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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 03.04.2022
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Acterma® (tocilizumab) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement actif qui ont eu une réponse inadaptée à un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Polyarticulaire Arthrite Juvénile Idiopathique (AJP)
Acterma® (tocilizumab) est indiqué pour le traitement du syndrome de libération de cytokines sévère ou potentiellement mortelle induite par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) chez les adultes et les patients pédiatriques de 2 ans et plus.
- le traitement de la PR active modérée à sévère chez les patients adultes ayant répondu de manière inadaptée à un traitement antérieur par un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie ou antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou ayant été intolérants à ce traitement.
La posologie recommandée d'Acterma pour les patients adultes administrés en perfusion intraveineuse unique de 60 minutes est de 4 mg par kg toutes les 4 semaines, suivie d'une augmentation à 8 mg par kg toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique.
Acterma peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate. La posologie recommandée d'Acterma pour les patients atteints d'AJP administrée une fois toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse unique de 60 minutes est la suivante:
8 mg par kg |
- Ne modifiez pas la dose en fonction de la mesure du poids corporel d'une seule visite, car le poids peut fluctuer.
- L'administration sous-cutanée n'est pas approuvée pour l'AJP.
Arthrite Juvénile Idiopathique Systématique
Les patients de moins de 30 kg de poids | |
- L'administration sous-cutanée n'est pas approuvée pour l'AJIS.
Syndrome de libération de cytokines (CRS)
Considérations Générales Pour L'Administration
- l'utilisation d'un
- 100 mL
Volume d'injection d'Acterma par kg de poids corporel | ||
0,5 mL / kg | ||
0,6 mL / kg |
- Les solutions Acterma entièrement diluées pour perfusion utilisant 0,45% de chlore de sodium injectable, USP peuvent être conservées à 2° à 8°C (36° à 46°F) jusqu'à 24 heures ou à température ambiante jusqu'à 4 heures et doivent être protégées de la lumière.
- Les solutions Acterma ne contiennent pas de conservateurs, par conséquent, le produit inutilisé restant dans les flacons ne doit pas être utilisé.
Polyarthrite Rhumatoïde Et Artérite À Cellules Géantes
Anomalies des Enzymes Hépatiques
Maintenir le dosage d'Acterma jusqu'à ce qu'il soit inférieur à 3 fois la LSN et suivre les recommandations ci-dessus pour des augmentations supérieures à 1 à 3 fois la LSN Pour des augmentations persistantes supérieures à 3 fois la LSN, arrêter Acterma | |
Valeur de laboratoire (cellules par mm3) | |
Maintenir le dosage d'Acterma lorsque l'ANC est supérieur à 1000 cellules par mm3: Pour les patients recevant Acterma intraveineux, reprendre Acterma à 4 mg par kg et augmenter à 8 mg par kg si cliniquement approprié Pour les patients recevant Acterma sous-cutané, reprendre Acterma toutes les deux semaines et augmenter la fréquence à chaque semaine si cliniquement approprié | |
Polyarticulaire Et Systématique Arthrite Juvénile Idiopathique
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent administrer leur première dose sous-cutanée au lieu de la dose intraveineuse sais prévue sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié.
La posologie recommandée est de 162 mg par voie sous-coupée une fois par semaine en association avec une cure de glucocorticoïdes. Acterma peut être utilisé seul après l'arrêt des glucocorticoïdes.
- Faible numération plaquettaire
Si un patient manque une injection hebdomadaire sous-cutanée d'Acterma dans les 7 jours suivant la dose prévue, il doit être informé de prendre la dose oubliée le jour suivant. Si un patient manque une injection sous-cutanée une fois toutes les deux semaines d'Acterma dans les 7 jours suivant la dose prévue, il doit être informé de prendre la dose oubliée immédiatement et la dose suivante le jour prévu suivant.
