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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.03.2022
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Acriptaz
La névirapine
Acriptaz est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux dans le traitement des adultes, adolescents et enfants infectés par le VIH-1 de tout âge.
La plus grande partie de L'expérience avec Acriptaz est associée à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (Inti). Le choix d'un traitement ultérieur après Acriptaz doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance.
Acriptaz doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie
Les Patients de 16 ans et plus
La dose recommandée d'Acriptaz est d'un comprimé de 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette période d'introduction doit être utilisée car il s'est avéré qu'elle réduisait la fréquence des éruptions cutanées), suivie d'un comprimé de 200 mg deux fois par jour, en association avec au moins deux agents antirétroviraux supplémentaires.
Si une dose hne reconnue comme oubliée dans les 8 heures suivant fils échec, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si une dose est oubliée et que c'est plus de 8 heures plus tard, le patient ne doit prendre la dose suivante qu'à l'heure habituelle.
Considérations relatives à la gestion des doses
Les patients présentant une éruption coupée pendant la période d'introduction de 14 jours à raison de 200 mg/jour ne doivent pas voir leur dose d'Acriptaz augmentée tant que l'Éruption n'a pas disparu.). La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà de 28 jours, date à laquelle un autre traitement doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.
Les Patients qui interrogent l'administration d'Acriptaz pendant plus de 7 jours doivent reprendre le schéma posologique recommandé en utilisant la période d'attente de deux semaines.
Il existe des toxines qui nécessitent une interruption du traitement par Acriptaz.
Populations particulières
Âge
Acriptaz n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale
Pour les patients présentant un dysfonctionnement rénal nécessitant une dialyse, une dose supplémentaire de 200 mg d ' Acriptaz après chaque traitement de dialyse est recommandée.
Insuffisance hépatique
Acriptaz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Population pédiatrique
Les comprimés d'Acriptaz 200 mg, suivant le schéma posologique décrit ci-dessus, conviennent aux enfants plus grands, en particulier aux adolescents, de moins de 16 ans qui pèsent plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m2 selon la formule Mosteller. Une forme posologique en suspension buvable, qui peut être dosée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, est disponible pour les enfants de ce groupe d'âge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m2.
Enfants de moins de trois ans
Pour les patients de moins de 3 ans et pour tous les autres groupes d'âge, une forme posologique de suspension buvable à libération immédiate est disponible (veuillez vous référer au résumé respectif des caractéristiques du produit)
Mode d'administration
Les comprimés doivent être pris avec du liquide, et ne doivent pas être écrasés ou mâchés. Acriptaz peut être pris avec ou sans nourriture.
Acriptaz doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie
Les Patients de 16 ans et plus
La dose recommandée d'Acriptaz est d'un comprimé de 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette période d'introduction doit être utilisée car il s'est avéré qu'elle réduisait la fréquence des éruptions cutanées), suivie d'un comprimé de 200 mg deux fois par jour, en association avec au moins deux agents antirétroviraux supplémentaires.
Si une dose hne reconnue comme oubliée dans les 8 heures suivant fils échec, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si une dose est oubliée et plus de 8 heures plus tard, le patient ne doit prendre la dose suivante qu'à l'heure habituelle.
Considérations relatives à la gestion des doses
Les patients présentant une éruption coupée pendant la période d'introduction de 14 jours à raison de 200 mg/jour ne doivent pas voir leur dose d'Acriptaz augmentée tant que l'Éruption n'a pas disparu. L'Éruption isolée doit être complètement surveillée. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà de 28 jours, date à laquelle un autre traitement doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.
Les Patients qui interrogent l'administration de la névirapine pendant plus de 7 jours doivent reprendre le schéma posologique recommandé en utilisant la période d'introduction de deux semaines.
Il existe des toxines qui nécessitent une interruption du traitement par Acriptaz.
Âge
La névirapine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale
Pour les patients présentant un dysfonctionnement rénal nécessitant une dialyse, une dose supplémentaire de 200 mg de névirapine après chaque traitement de dialyse est recommandée.
Insuffisance hépatique
La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Population pédiatrique
Les comprimés d'Acriptaz 200 mg, suivant le schéma posologique décrit ci-dessus, conviennent aux enfants plus grands, en particulier aux adolescents, de moins de 16 ans qui pèsent plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m2 selon la formule Mosteller. Une forme posologique en suspension buvable, qui peut être dosée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, est disponible pour les enfants de ce groupe d'âge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m2 (veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit de Acriptaz suspension buvable).
