, soit une baisse d'au moins une FC de 5% de patients dans le groupe риоцигуата, 7% dans le groupe placebo (p=0,0026), le FC sans changement chez 62% des patients du groupe риоцигуата, 78% dans le groupe placebo.
Une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée dans le groupe riociguat par rapport au placebo: réduction statistiquement significative de la LSS, de la pression artérielle pulmonaire moyenne (sdla) (-5 mm HG). St., p<0,0001) et une augmentation de l'indice cardiaque (SI) de 0,47 l / min / m2, (p<0,0001).
Traitement à long terme de HTELG (CHEST-2) comprenait 237 patients ayant terminé l'étude CHEST-1. La durée moyenne du traitement au moment de la coupure des données est de 388 jours. Dans l'étude CHEST-2 d'autres améliorations ont été observées du côté de la distance 6MHT et FC. Le taux de survie à un an est de 98%.
Efficacité chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
L'efficacité a été évaluée dans le cadre d'un essai international multicentrique randomisé en double aveugle de phase III contrôlé par placebo (PATENT-1), dans lequel 443 patients ont participé (statut clinique initial: 42% FC II, 54% FC III selon la classification de l'OMS, distance moyenne à 6MHT (150-450 m) 363 m), n'ont pas reçu de traitement ou ont reçu un traitement avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA) ou un analogue de la prostacycline (AP) (par inhalation, par voie orale ou). La population de patients comprenait des hommes et des femmes âgés de 18 à 80 ans, 61% — idiopathique de la LEA, 2% — héréditaire de la LEA, DE 25% de la LEA, est associée à des maladies du tissu conjonctif, de 8% de la LEA, associé à une cardiopathie congénitale, de 3% de la LEA, associée à une hypertension portale, de 1% de la LEA, associée à la saisie de аноректиков ou de l'amphétamine (groupe I de la classification de l'OMS)
Point final principal de l'efficacité: changement de distance de 6MHT à la 12ème semaine. Au cours du traitement, les résultats ont été atteints:
- variation de la distance de 6MHT à la 12ème semaine dans le groupe riociguat à 36 m par rapport au placebo (p<0,0001),
- diminution significative de la LSS p<0,0001, variation moyenne corrigée par placebo par rapport à l'original--226 DIN×s × cm−5, IC à 95% -281 à -170, p<0,0001,
- réduction significative de NT-proBNP, variation moyenne corrigée par placebo par rapport à l'original -432 ng/l, IC à 95% -782 à -82 dans le groupe riociguate par rapport au placebo,
- amélioration significative d'au moins un FC dans le groupe riociguat chez 21% des patients, dans le groupe placebo-14%,
- un retard de détérioration clinique dans le temps a été noté dans le groupe riociguat (p=0,0046, critère log-rang stratifié),
- beaucoup moins de manifestations de détérioration clinique à la 12e semaine dans le groupe riociguat (1,2%) par rapport au placebo (6,3%) (p = 0,0285, critère de Mantel-Hansel),
- score de dyspnée sur l'échelle de Borg: amélioration significative (-0,4 pour le riociguat contre 0,1 pour le placebo, p=0,0022).
Il y avait une amélioration des paramètres hémodynamiques dans le groupe riociguat par rapport au placebo: sdla (-3,8 mm HG). St., p<0,0001) et une augmentation de SI (de 0,56 l / min / m2, p<0,0001).
Traitement à long terme de l'HTAP (PATENT-2) comprenait 363 patients ayant terminé l'étude PATENT-1. La durée moyenne du traitement au moment de la coupure des données est de 438 jours. Dans l'étude PATENT-2 d'autres améliorations ont été observées du côté de la distance à 6MHT et FC. Le taux de survie à un an est de 96%.
Aspiration. La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé, Cmax dans le plasma sanguin-1-1, 5 heures après l'ingestion. L'absorption du riociguat se produit tout au long du tractus gastro-intestinal, principalement dans les parties supérieures. Dans les parties distales du tractus gastro-intestinal, l'absorption diminue. L'utilisation du médicament en même temps que les repas n'a pas affecté la valeur de l'ASC du riociguat, Cmax a diminué jusqu'à la limite minimale (diminution de 35%). Ce changement est considéré comme cliniquement mineur.