Les patients âgés:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Le cas échéant, la dose de MTX concomitant et/ou d'autres médicaments doit être modifiée ou arrêtée et la posologie du tocilizumab interrompue jusqu'à ce que la situation clinique ait été évaluée. Étant donné que de nombreuses comorbidités peuvent influer sur les valeurs de laboratoire de l'AJP, la décision d'arrêter le tocilizumab pour une anomalie de laboratoire devrait être fondée sur l'évaluation médicale du patient individuel.
> 3 x LSN à 5x LSN Modifier la dose du MTX concomitant Le cas échéant Interroger l'administration d'Acterma jusqu'à < 3x LSN et suivre les recommandations ci-dessus pour >1 à 3x LSNDose oubliée
Après une formation appropriée à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter avec Acterma si leur médecin détermine que c'est approprié. La teneur totale (0,9 ml) de la seringue préremplie doit être administrée en injection sous-cutanée. Les sites d'injection recommandés (abdomen, cuisse et bras) doivent être tournés et les injections ne doivent jamais être administrées dans les grains de beauté, les cicatrices ou les zones où la peau est tendre, meurtrie, rouge, dure ou non intacte.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la
Des événements de perforation gastro-intestinale ont été rapportés dans les essais cliniques, principalement en tant que complications de diverticulite chez les patients traités par Acterma. Utilisez Acterma avec prudence chez les patients présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale. Évaluez rapidement les patients présentant de nouveaux symptômes abdominaux verser identifiant rapidement la perforation gastro-intestinale.
Polyarthrite rhumatoïde et Artérite à cellules Géantes
- Il n'est pas recommandé d'initier le traitement par Acterma chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 100 000 par mm3. Chez les patients présentant une numération plaquettaire inférieure à 50 000 par mm3, le traitement n'est pas recommandé.
Anomalies Des Lipides
Des réactions d "hypersensibilité, y compris l" anaphylaxie, ont été rapportées en association avec Acterma et des événements anaphylactiques ayant une issue fatale ont été rapportées avec la perfusion intraveineuse d " Acterma. L'anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité nécessitant l'arrêt du traitement ont été rapportées dans 0.1% (3 sur 2644) des patients dans les essais contrôlés de 6 mois d'Acterma intraveineux, 0.2% (8 sur 4009) des patients de la population de PR toutes expositions par voie intraveineuse, 0.7% (8 sur 1068) dans les essais contrôlés de PR sous-cutanée de 6 mois, et dans 0.7% (10 sur 1465) des patients de la population sous-cutanée toutes expositions. Dans l'essai contrôlé par l'AJS avec Acterma intraveineux, 1 patient sur 112 (0.9%) ont présenté des réactions d'hypersensibilité qui ont nécessité l'arrêt du traitement. Dans l'essai contrôlé par l'AJP avec Acterma par voie intraveineuse, 0 des 188 patients (0%) de la population toutes expositions d'Acterma ont présenté des réactions d'hypersensibilité nécessitant l'arrêt du traitement. Les réactions nécessitant l'arrêt du traitement comprenaient un érythème généralisé, une éruption coupée et une urticaire. Les réactions au site d'injection ont été classées séparément
Aviser les patients et les parents ou tuteurs de mineurs atteints d'AJP, d'AJP ou de CRS des avantages et risques potentiels d'Acterma.
Informez les patients que certains patients traités par Acterma ont eu des effets secondaires graves dans l'estomac et les intestins. Informez le patient de l'importance de contacter immédiatement son médecin lorsque des symptômes de douleurs abdominales sévères et persistantes apparaissent pour assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
Effectuer la première injection sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié. Si un patient ou un soignant doit administrer un Acterma sous-cutané, lui donner des instructions sur les techniques d'injection et évaluer sa capacité à injecter par voie sous-cutanée pour assurer une administration appropriée d'Acterma sous-cutané et son aptitude à un usage domestique.
Informez les patientes qu'il existe un registre de grossesse pour surveiller les résultats fœtaux des femmes enceintes exposées à Acterma.