Les enfants de moins de trois ans.
Pour les patients de moins de 3 ans et pour tous les autres groupes d'âge, une forme posologique de suspension buvable à libération immédiate est disponible (veuillez vous référer au résumé respectif des caractéristiques du produit).
Mode d'administration
Les comprimés doivent être pris avec du liquide, et ne doivent pas être écrasés ou mâchés. Acriptaz peut être pris avec ou sans nourriture.
Réadministration chez les patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement pour une éruption cutanée sévère, une éruption cutanée accompagnée de symptômes constitutionnels, des réactions d'hypersensibilité ou une hépatite clinique due à Acriptaz.
Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou une ASAT ou une ALAT avant traitement> 5 LSN jusqu'à l'inclusion de l'ASAT/ALAT sont stabilisés < 5 LSN.
Réadministration chez les patients ayant précédemment présenté des nations unies ASAT ou de l'ONU, de l'alat> 5 LSN pendant le traitement par Acriptaz et ayant présenté une récidive d'anomalies de la fonction hépatique lors de la réadministration d'Acriptaz.
L'administration concomitante avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques d'Acriptaz.
Réadministration chez les patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement pour une éruption cutanée sévère, une éruption cutanée accompagnée de symptômes constitutionnels, des réactions d'hypersensibilité ou une hépatite clinique due à la névirapine.
Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou une ASAT ou une ALAT avant traitement > 5 LSN jusqu'à l'inclusion de l'ASAT/ALAT sont stabilisés < 5 LSN.
Réadministration chez les patients ayant précédemment présenté un ASAT ou un ALAT > 5 LSN pendant le traitement par la névirapine et ayant présenté une récidive d ' anomalies de la fonction hépatique lors de la réadministration de la névirapine.
L'administration concomitante avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la névirapine.
Acriptaz ne doit être utilisé qu'avec au moins deux autres agents antirétroviraux.
Acriptaz ne doit pas être utilisé comme seul antirétroviral actif, car la monothérapie avec un antirétroviral a montré une résistance virale.
Des réactions cutanées
Des réactions coupées graves et potentiellement mortelles, y compris des cas mortels, sont survenues chez les patients traités par Acriptaz principalement au cours des 6 premières semaines de traitement.
L'administration d'Acriptaz au-dessus de la dose recommandée peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.
Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et/ou hépatiques associées à l'utilisation d'Acriptaz.
L'utilisation concomitante de prednisone (40 mg / jour pendant les 14 premiers jours d'administration d'Acriptaz) ne diminue pas l'incidence des éruptions cutanées associées à Acriptaz et peut être associée à une augmentation de l'incidence et de la gravité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par Acriptaz.
Certains facteurs de risque de développer des réactions coupées graves ont été identifiés, notamment le non-respect de la posologie initiale de 200 mg par jour pendant la période d'introduction et un long délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent être plus à risque que les hommes de développer une éruption cutanée, qu'elles reçoivent un traitement contenant Acriptaz ou non acriptaz.
Les Patients doivent être informés qu'une toxicité majeure D'Acriptaz est une éruption cutanée. Ils devraient être avisés d'informer rapidement leur médecin de toute éruption cutanée et d'éviter tout délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à Acriptaz survivent dans les 6 premières semaines suivant l'initiation du traitement. Par conséquent, les patients doivent être surveillés attentivement pour l'apparition d'une éruption cutanée pendant cette période. Les Patients doivent être informés que l'augmentation de dose ne doit pas se produire si une éruption cutanée survit pendant la période d'administration initiale de deux semaines, jusqu'à ce que l'éruption se résorbe. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà de 28 jours, date à laquelle un autre traitement doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance
Réactions hépatiques
Une hépatotoxicité sévère et potentiellement mortelle, y compris une hépatite fulminante mortelle, est survenue chez les patients traités par Acriptaz. Les 18 premières semaines de traitement est une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque d'événements hépatiques est le plus élevé au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque persiste au - delà de cette période et la surveillance doit se poursuivre à intervalles fréquents tout au long du traitement.
Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et/ou hépatiques associées à l'utilisation d'Acriptaz.
Augmentation des niveaux D'ASAT ou d'alat > 2.5 la LSN et / ou la co-infection par l'hépatite B et / ou C Au début du traitement antirétroviral est associée à un risque accru d'effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris les régimes contenant de l'Acriptaz.