Distribution. Le lien avec les protéines sanguines est élevé et représente environ 95%. Les principaux composants de liaison sont l'albumine sérique et l'alpha1- glycoprotéine acide. Vd il est moyen, alors qu'à l'état d'équilibre, il est d'environ 30 litres.
Métabolisme. N-деметилирование, couplage croisé catalysé изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2, est la principale voie de métabolisme риоцигуата, conduisant à la formation de son principal métabolite circulant (pharmacologique de l'activité: de 1/10 à 1/3 риоцигуата), qui est ensuite métabolisé dans le pharmacologiquement inactif N-glucuronide.
L'isoenzyme CYP1A1 catalyse la formation du principal métabolite du riociguate dans le foie et les poumons. Ce processus est renforcé par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, tels que ceux contenus dans la fumée des cigarettes (voir «indications Particulières»).
Élimination. Tout le riociguat (préparation initiale et métabolites) est excrété par les reins (33-45%) et par l'intestin (48-59%). De 4 à 19% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée par les reins, environ 9-14% — par l'intestin.
Sur la base des données in vitro le riociguat et son métabolite principal sont des substrats pour les protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein).
Le riociguat est un médicament à faible clairance (la clairance systémique est d'environ 3-6 l/min). T1/2 est d'environ 7 h chez les volontaires sains et environ 12 h chez les patients.
Groupes de patients particuliers
Les patients âgés. Les patients âgés (65 ans et plus) présentaient une concentration plasmatique de riociguat plus élevée que les patients plus jeunes, avec des taux d'ASC d'environ 40% plus élevés chez les patients âgés, principalement en raison d'une diminution apparente de la clairance totale et rénale (voir «mode d'administration et dose»).
Altération de la fonction hépatique. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, accompagnée d'une insuffisance hépatique légère (points 5-6 sur l'échelle Child-Pugh, classe A), aucun changement cliniquement significatif de l'action du médicament n'a été observé. Chez les patients atteints de cirrhose du foie accompagnée d'une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9, grade B), l'ASC moyenne du riociguat a augmenté de 50 à 70% par rapport à l'ASC chez des volontaires sains du groupe témoin (voir. "Méthode d'administration et de dose»). L'utilisation de riociguat chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (10-15 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe C) est contre-indiquée, car il n'y a pas de données cliniques pour ces patients (voir. «Contre-indications»)
La violation de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de la dose normalisée et de l'intensité du riociguat étaient plus élevées. Les taux correspondants pour le métabolite principal étaient plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez ceux de volontaires sains. Chez les patients atteints De créatinine cl 80-50 ml / min, 49-30 ml / min et moins de 30 ml/min, la concentration plasmatique de riociguate (ASC) a augmenté de 43, 104 ou 44%, respectivement (cm. "Méthode d'administration et de dose»). Aucune donnée disponible pour les patients atteints De créatinine cl inférieure à 15 ml / min ou sous hémodialyse. Par conséquent, l'utilisation du médicament est contre-indiquée chez les patients Atteints de créatinine cl inférieure à 15 ml / min ou sous hémodialyse (voir. «Contre-indications»). Étant donné que le riociguat a un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, la possibilité de l'éliminer par dialyse semble peu probable
Sexe, origine ethnique, poids corporel. Aucune différence significative d'efficacité du riociguat n'a été identifiée en fonction du sexe, du groupe ethnique ou du poids corporel du patient.
- Agent Antihypertenseur — stimulant de guanylate cyclase [autres agents cardiovasculaires]
FCV
Риоцигуат excrété principalement par le métabolisme oxydatif, consécutifs système des isoenzymes du cytochrome P450 (изоферменты СУР1А1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), ainsi que sous forme inchangée dans l'intestin ou des reins dans le processus de filtration glomérulaire.
Basé sur la recherche in vitro le riociguat s'est révélé être un substrat pour les protéines de transport membranaire P-gp/BCRP. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes et/ou protéines de transport peuvent affecter l'efficacité du riociguat.