Grossesse
Les données limitées disponibles avec Acterma chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer s'il existe un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausse couche. Les anticorps monoclonaux, tels que le tocilizumab, sont activement transportés à travers le placenta au cours du troisième trimestre de la grossesse et peuvent affecter la réponse immunitaire chez le nourrisson exposé in utero. Dans des études sur la reproduction animale, l'administration intraveineuse de tocilizumab à des singes Cynomolgus au cours de l'organogenèse a provoqué un avortement / la mort embryo-fœtale aux doses 1.25 fois et plus que la dose humaine maximale recommandée par voie intraveineuse de 8 mg par kg toutes les 2 à 4 semaines. La littérature chez l'animal suggère que l'inhibition de la signalisation IL - 6 peut interférer avec la maturation et la dilatation cervicales et l'activité contractile myométrique conduisant à des retards potentiels de la parturition. Sur la base des données animales, il peut y avoir un risque potentiel pour le fœtus
Lactation
Résumé des Risques
- Polyarticulaire active arthrite juvénile idiopathique chez les patients de 2 ans et plus
Dans l'analyse rétrospective des données de résultat regroupées pour les patients traités par Acterma pour les CRS induits par les cellules T CAR, 25 patients étaient des enfants (de 2 ans à 12 ans) et 17 patients étaient des adolescents (de 12 ans à 18 ans). Il n'y avait aucune différence entre les patients pédiatriques et les adultes pour l'innocence ou l'efficacité.
Insuffisance Hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Acterma n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Des infections graves et parfois mortelles ont été rapportées chez des patients recevant des agents immunosuppresseurs, y compris Acterma. Le traitement par Acterma ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections actives. L'administration d'Acterma doit être interrogée si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. Les professionnels de la santé doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation d'Acterma chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou présentant des affections sous-jacentes (p. ex. diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle pouvant prévenir les patients aux infections
La vigilance pour la détection rapide d'une infection grave est recommandée pour les patients recevant
Comme recommandé pour les autres traitements biologiques, tous les patients doivent être dépités pour une infection tuberculeuse latente (TB) avant de commencer le traitement par Acterma. Les patients atteints de tuberculose latente doivent être traités par un traitement anti-mycobactérien standard avant d'initier Acterma. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés à la tuberculine et des tests sanguins à l'interféron-gamma, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
Complications de la diverticulite
Réactions d'hypersensibilité
Dans les essais cliniques, des élévations légères et modérées transitoires ou intermittentes des transaminases hépatiques ont été fréquemment rapportées avec le traitement par Acterma, sans progression vers une lésion hépatique. Une fréquence accrue de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple MTX) ont été utilisés en association avec Acterma. Lorsque cela est cliniquement indiqué, d'autres tests de la fonction hépatique, y compris la bilirubine, doivent être envisagés.
Chez les patients atteints d'AJP, les ALAT et les ASAT doivent être surveillés au moment de la deuxième administration et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques.
Chez les patients non précédemment traités par Acterma, l'initiation n'est pas recommandée chez les patients présentant un ANC inférieur à 2 x 10393
Des élévations des paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité (LDL), les lipoprotéines de haute densité (HDL) et les triglycérides, ont été observées chez les patients traités par tocilizumab. Chez la majorité des patients, il n'y a pas eu d'augmentation des indices athérogènes et des élévations du cholestérol total ont répondu au traitement par des hypolipémiants.
Maligne
Acterma en monothérapie ne doit pas être utilisé dans le traitement des rechutes aiguës car l'efficacité dans ce contexte n'a pas été établie. Les glucocorticoïdes doivent être administrés conformément au jugement médical et aux directives de pratique.
Acterma a une influence mineure sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.
- Perforations Gastro-Intestinales
La population toutes expositions comprend tous les patients dans les études d'enregistrement qui ont reçu au moins une dose d'Acterma-IV. Sur les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3309 pendant au moins un an, 2954 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 2189 pendant 3 ans.
Au cours des études cliniques contrôlées de 24 semaines, le taux d'infections dans le groupe Acterma-IV en monothérapie était de 119 événements par 100 patients-années et était similaire dans le groupe méthotrexate en monothérapie. Le taux d'infections dans le groupe Acterma-IV plus DMARD à 4 mg par kg et 8 mg par kg était respectivement de 133 et 127 événements par 100 patients-années, comparativement à 112 événements par 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Les infections les plus fréquemment rapportées (de 5% à 8% des patients) étaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites.