Le sexe féminin et des taux de CD4 plus elevà © s au dà © but du traitement par Acriptaz chez les patients traità © s par naÃve sont associà © s à un risque accru d'effets indà © pendables hépatiques. Les femmes ont un risque trois fois plus élevé que les hommes de réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à une éruption cutanée (5.8% contre 2.2%), et les patients de l'un ou l'autre sexe ayant un ARN VIH-1 détectable dans le plasma avec un taux de CD4 plus élevé au début du traitement par Acriptaz sont plus à risque de réactions hépatiques symptomatiques avec Acriptaz. Dans un examen rétrospectif de patients présentant principalement une charge virale plasmatique VIH - 1 de 50 copies / ml ou plus, les femmes présentant un taux de CD4 > 250 cellules / mm3 présentaient un risque 12 fois plus élevé d'effets indésirables hépatiques symptomatiques que les femmes présentant un taux de CD4 <250 cellules / mm3 (11.0% contre 0.9%). Un risque accru a été observé chez les hommes avec un ARN VIH - 1 détectable dans le plasma et un nombre de CD4 supérieur à 400 cellules / mm3 (6.3% contre 1.2% pour les hommes dont le nombre de CD4 est inférieur à 400 cellules / mm3). Ce risque accru de toxicité basé sur les seuils de numéro CD4 n'a pas été détecté chez les patients présentant une toxicité indétectable (i.e. < 50 copies/ml) charge virale plasmatique.
Les Patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont une toxicité majeure d ' Acriptaz nécessitant une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines. Ils doivent être informés que l'apparition de symptômes évocateurs d'hépatite devrait les amener à arrêter Acriptaz et à consulter immédiatement un médecin, qui devrait inclure des tests de la fonction hépatique.
Foie de surveillance
Des tests de chimie clinique, qui comprennent des tests de la fonction hépatique, doivent être effectués avant le début du traitement par Acriptaz et à des intervalles appropriés pendant le traitement.
Anormaux de la fonction hépatique ont été rapportés avec Acriptaz, certains dans les premières semaines de traitement.
Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques sont fréquemment décrites et ne constituent pas nécessairement une contre-indication à l'utilisation. Les élévations asymptomatiques de GGT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
La surveillance des tests hépatiques doit être effectuée toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, au 3rd mois et puis régulièrement par la suite. Un test hépatique doit être effectué si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d'hépatite et/ou d'hypersensibilité.
Si ASAT ou ALAT > 2.5 LSN avant ou pendant le traitement, les tests hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment lors de visites régulières à la clinique. Acriptaz ne doit pas être administré aux patients présentant un ASAT ou un ALAT avant traitement> 5 LSN avant stabilisation de l'ASAT/ALAT à l'inclusion < 5 LSN.
patique
La sécurité et l'efficacité D'Acriptaz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous jacents significatifs. Acriptaz est contre indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent qu'il faut faire preuve de prudence lorsque Acriptaz est administré à des patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (Child-Pugh B). Les Patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez également vous référer aux informations pertinentes concernant ces médicaments.
Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
D'autres avertissements
Prophylaxie Post-exposition: une hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation, a été rapportée chez des personnes non infectées par le VIH recevant des doses multiples d'Acriptaz dans le cadre d'une prophylaxie post-exposition (EPI), une utilisation non approuvée.).
La granulocytopénie HNE couramment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients qui reçoivent Acriptaz et zidovudine de manière concomitante et en particulier les patients pédiatriques et les patients qui reçoivent des doses plus élevées de zidovudine ou les patients ayant une faible réserve médullaire, en particulier ceux qui ont une maladie à un stade avancé du VIH, présentent un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être soigneusement surveillés.
Acriptaz ne doit être utilisé qu'avec au moins deux autres agents antirétroviraux.
Acriptaz ne doit pas être utilisé comme seul antirétroviral actif, car la monothérapie avec un antirétroviral a montré une résistance virale.
Des réactions cutanées
Des réactions coupées graves et potentiellement mortelles, y compris des cas mortels, sont survenues chez les patients traités par névirapine principalement au cours des 6 premières semaines de traitement.
L'administration d'Acriptaz au-dessus de la dose recommandée peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.
Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et/ou hépatiques associées à l'utilisation d'Acriptaz.
L'utilisation concomitante de prednisone (40 mg / jour pendant les 14 premiers jours d'administration d'Acriptaz) ne diminue pas l'incidence des éruptions cutanées associées à la névirapine et peut être associée à une augmentation de l'incidence et de la gravité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.