In vitro il a été démontré que le kétoconazole, classé comme un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4, et P-gp, est un inhibiteur de plusieurs voies métaboliques impliquant un système d'isoenzymes du cytochrome et P-gp/BCRP, impliqué dans le métabolisme et l'excrétion du riociguat. L'utilisation simultanée de kétoconazole à une dose de 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 150% (allant jusqu'à 370%) de l'ASC moyenne du riociguat et une augmentation de Cmax à 46%. Fini T1/2 a augmenté de 7,3 à 9,2 h, et la clairance totale du riociguat a diminué de 6,1 à 2,4 l/H.
Ainsi, il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément le médicament Adempas avec de puissants inhibiteurs de voies métaboliques multiples impliquant des isoenzymes du cytochrome et P-gp/BCRP, tels que les antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir) (voir «instructions Spéciales»).
Médicaments fortement inhibiteurs P-gp/BCRP, tels que l'immunosuppresseur cyclosporine A, doit être utilisé avec prudence (voir «instructions Spéciales»).
Des isoenzymes recombinantes du cytochrome étudiées in vitro. l'isoenzyme CYP1A1 a le plus efficacement catalysé la formation du principal métabolite du riociguate. Les médicaments de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A1, l'erlotinib et le gefitinib présentant la plus grande activité inhibitrice in vitro. Ainsi, l'utilisation simultanée avec des médicaments, qui sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A1, peut entraîner une augmentation de l'effet du riociguat, en particulier chez les patients fumeurs. Par conséquent, les inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (voir «instructions Spéciales»).
Utilisation simultanée de la clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), attribuée aux inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, qui est également un inhibiteur P-gp. a modérément augmenté l'ASC moyenne de riociguat de 41% sans changement significatif de Cmax. De tels changements sont cliniquement insignifiants.
L'utilisation simultanée de médicaments qui augmentent le PH du tube digestif peut entraîner une biodisponibilité inférieure lorsqu'il est ingéré, car la solubilité du riociguate diminue à des valeurs de pH neutres par rapport à un environnement acide.
La nomination avant et pendant le traitement par l'inhibiteur de la pompe à protons riociguat oméprazole (40 mg 1 une fois par jour) réduit l'ASC moyenne du riociguat de 26%, et la moyenne Cmax 35%. Ces changements sont cliniquement insignifiants.
Les antiacides doivent être pris au moins 1 h après la prise de riociguate, car l'utilisation simultanée d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium et / ou d'hydroxyde de magnésium réduit l'ASC moyenne du riociguate de 34% et la C moyennemax à 56%.
Le bozentan, qui est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4, provoque une diminution de Css le riociguate dans le plasma sanguin chez les patients présentant une HTAP de 27%, sans effet sur l'efficacité de la combinaison.
L'utilisation simultanée de riociguat et de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations contenant du millepertuis) peut également entraîner une diminution de la concentration de riociguat dans le plasma sanguin.
Effet du riociguat sur d'autres substances. Le riociguat et son métabolite principal ne sont ni inhibiteurs ni inducteurs des principales isoenzymes du cytochrome (y compris l'isoenzyme CYP3A4) ni des protéines de transport (par exemple P-gp/BCRP) à des concentrations thérapeutiques dans des conditions in vitro. L'absence de FCV entre le riociguat et le substrat marqueur de l'isoenzyme CYP3A4 midazolam a été démontrée in vivo.
Il a été révélé que in vitro le riociguat et son métabolite principal sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A1. Ainsi, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments simultanément pris ne peuvent pas être exclues, qui sont largement excrétées par le métabolisme médié par l'isoenzyme CYP1A1, telles que l'erlotinib ou le granisétron.
FDV
Nitrates. L'application simultanée de риоцигуата et les nitrates ou des donateurs d'oxyde nitrique tels que le nitrite d'amyle) dans toute forme galénique est contre-indiquée, car lors de l'application de риоцигуата à la dose de 2,5 mg sous forme de comprimés, recouvert de la gaine, on a observé un renforcement de l'effet hypotenseur de la nitroglycérine (0,4 mg, sous la langue), adopté par 4 et 8 heures après la prise de риоцигуата (voir «contre-Indications»).