Au cours des essais cliniques contrôlés de 24 semaines, le taux global de perforation gastro-intestinale était de 0,26 événement par 100 patients-années traitées par Acterma-IV.
Anomalies de Laboratoire
0.1 | |||||
0.7 | |||||
Dans la population de toutes les expositions, les élévations des ALAT et des ASAT sont demeurées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés de 24 semaines
Immunogénéité
Maligne
Dans la population toutes expositions, le taux de tumeurs malignes est demeuré conforme au taux observé au cours de la période contrôlée de 24 semaines.
7 | |||||
4 | |||||
2 | |||||
stomatite, ulcère gastrique
Affections du système sanguin et lymphatique:
Troubles généraux et affections au site d'administration: œdème périphérique
Les troubles de la vue:
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois d'Acterma-SC, aucun des patients n'a présenté de diminution de la quantité plaquettaire ≤50 000/mm3.
Paramètres Lipidiques Élévations
L'innocuité de l'acterma sous-cutané (tocilizumab) a été étudiée dans une étude de phase III (WA28119) portant sur 251 patients atteints de GCA. La durée totale des années patients dans la population d'Acterma GCA toutes expositions était de 138.5 années de patients au cours de la phase de 12 mois en double aveugle contrôlée versus placebo de l'étude. Le profil d'innocuité global observé dans les groupes traités par Acterma était généralement conforme au profil d'innocuité connu d'Acterma. Il y avait une incidence globale plus élevée d'infections chez les patients atteints de GCA par rapport aux patients atteints de PR. Le taux d'infection / d'événements d'infection graves était de 200.2/9.7 événements par 100 années patients dans le groupe hebdomadaire Acterma et 160.2/4.4 événements pour 100 patients ans dans le groupe Acterma toutes les deux semaines contre 156.0/4.2 événements par 100 patients années dans le groupe placebo 26 semaine prednisone conique et 210.2/12.5 événements par 100 patients années dans les groupes de conicité placebo de 52 semaines
Neutropénie
Il n'y avait pas de relation claire entre les diminutions des neutrophiles inférieures à 1 x 10
Enzymes Hépatiques Élevées
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans la population d'Acterma-IV all exposure, une élévation de l'ALAT ou de l'ASAT égale ou supérieure à 3 x LSN s'est produite chez 4% et moins de 1% des patients, respectivement.
Infection
Dans l'étude contrôlée de 12 semaines, aucun patient dans aucun groupe de traitement n'a présenté de syndrome d'activation des macrophages (MAS) pendant le traitement assigné, 3 sur 112 (3%) ont développé un MAS pendant le traitement en ouvert par Acterma-IV. Un patient dans le groupe placebo a échoué à Acterma-IV 12 mg par kg à la semaine 2 en raison de l'activité grave de la maladie, et a finalement développé MAS au jour 70. Deux patients supplémentaires ont développé une MAS au cours de l'extension à long terme. Les 3 patients ont vu la dose d'Acterma-IV interrompue (2 patients) ou interrompue (1 patient) pour l'événement MAS, ont reçu un traitement et le MAS a été résolu sans séquelles. Sur la base d'un nombre limité de cas, l'incidence de MAS ne semble pas être élevée dans l'expérience de développement clinique de l'AJIS Acterma-IV, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée
Les Réactions À La Perfusion
Dans les 24 heures suivant la perfusion, 16% des patients du groupe traité par Acterma-IV et 5% des patients du groupe placebo ont présenté un événement. Dans le groupe Acterma-IV, les événements comprenaient une éruption cutanée, une urticaire, une diarrhée, une gêne épigastrique, une arthralgie et des maux de tête. L'un de ces événements, l'urticaire, était considéré comme grave.
L'anaphylaxie a été rapportée chez 1 patient sur 112 (moins de 1%) traité par Acterma-IV au cours de l'étude d'extension contrôlée et ouverte.