Certains facteurs de risque de développer des réactions coupées graves ont été identifiés, notamment le non-respect de la posologie initiale de 200 mg par jour pendant la période d'introduction et un long délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent être plus à risque que les hommes de développer une éruption cutanée, qu'il s'agisse de névirapine ou d'un traitement ne contenant pas de névirapine.
Les Patients doivent être informés qu'une toxicité majeure de la névirapine est une éruption cutanée. Ils devraient être avisés d'informer rapidement leur médecin de toute éruption cutanée et d'éviter tout délai entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survit dans les 6 premières semaines suivant le début du traitement. Par conséquent, les patients doivent être surveillés attentivement pour l'apparition d'une éruption cutanée pendant cette période. Les Patients doivent être informés que l'augmentation de dose ne doit pas se produire si une éruption cutanée survit pendant la période d'administration initiale de deux semaines, jusqu'à ce que l'éruption se résorbe. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà de 28 jours, date à laquelle un autre traitement doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance
Réactions hépatiques
Une hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle, y compris une hépatite fulminante mortelle, est survenue chez les patients traités par névirapine. Les 18 premières semaines de traitement est une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réactions hépatiques est le plus élevé au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque persiste au - delà de cette période et la surveillance doit se poursuivre à intervalles fréquents tout au long du traitement.
Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et/ou hépatiques associées à l'utilisation de névirapine.
Une augmentation des taux d'ASAT ou d'alat > 2,5 LSN et/ou une co-infection par l'hépatite B et / ou C Au début du traitement antirétroviral est associée à un risque accru d'effets indésirables hépatiques pendant le traitement antirétroviral en général, y compris les régimes contenant de la névirapine.
Le sexe féminin et des taux de CD4 plus elevà © s au dà © but du traitement par nà © virapine chez les patients traità © s par naÃve sont associà © s à un risque accru d'effets indà © pendables hépatiques. Les femmes présentent un risque trois fois plus élevé que les hommes dà © và © nements hà © patiques symptomatiques, souvent associà © s à une à © rution cutanà © e (5,8% versus 2,2%), et les patients traità © s par naÃve, de l'un ou l'autre sexe, avec un ARN VIH-1 dà © tectable dans le plasma et un taux de CD4 plus à © levà © au dà © but du traitement par la névirapine, sont plus à risque d'à © và © nements hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Dans un examen rétrospectif de patients présentant principalement une charge virale plasmatique VIH - 1 de 50 copies / ml ou plus, les femmes présentant un nombre de CD4 > 250 cellules / mm3 avait un risque 12 fois plus élevé d'effets indésirables hépatiques symptomatiques par rapport aux femmes avec un nombre de CD4 <250 cellules / mm3 (11,0% contre 0,9%). Un risque accru a été observé chez les hommes avec un ARN VIH - 1 détectable dans le plasma et un nombre de CD4 supérieur à 400 cellules / mm3 (6,3% contre 1,2% chez les hommes dont le nombre de CD4 est inférieur à 400 cellules / mm3). Ce risque accru de toxicité basé sur les seuils de numéro CD4 n'a pas été détecté chez les patients présentant une charge virale plasmatique indétectable (c.-à-d. < 50 copies/ml).
Les Patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont une toxicité majeure de la névirapine nécessitant une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines. Ils doivent être informés que l'apparition de symptômes évocateurs d'hépatite devrait les conduire à interroger la névirapine et à consulter immédiatement un médecin, qui devrait inclure des tests de la fonction hépatique.
Foie de surveillance
Des tests de chimie clinique, qui comprennent des tests de la fonction hépatique, doivent être effectués avant le début du traitement par la névirapine et à des intervalles appropriés pendant le traitement.
Des anomalies de la fonction hépatique ont été rapportées avec la névirapine, certaines dans les premières semaines de traitement.
Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques sont fréquemment décrites et ne constituent pas nécessairement une contre-indication à l'utilisation de la névirapine. Les élévations asymptomatiques de GGT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
La surveillance des tests hépatiques doit être effectuée toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, au 3rd mois et puis régulièrement par la suite. Un test hépatique doit être effectué si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d'hépatite et/ou d'hypersensibilité.
Si L'ASAT ou l'alat > 2,5 LSN avant ou pendant le traitement, les tests hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment lors de visites régulières à la clinique. La névirapine ne doit pas être administrée aux patients présentant un ASAT ou un ALAT > 5 LSN avant le traitement tant que l'ASAT/ALAT initial n'est pas stabilisé < 5 LSN.