Inhibiteurs de la PDE-5. Dans des études sur des animaux, une diminution de la PRESSION artérielle systémique a été démontrée lors de l'Association du riociguate avec du sildénafil ou du vardénafil. Lors de l'utilisation de doses accrues dans certains cas, une diminution supplémentaire de la PRESSION artérielle systémique a été observée.
Dans l'étude d'extrapolation des interactions médicamenteuses impliquant 7 patients atteints d'HTAP traités avec du sildénafil (20 mg 3 fois par jour), une dose unique de riociguat (0,5 et 1 mg séquentiellement) a conduit à la sommation de l'effet des médicaments sur l'hémodynamique. Les doses de riociguat supérieures à 1 mg n'ont pas été étudiées dans cette étude.
Une étude de 12 semaines a été réalisée sur l'utilisation d'une combinaison de sildénafil à dose stable (20 mg 3 fois par jour) et de riociguat (à une dose de 1-2,5 mg 3 fois par jour) par rapport au sildénafil en monothérapie chez 18 patients atteints d'HTAP. Dans la phase prolongée de l'étude (en l'absence de groupe témoin), l'utilisation simultanée de sildénafil et de riociguat a entraîné une incidence plus élevée de sevrage du riociguat, principalement en raison d'une hypotension artérielle. Aucune preuve d'un effet clinique favorable de cette combinaison dans la population étudiée n'a été obtenue.
La prise simultanée de riociguat et d'inhibiteurs de la PDE - 5 (tels que le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil) est contre-indiquée (voir «contre-Indications»).
Warfarine. Le traitement simultané avec du riociguat et de la warfarine n'a pas affecté la PV. On suppose que l'utilisation simultanée de riociguat avec d'autres dérivés de coumarine n'aura pas non plus d'effet sur la PV. L'absence de FCV entre le riociguat et le substrat de l'isoenzyme CYP2C9, la warfarine, a été démontrée dans des conditions in vivo.
Acide acétylsalicylique. Le riociguat n'a pas provoqué d'allongement du temps de saignement causé par la prise d'acide acétylsalicylique en tant qu'agent antiplaquettaire et n'a pas non plus affecté l'agrégation plaquettaire chez l'homme.
À une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Durée de conservation du médicament Adhempas3 года.Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
Comprimés pelliculés | 1 tableau. |
substance active: | |
riociguat micronisé | 0,5 mg |
1 mg | |
1,5 mg | |
2 mg | |
2,5 mg | |
excipients: Le Centre international de calcul — 35/35/35/35/35 mg, кросповидон — 6/6/6/6/6 de magnésium, hypromellose 2910 — 3/3/3/3/3 mg de lactose monohydraté— 39,8/39,2/38,7/38,2/37,7 mg, stéarate de magnésium— 0,6/0,6/0,6/0,6/0,6 mg, sodium lauryl sulfate— 0,1/0,2/0,2/0,2/0,2 mg | |
gaine de film: гипролоза— 1,1/1,1/1,1/1,1/1,1 mg, hypromellose 2910 — 0,36/0,36/0,36/0,36/0,36 mg, propylène glycol— 0,21/0,21/0,21/0,21/0,21 mg, dioxyde de titane— 0,83/0,82/0,73/0,61/0,35 mg, colorant oxyde de fer jaune— 0/0,01/0,1/0,2/0,4 mg, colorant oxyde de fer rouge — 0/0/0/0,02/0,08 mg |
Comprimés pelliculés, 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg. Dans un blister en aluminium et en polypropylène, 21 PCs. 2 ou 4 BL. dans un paquet de carton.
Fécondité. Aucune étude spéciale n'a été réalisée avec l'utilisation de riociguat pour évaluer son effet sur la fertilité humaine. Pendant le traitement avec Adempas, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces.
Grossesse. Pendant la grossesse, le médicament Adempas est contre-indiqué.
La période de l'allaitement. Le médicament Adempas ne doit pas être utilisé par les femmes pendant l'allaitement en raison de la possibilité de réactions indésirables graves chez les enfants nourris au sein. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter et/ou de s'abstenir de prendre le médicament pendant l'allaitement doit être prise en tenant compte de l'évaluation du rapport risque / bénéfice.