Neutropénie
Dans l'étude d'extension ouverte sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, le profil et l'incidence des élévations des paramètres lipidiques sont restés cohérents avec les données de l'étude contrôlée de 12 semaines.
Expérience Des Essais Cliniques Chez Des Patients Atteints Du Syndrome De Libération De Cytokines Traitées Par Acterma Intraveineux (Acterma-IV)
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves étaient des infections graves, des complications de diverticulite et des réactions d'hypersensibilité.
Troubles oculaires Conjonctivite Troubles gastro-intestinaux Douleurs abdominales, Ulcération de la bouche, Gastrite Stomatite, Ulcère gastrique Troubles du système nerveux Maux de tête, vertiges
* Comprendre les éléments recueillis dans le cadre de la surveillance de routine en laboratoire (voir le texte ci-dessous)
la population comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose d'Acterma, soit pendant la période de contrôle en double aveugle, soit pendant la phase d'extension en ouvert dans les études. Sur les 4009 les patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement dépendant au moins 6 mois, 3296 dépendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement dépendant au moins 2 ans et 1222 dépendant 3 ans.
L'altération de la fonction pulmonaire peut augmenter le risque de développer des infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (y compris de pneumonite et de fibrose pulmonaire) ont été rapportés après la commercialisation, dont certains ont eu des conséquences fatales.
Les réactions à la perfusion
/ L hne survenant chez 3,4% des patients sous Acterma 8 mg/kg plus Aral, contre < 0,1% des patients sous placebo, en plus des Armm. Environ la moitié des patients ayant développé un ANC < 1 x 10/ L ont été rapportés chez 0,3% des patients recevant Acterma 8 mg/kg plus DMARDs. Des infections par neutropénie ont été rapportées.
Pendant la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, le profil et l'incidence des diminutions du nombre de neutrophiles sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois.
/ μL est apparu chez 1,7% des patients sous Acterma 8 mg/kg plus DMARDs par rapport à < 1% sous placebo plus DMARDs. Du ces diminutions se sont produites sans événements dramatiques associés.
Pendant la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, le profil et l'incidence des élévations des paramètres lipidiques sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais contrôlés de 6 mois.
Maligne
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle de malignité après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de sécurité à long terme sont en cours.
L'innocuité de l'Acterma sous-cutané dans la PR comprend une étude multicentrique contrôlée en double aveugle, SC-I. SC-I était une étude de non-infériorité qui a comparé l'efficacité et l'innocuité d'Acterma 162 mg administré chaque semaine par rapport à 8 mg/kg par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les patients ont reçu une DMARD(s) non biologique (s). L'innocuité et l"immunogénéité observées pour l" Acterma administré par voie sous-cutanée étaient conformes au profil d "innocuité connu de l" Acterma intraveineux et aucun effet irréversible nouveau ou inattendu n'a été observé (voir tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au site d'injection a été observée dans les bras sous cutanés par rapport au placebo injections sous cutanées dans les bras intraveineux.
Dans SC-II, un total de 434 patients traités par tocilizumab 162 mg toutes les deux semaines ont été testés pour les anticorps anti-Acterma au cours de la période contrôlée de 6 mois. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-Acterma positifs, parmi eux, six (1,4%) ont développé des anticorps anti-Acterma neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype I (0,9%).
Anomalies hématologiques:
Les neutrophiles
9
9/ L et l'apparition d'infections graves.
Les plaquettes
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans l'essai clinique SC-I de 6 mois de tocilizumab, aucun des patients recevant la dose hebdomadaire de SC n'a présenté de diminution de la quantité plaquettaire à ‰¤50 × 10
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans l'essai clinique contrôlé SC-I de 6 mois du tocilizumab, une élévation de l'ALAT ou de l'ASAT >3 x LSN est survenue chez 6,5% et 1,4% des patients, respectivement à la dose hebdomadaire sous-cutanée.