Patique
La sécurité et l'efficacité D'Acriptaz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous jacents significatifs. Acriptaz est contre indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent qu'il faut être prudent lorsque la névirapine est administrée à des patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (Child-Pugh B). Les Patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez également vous référer aux informations pertinentes concernant ces médicaments.
Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
D'autres avertissements
Prophylaxie Post-exposition: une hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation, a été rapportée chez des personnes non infectées par le VIH recevant des doses multiples d'Acriptaz dans le cadre d'une prophylaxie post-exposition (EPI), une utilisation non approuvée. L'utilisation d'Acriptaz n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude spécifique sur la PPE, en particulier en termes de durée du traitement et est donc fortement déconseillée.
Le traitement combiné avec la névirapine n'est pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, les patients peuvent continuer à présenter des maladies associées à une infection avancée par le VIH-1, y compris des infections opportunistes.
Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.
Les méthodes hormonales de contraception autres que l'acétate de Depo-médroxyprogestrone (DMPA) ne doivent pas être utilisées comme seule méthode de contraception chez les femmes prenant Acriptaz, car la névirapine pourrait abaisser les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Pour cette raison, et pour réduire le risque de transmission du VIH, la contraception barrière (par exemple, les préservatifs) est recommandée. De plus, lorsque l'hormonothérapie post-ménopausique hne utilisée pendant de l'administration de névirapine, fils de l'effet thérapeutique doit être surveillé.
Poids et paramètres métalliques:
Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour la prise de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.
Dans les études cliniques, Acriptaz a été associé à une augmentation du HDL - cholestérol et à une amélioration globale du rapport total au HDL-cholestérol. Toutefois, en l'absence d'études spécifiques, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. En outre, il n'a pas été démontré Qu'Acriptaz provoque des troubles du glucose.
Ostéonécrose: bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients atteints de VIH à un stade avancé et/ou exposés à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (char). Les Patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Syndrome de réactivation immunitaire: chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Typiquement, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois de l'initiation du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la réactivation immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de la névirapine n'est pas recommandée. En outre, l'Association des composés suivants avec L'Acriptaz n'est pas recommandée: éfavirenz, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (s'il n'est pas co-administré avec une faible dose de ritonavir).
La granulocytopénie HNE couramment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant simultanément de la névirapine et de la zidovudine, en particulier les patients pédiatriques et les patients recevant des doses plus élevées de zidovudine ou les patients présentant une faible réserve médullaire, en particulier ceux présentant une maladie à un stade avancé du VIH, présentent un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être soigneusement surveillés.
Lactose: les comprimés d'Acriptaz contiennent 636 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée.
Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, par exemple une galactosémie, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Il n'y a pas d'études spécifiques sur la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être informés qu'ils peuvent présenter des effets irréversibles tels que fatigue pendant le traitement par Acriptaz. Par conséquent, la prudence doit être recommandée lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines. Si les patients éprouvent de la fatigue, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.
Il n'y a pas d'études spécifiques sur la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être informés qu'ils peuvent présenter des effets irréversibles tels que fatigue pendant le traitement par Acriptaz. Par conséquent, la prudence doit être recommandée lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines. Si les patients éprouvent de la fatigue, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au traitement par Acriptaz, dans tous les essais cliniques, ont été des éruptions cutanées, des réactions allergiques, une hépatite, des tests anormaux de la fonction hépatique, des nausées, des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête et des myalgies.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants pouvant être liés de manière causale à l'administration d'Acriptaz ont été rapportés. Les fréquences estimées sont basées sur des données d'études cliniques regroupées pour les effets indésirables considérés comme liés au traitement par Acriptaz.
La fréquence hne définie en utilisant la convention suivante: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000).
Description de certains effets indésirables
Dans l'étude 1100.1090, à partir de laquelle la majorité des événements indésirables associés (n=28) ont été reçus, les patients sous placebo présentaient une incidence plus élevée d'événements de granulocytopénie (3,3 %) que les patients sous Acriptaz (2,5 %).
Une réaction anaphylactique a été identifiée lors de la surveillance post-commercialisation mais n'a pas été observée dans les études cliniques randomisées et contrôlées. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Acriptaz dans les études cliniques contrôlées randomisées (n=2 718).