Tératogénicité. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité masculine et féminine.
Embryotoxicité. L'étude de l'embryotoxicité dans des modèles de rat et de lapin a démontré la toxicité pour la reproduction du riociguat. Dans l'étude sur les rats, il y avait un risque accru de malformations cardiaques, ainsi qu'une diminution de la fréquence de la grossesse en raison de la résorption précoce du fœtus avec une exposition systémique au corps de la mère, qui était environ 7 fois plus élevée chez l'homme (2,5 mg 3 fois par jour). Dans l'étude sur les lapins, des fausses couches et une embryotoxicité ont été observées à partir d'un niveau d'exposition systémique supérieur de 3 fois à l'exposition humaine (2,5 mg 3 fois par jour).
Sur ordonnance.
Maladie pulmonaire veino-occlusive (WOBL)
L'utilisation du médicament Adempas chez les patients atteints de WOBL n'est pas recommandée, car les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de manière significative l'état clinique de ces patients. Lorsque des symptômes d'œdème pulmonaire apparaissent, vous devriez penser à la possibilité de développer une VOBL associée, le traitement avec le médicament Adempas dans ce cas devrait être arrêté.
Saignement des voies respiratoires
Chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, il existe une probabilité accrue de saignement des voies respiratoires, en particulier chez les patients recevant un traitement anticoagulant.
Lors du traitement avec Adempas, le risque de saignement grave et/ou fatal des voies respiratoires peut augmenter, en particulier en présence de facteurs de risque tels qu'un épisode récent d'hémoptysie grave, y compris son traitement par embolisation artérielle bronchique. Le médecin qui prescrit le médicament doit évaluer régulièrement le rapport risque-bénéfice de chaque patient.
Effet vasodilatateur
Le médicament Adempas a des propriétés vasodilatatrices, ce qui peut entraîner une diminution de la pression ARTÉRIELLE. Avant de prescrire le médicament Adempas, le médecin doit évaluer soigneusement le risque d'effets vasodilatateurs indésirables chez les patients présentant des comorbidités spécifiques (par exemple, patients recevant un traitement Antihypertenseur ou présentant une hypotension artérielle initiale, une hypovolémie, une obstruction sévère des voies de sortie du ventricule gauche ou un dysfonctionnement autonome).
Utilisation combinée avec d'autres médicaments
L'utilisation simultanée du médicament Adempas avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes du cytochrome et P-gp/BCRP, tels que les antifongiques azoliques (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, le ritonavir), ne sont pas recommandés en raison de l'augmentation prononcée de l'action du médicament Adempas (voir «Interaction»).
L'utilisation simultanée du médicament Adempas avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP1A1, tels que l'inhibiteur de la tyrosine kinase erlotinib, et de puissants inhibiteurs P-gp/BCRP, tels que l'immunosuppresseur cyclosporine A, peuvent renforcer l'effet du médicament Adempas (voir «Interaction»). Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. Il est nécessaire de surveiller la pression ARTÉRIELLE et d'envisager de réduire la dose d'Adempas.
Populations de patients non étudiés
Adempas n'a pas été étudié dans les groupes de patients suivants et, par conséquent, son utilisation chez eux est contre-indiquée:
- patients avec pas moins de 95 mmHg. art. au moment du début du traitement,
- patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle Child-Pugh, classe C),
- patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine cl inférieure à 15 ml/min) ou en hémodialyse.
Informations pour des groupes de patients individuels
Chez les patients fumeurs, l'effet du riociguat est réduit de 50 à 60% (voir «Pharmacocinétique»). Il est fortement recommandé à ces patients d'arrêter de fumer.
Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines. Des cas de vertige ont été rapportés chez certains patients (voir «effets Secondaires»), il convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation d'autres mécanismes.
C02kx05 Riociguat
- I26 embolie Pulmonaire
- I27 autres formes d'insuffisance cardiaque pulmonaire
- I27. 0 hypertension pulmonaire Primaire