Les paramètres lipidiques
L'usage sous-cutané
9
3 / Î ¼ L sans événements funéraires associés. Une diminution de la numération plaquettaire en dessous de 100 × 10
Elévation des transaminases hépatiques
Acterma sous-cutané
Dans l'étude SC Acterma, le taux d'infection chez les patients atteints d'AJP traités par SC Acterma était comparable à celui des patients atteints d'AJP traités par IV Acterma.
Anomalies de Laboratoire
/ L est survenue chez 15,4% des patients traités par SC Acterma. Une élévation de l'ALAT ou de l'ASAT >3 x LSN est survenue chez 9,6% et 3,8% des patients traités par Acterma SC, respectivement. Aucun patient traité par SC Acterma n'a connu une diminution de la numération plaquettaire à  ‰ ¤50 × 10
Les paramètres lipidiques
Tél.: 353 1 6764971
La notification des eim
Les données disponibles sur les surdoses d'Acterma sont limitées. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté avec Acterma intraveineux dans lequel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose de 40 mg par kg. Aucun effet indésirable n'a été observé. Aucun effet irréversible grave n'a été observé chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques allant jusqu'à 28 mg par kg, bien que les 5 patients ayant reçu la dose la plus élevée de 28 mg par kg aient développé une neutropénie limitant la dose.
Aucun effet irréversible grave n'a été observé chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique allant jusqu'à 28 mg/kg, bien qu'une neutropénie limitant la dose ait été observée.
Les patients présentent une diminution comparable (aux sujets sains) du nombre absolu de neutrophiles après l'administration d'Acterma.
L'efficacité du tocilizumab pour atténuer les signes et symptômes de la PR a été évaluée dans cinq études multicentriques randomisées, en double aveugle. Les études I-V ont inclus des patients âgés de plus de 18 ans atteints de PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) et qui avaient au moins huit articulations tendres et six enflées à l'inclusion.
L'effet du traitement a été similaire chez les patients indépendamment de l'état du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'état de la maladie. Le délai d'apparition est rapide (dès la semaine 2) et l'ampleur de la réponse a continué de s'améliorer avec la durée du traitement. Des réponses durables ont été observées pendant plus de 3 ans dans les études d'extension ouvertes en cours I-V.
Chez les patients traités par Acterma 8 mg / kg, des améliorations significatives ont été notées sur tous les composants individuels de la réponse ACR, notamment: le nombre d'articulations tendres et enflées, l'évaluation globale des patients et des médecins, les scores de l'indice d'invalidité, l'évaluation de la douleur et la CRP par rapport aux patients recevant un placebo plus
Tableau 2. Réponses ACR dans les études contrôlées placebo-/MTX-/DMARDs (%patients)
MTX-Méthotrexate
Après 2 ans de traitement par tocilizumab plus MTX, 14% des patients ont obtenu une réponse clinique majeure (maintien d'une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Dans l'extension ouverte de l'étude II, l'inhibition de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients traités par tocilizumab et MTX a été maintenue au cours de la deuxième année de traitement. La variation moyenne par rapport aux valeurs initiales à la semaine 104 du score total de Sharp-Genant était significativement plus faible chez les patients randomisés pour Acterma 8 mg/kg plus MTX (p<0,0001) par rapport aux patients randomisés pour le placebo plus MTX.
MTX-Méthotrexate
Les taux d'hémoglobine
Un effet de traitement supérieur statistiquement significatif a été observé en faveur d'Acterma par rapport à l'adalimumab dans le contrôle de l'activité de la maladie de l'inclusion à la semaine 24 pour le critère principal de modification du DAS28 et pour tous les critères secondaires (tableau 4).
DAS28 Â ‰ ¤ 3,2, n (%) 32 (19.8) 84 (51.5) <0.0001
L'usage sous-cutané
Réponse radiographique
Dans l'étude SC-II, l'inhibition des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie et exprimée sous la forme d'un changement par rapport aux valeurs initiales dans le score Sharp total moyen modifié de van der Heijde (MTSS). À la semaine 24, une inhibition des dommages structurels a été démontrée, avec une progression radiographique significativement faible chez les patients recevant Acterma sous-cutané par rapport au placebo (mTSS moyen de 0,62 contre 1,23, p=0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients traités par tocilizumab par voie intraveineuse.