Une diminution du phosphore sanguin et une augmentation de la pression artérielle ont été observées dans les études cliniques avec coadministration de ténofovir/emtricitabine.
Le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, notamment une perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse de buffle).
Le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l'utilisation d'Acriptaz en association avec d'autres antirétroviraux: pancréatite, neuropathie périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont généralement associés à d'autres agents antirétroviraux et peuvent se produire lorsque Acriptaz est utilisé en association avec d'autres agents, mais il est peu probable que ces événements soient dus au traitement par Acriptaz. Des syndromes d'insuffisance hépatique et rénale ont été rarement rapportés.
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
De la peau et des tissus sous-cutanés
La toxicité clinique la plus fréquente d'Acriptaz est une éruption cutanée, une éruption cutanée attribuée à Acriptaz se produisant chez 12,5% des patients en association dans les études contrôlées.
Les éruptions cutanées sont généralement légères à modérées, des éruptions cutanées érythémateuses maculopapulaires, avec ou sans prurit, situées sur le tronc, le visage et les extrémités. Une hypersensibilité (réaction anaphylactique, œdème de Quincke et urticaire) a été rapportée. Les éruptions cutanées survivent seules ou dans le contexte d'une éruption médicale avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruption cutanée avec symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et lympadénopathie, ainsi qu'une atteinte viscérale, telle qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et dysfonctionnement rénal.
Des réactions coupées graves et potentiellement mortelles sont survenues chez les patients traités par Acriptaz, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN). Cas mortels de SJS, Dix et Éruption médicale avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères sont survenues au cours des 6 premières semaines de traitement et certaines ont nécessité une hospitalisation, un patient nécessitant une intervention chirurgicale.
Hepato- biliaire
Les anomalies de test de laboratoire les plus fréquemment observées sont des élévations dans les tests de la fonction hépatique (LFT), y compris l'alat, L'ASAT, le GGT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline. Les élévations asymptomatiques des niveaux de GGT sont les plus fréquentes. Des cas de jaunisse ont été signalés. Des cas d'hépatite (hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle, y compris une hépatite fulminante mortelle) ont été rapportés chez des patients traités par Acriptaz. Le meilleur facteur prédictif d'un événement hépatique grave était l'élévation de la fonction hépatique initiale. Les 18 premières semaines de traitement est une période critique qui nécessite une surveillance étroite.
Population pédiatrique
Sur la base de l'expérience des essais cliniques chez 361 patients pédiatriques dont la majorité ont reçu un traitement en association avec ZDV ou / et ddI, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à Acriptaz étaient similaires à ceux observés chez L'adulte. La granulocytopénie a été plus fréquemment observée chez les enfants. Dans un essai clinique ouvert (ACTG 180), une granulocytopénie évaluée comme étant liée au médicament s'est produite chez 5/37 (13.5%) des patients. Dans ACTG 245, une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des granulocytopénies graves liées au médicament était de 5/305 (1.6%). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés dans cette population
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'Autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au traitement par Acriptaz, dans toutes les études cliniques, ont été des éruptions cutanées, des réactions allergiques, une hépatite, des tests anormaux de la fonction hépatique, des nausées, des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête et des myalgies.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants pouvant être liés de manière causale à l'administration d'Acriptaz ont été rapportés. Les fréquences estimées sont basées sur des données d'études cliniques regroupées pour les effets indésirables considérés comme liés au traitement par Acriptaz.
La fréquence hne définie en utilisant la convention suivante: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000).
Description de certains effets indésirables
Dans l'étude 1100.1090, à partir de laquelle la majorité des événements indésirables associés (n=28) ont été reçus, les patients sous placebo présentaient une incidence plus élevée d'événements de granulocytopénie (3,3 %) que les patients sous névirapine (2,5 %).
Une réaction anaphylactique a été identifiée lors de la surveillance post-commercialisation mais n'a pas été observée dans les études cliniques randomisées et contrôlées. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine dans les études cliniques contrôlées randomisées (n=2 718).
Une diminution du phosphore sanguin et une augmentation de la pression artérielle ont été observées dans les études cliniques avec co-administration de ténofovir/emtricitabine.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lorsque la névirapine a été utilisée en association avec d'autres antirétroviraux: pancréatite, neuropathie périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont généralement associés à d'autres agents antirétroviraux et peuvent se produire lorsque la névirapine est utilisée en association avec d'autres agents, mais il est peu probable que ces effets indésirables soient dus au traitement par la névirapine. Des syndromes d'insuffisance hépatique et rénale ont été rarement rapportés.