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne de HAQ-DI de l'inclusion à la semaine 24 était de 0.6 sur les soutiens-gorge sous cutanés et intraveineux. Proportion de patients ayant obtenu une amélioration clinique significative de l'HAQ-DI à la semaine 24 (variation > 0 par rapport aux valeurs initiales.3 unités) était également comparable sur le sous-cutané (65.2%) par rapport intraveineuse (67.4%) soutiens-gorge, avec une différence pondérée dans les proportions de-2.3% (IC - 8 à 95%.1, 3.4). Pour SF-36, le changement moyen du score de la composante mentale par rapport au niveau de référence à la semaine 24 était de 6.22 pour le bras sous coupé et 6.54 pour le bras intraveineux, et pour la composante physique score était également similaire avec 9.49 pour le bras sous coupé et 9.65 pour le bras intraveineux
L'étude WA28119 était une étude de supériorité de phase III contrôlée contre placebo randomisée, multicentrique et en double aveugle, menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Acterma chez les patients atteints de GCA.
Tous les patients ont reçu un traitement par glucocorticoïde de fond (prednisone). Chacun des groupes traités par Acterma et l'un des groupes traités par placebo ont suivi un régime prédéterminé prednisone-cône pendant 26 semaines, tandis que le deuxième groupe traité par placebo a suivi un régime prédéterminé prednisone-cône pendant 52 semaines, conçu pour être plus conforme à la pratique standard.
Tableau 6. Durée de la Corticothérapie Pendant le dépistage dans l'étude WA28119
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité secondaire, également basé sur la proportion de patients ayant obtenu une rémission prolongée à la semaine 52, en comparant le tocilizumab plus 26 semaines de réduction de la prednisone avec le placebo plus 52 semaines de réduction de la prednisone, a également été atteint (tableau 7).
Le pourcentage de patients obtenant une rémission prolongée à la semaine 52 est indiqué dans le tableau 7.
Pour la dose de 162 mg toutes les deux semaines, l'asc2semaine, la Cmin et la Cmax moyennes estimées à l'état d'équilibre du tocilizumab étaient respectivement de 3200±2700 mcg•h/mL, de 5,6 ± 7,0 mcg/mL et de 12,3 ± 8,7 mcg/mL. Les rapports d'accumulation pour l'ASC, la Cmin et la Cmax étaient respectivement de 2,67, 5,6 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après 12 semaines pour l'ASC et la Cmin, et après 10 semaines pour la Cmax.
Artérite à Cellules Géantes-Administration Sous-cutanée
La pharmacocinétique du tocilizumab chez les patients atteints d'ACG a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur un ensemble de données composé de 149 patients atteints d'ACG traités par 162 mg de SC toutes les semaines ou par 162 mg de SC toutes les deux semaines.
Polyarticulaire Arthrite Juvénile Idiopathique-Administration Intraveineuse
Pour les doses de 10 mg/kg de tocilizumab (patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg) administrées toutes les 4 semaines, l'asc4semaines, la Cmax et la Cmin moyennes estimées du tocilizumab étaient respectivement de 23200± 6100 mcg•h/mL, 175 ± 32 mcg/mL et 2,35 ± 3,59 mcg/mL.
Arthrite Idiopathique Juvénile Systématique-Administration Intraveineuse
La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 75 patients atteints d'AJIS traités avec 8 mg par kg (patients ayant un poids corporel égal ou supérieur à 30 kg) ou 12 mg par kg (patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg), administrés toutes les 2 semaines. L'asc2semaines, la Cmax et la Cmin moyennes estimées (± écart-type) du tocilizumab étaient de 32 200 ± 9 960 mcg * h par mL, 245 ± 57.De 2 µg par mL et 57.5 ± 23.3 µg par mL, respectivement. Le taux d'accumulation de Cmin (semaine 12 sur semaine 2) était de 3.2 ± 1.3. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens estimés au tocilizumab étaient similaires entre les deux groupes de doses définies par le poids corporel
Chez les patients atteints de PR, les valeurs médianes du Tmax étaient de 2,8 jours après la dose hebdomadaire de tocilizumab et de 4,7 jours après la dose hebdomadaire de tocilizumab.