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
De la peau et des tissus sous-cutanés
La toxicité clinique la plus fréquente de la névirapine est une éruption cutanée, une éruption cutanée attribuée à Acriptaz se produisant chez 12,5% des patients en association dans les études contrôlées.
Les éruptions cutanées sont généralement légères à modérées, des éruptions cutanées érythémateuses maculopapulaires, avec ou sans prurit, situées sur le tronc, le visage et les extrémités. Une hypersensibilité (réaction anaphylactique, œdème de Quincke et urticaire) a été rapportée. Les éruptions cutanées survivent seules ou dans le contexte d'une réaction médicale avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruption cutanée avec symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et lympadénopathie, ainsi qu'une atteinte viscérale, telle qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et dysfonctionnement rénal.
Des réactions coupées graves et potentiellement mortelles sont survenues chez les patients traités par névirapine, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN). Cas mortels de SJS, DIX et réaction médicale avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été signalés. La majorité des éruptions sévères sont survenues au cours des 6 premières semaines de traitement et certaines ont nécessité une hospitalisation, un patient nécessitant une intervention chirurgicale.
L'Hépato-biliaire
Les anomalies de test de laboratoire les plus fréquemment observées sont des élévations dans les tests de la fonction hépatique (LFT), y compris l'alat, L'ASAT, le GGT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline. Les élévations asymptomatiques des niveaux de GGT sont les plus fréquentes. Des cas de jaunisse ont été signalés. Des cas d'hépatite (hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle, y compris une hépatite fulminante mortelle) ont été rapportés chez des patients traités par névirapine. Le meilleur facteur prédictif d'un événement hépatique grave était l'élévation de la fonction hépatique initiale. Les 18 premières semaines de traitement est une période critique qui nécessite une surveillance étroite
Population pédiatrique
Sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques chez 361 patients pédiatriques dont la majorité ont reçu un traitement en association avec le ZDV ou/et le ddI, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à la névirapine étaient similaires à ceux observés chez l'adulte. La granulocytopénie a été plus fréquemment observée chez les enfants. Dans une étude clinique en Ouvert (ACTG 180), une granulocytopénie évaluée comme liée au médicament s'est produite chez 5/37 (13.5%) des patients. Dans ACTG 245, une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des granulocytopénies graves liées au médicament était de 5/305 (1.6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés dans cette population
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via:
Royaume
Schéma De La Carte Jaune
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA carte jaune dans Google Play ou Apple App store
Irlande
APRH la Pharmacovigilance
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Malte
La notification des eim
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Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage D'Acriptaz. Des cas de surdosage d'Acriptaz à des doses allant de 800 à 6 000 mg par jour jusqu'à 15 jours ont été rapportés. Les Patients ont présenté un œdème, un érythème nodeux, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête, de l'insomnie, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une augmentation des transaminases et une diminution du poids. Tous ces effets se sont atténués après l'arrêt d'Acriptaz.
Population Pédiatrique
Des nations unies cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été signalé. La dose ingérée était 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une neutropénie isolée légère et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant hne resté normal.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le surdosage de névirapine. Des cas de surdosage d'Acriptaz à des doses allant de 800 à 6 000 mg par jour jusqu'à 15 jours ont été rapportés. Les Patients ont présenté un œdème, un érythème nodeux, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête, de l'insomnie, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une augmentation des transaminases et une diminution du poids. Tous ces effets se sont atténués après l'arrêt de la névirapine.
Population pédiatrique
Des nations unies cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été signalé. La dose ingérée était 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une neutropénie isolée légère et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant hne resté normal.
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.
Mécanisme d'action
Acriptaz est un INNTI du VIH 1. Acriptaz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais il n'a pas d'effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH 2 ou sur les ADN polymérases eucaryotes α, Î2, Î3 ou Î.
Activité antivirale in vitro
Acriptaz avait une EC médiane50 valeur (concentration inhibitrice de 50%) de 63 nM contre un panel d'isolats du VIH-1 du groupe m des clades A, B, C, D, F, G et H, et des formes recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se reproduisant dans des cellules rénales embryonnaires humaines 293. Dans un panel de 2 923 isolats cliniques principalement du sous-Type B VIH-1, la CE moyenne50 la valeur était 90nM. Similaire ce50 les valeurs sont obtenues lorsque l'activité antivirale d'Acriptaz est mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, les macrophages dérivés de monocytes ou la lignée cellulaire lymphoblastoïde. Acriptaz n'a pas eu d'activité antivirale en culture cellulaire contre les isolats du VIH-1 du groupe O ou les isolats du VIH-2.