Acterma est éliminé par une combinaison de clairance linéaire et d'élimination non linéaire. L'élimination non linéaire dépendante de la concentration joue des nations unies rôle majeur à de faibles concentrations de tocilizumab. Une fois que la voie non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire. La saturation de l'élimination non linéaire entraîne une augmentation de l'exposition plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques d'Acterma ne changent pas avec le temps.
*
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution était de 3,72 L, le volume périphérique de distribution était de 3,35 L, ce qui donne un volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,07 L.
Max
Les paramètres pharmacocinétiques d'Acterma n'ont pas changé avec le temps. Pour la dose de 162 mg par semaine, la moyenne prédite (±écart-type) de l'asc1sémaine à l'état d'équilibre, CminMax et C
Après administration de SC chez les patients atteints d'AJP, la demi-vie d'absorption était d'environ 2 jours et la biodisponibilité de la formulation SC chez les patients atteints d'AJP était de 96%.
Chez les enfants atteints d'AJP, le volume central de distribution était de 1,97 L, le volume périphérique de distribution était de 2,03 L, ce qui a donné un volume de distribution à l'état d'équilibre de 4,0 L.
1/2 est jusqu'à 13 jours pour 162 mg chaque semaine et 5 jours pour 162 mg toutes les deux semaines chez les patients atteints de PR à l'état d'équilibre. L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'AJP a montré un impact lié à la taille corporelle sur la clarté linéaire, de sorte que la posologie basée sur le poids corporel doit être prise en considération (voir Tableau 8).
Après l'administration sous-cutanée, le t efficace
La pharmacocinétique d'Acterma chez les patients atteints de GCA a été déterminée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population à partir d'un ensemble de données d'analyse composé de 149 patients atteints de GCA traités par 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le modèle PK de la population développé plus tôt basé sur des données de patients atteints de PR (voir Tableau 9).
Cmin (µg/mL) 11,1 ± 10,3 68,1 ± 29,5
La clairance totale d'Acterma dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire et de la clairance non linéaire. La clarté linéaire a été estimée comme paramètre dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,7 mL / h chez les patients atteints de GCA,
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Aucune étude formelle de l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'Acterma n'a été réalisée.
: Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients atteints de PR et de GCA ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas la pharmacocinétique d'Acterma.
Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.
Les études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées parce que les anticorps monoclonaux IgG1 ne sont pas considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non cliniques disponibles ont démontré l'effet de l'IL-6 sur la progression maligne et la résistance à l'apoptose à divers types de cancer. Ces données ne suggèrent pas de risque pertinent d'initiation et de progression du cancer sous traitement par Acterma. De plus, aucune lésion proliférative n'a été observée dans une étude de toxicité chronique de 6 mois chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité sous traitement au tocilizumab. Les effets sur les organes endocriniens actifs et du système reproducteur n'ont pas été observés dans une étude de toxicité chronique du singe cynomolgus et les performances de reproduction n'ont pas été affectées chez les souris déficientes en IL - 6. Acterma administré à des singes cynomolgus au début de la gestation n'a pas eu d'effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement embryo-fœtal. Cependant, une légère augmentation des avortements/décès embryo-fœtal a été observée avec une exposition systémique élevée (> 100 fois l'exposition humaine) dans le groupe à dose élevée de 50 mg/kg/jour par rapport au placebo et aux autres groupes à faible dose. Bien que l'IL-6 ne semble pas être une cytokine critique pour la croissance fœtale ou le contrôle immunologique de l'interface mère / fœtale, une relation de cette découverte avec Acterma ne peut être exclue
Le traitement avec un analogue murin n'a pas exercé de toxicité chez les souris juvéniles. En particulier, il n'y avait aucune altération de la croissance squelettique, de la fonction immunitaire et de la maturation sexuelle.
Le profil d'innocuité non clinique d'Acterma chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.