Acriptaz en association avec l'efavirenz a montré une forte activité antagoniste anti-VIH-1 in vitro et était additif à Antagoniste avec l'inhibiteur de protéine ritonavir ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. L'Acriptaz a montré une activité synergique anti-VIH-1 en association avec les inhibiteurs de la protéase, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le saquinavir et le tipranavir, ainsi qu'avec les Inti abacavir, la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. L'activité anti-VIH-1 D'Acriptaz a été antagonisée par le médicament anti-VHB adéfovir et par le médicament anti-VHC ribavirine in vitro.
Résistance
Des isolats du VIH - 1 présentant une sensibilité réduite (100 à 250 fois) à l'Acriptaz émergent en culture cellulaire. L'analyse génotypique a montré des mutations dans le gène VIH-1 RT Y181C et / ou V106A en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisée. Le temps d'émergence de la résistance à l'Acriptaz dans la culture cellulaire n'a pas été modifié lorsque la sélection a inclus L'Acriptaz en combinaison avec plusieurs autres INNTI.
Les modifications phénotypiques et génotypiques des isolats du VIH-1 provenant de patients traités par naÃve recevant Acriptaz (n=24) ou Acriptaz et ZDV (n=14) ont à © tà © surveillà © es dans les à © tudes de Phase I/II sur une pà © riode de 1 à >12 Semaines. Après 1 semaine de monothérapie par Acriptaz, les isolats de 3/3 patients présentaient une diminution de la sensibilité à L'Acriptaz en culture cellulaire. Une ou plusieurs des mutations RT entraînant des substitutions d'acides aminés K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C et G190A ont été détectées dans des isolats de VIH-1 de certains patients dès 2 semaines après le début du traitement. À la huitième semaine D'Acriptaz en monothérapie, 100% des patients testés (n=24) présentaient des isolats de VIH - 1 présentant une sensibilité à L'Acriptaz>100 fois plus faible en culture cellulaire qu'à l'inclusion, et présentaient une ou plusieurs des mutations de résistance à la RT associées à L'Acriptaz. Dix-neuf de ces patients (80%) avaient des isolats avec des substitutions de Y181C, quelle que soit la dose.
L'analyse génotypique d'isolats provenant de patients atteints de naÃve antirétrovirale ayant subi un echec virologique (n=71) recevant Acriptaz une fois par jour (n=25) ou deux fois par jour (n=46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montrà © que les isolats de 8/25 et 23/46 patients, respectivement, contenaient une ou plusieurs substitutions:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Résistance croisée
L'émergence rapide de souches de VIH résistantes croisées aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée à la delavirdine et à l'efavirenz est attendue après un échec virologique avec Acriptaz. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant de l ' étravirine peut être utilisé ultérieurement. La résistance croisée entre Acriptaz et les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de l'intégrase du VIH ou les inhibiteurs de l'entrée du VIH est peu probable car les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le potentiel de résistance croisée entre Acriptaz et Inti est faible car les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Les résultats cliniques
Acriptaz a à © tà © evaluã © e dans les deux-naÃve et le traitement des patients.
Etudes en traitement-naÃve patients
Étude 2NN
L'étude double Non nucléosidique 2 NN était une étude prospective randomisée, ouverte et multicentrique comparant les Inntis Acriptaz, l'efavirenz et les deux médicaments administrés ensemble.
1216 patients traità © s par naÃve avec un ARN plasmatique VIH-1> 5 000 copies/ml au dà © mais du traitement ont à © tà ©assignà ©s à Acriptaz 400 mg une fois par jour, Acriptaz 200 mg deux fois par jour, à © favirenz 600 mg une fois par jour, ou Acriptaz (400 mg) et à © favirenz (800 mg) une fois par jour, en plus de la stavudine et la lamivudine pendentif 48 semaines.
Le critère d'évaluation principal, l'échec du traitement, a été défini comme étant inférieur à 1 journal10 baisse de l'ARN plasmatique du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures conséquentes de plus de 50 copies/ ml à partir de la semaine 24, ou progression de la maladie (nouveaux centres pour le contrôle et la prévention des maladies événement de grade C ou décès), ou changement de traitement alloué.
L'âge médian était de 34 ans et environ 64% étaient des patients de sexe masculin, le nombre médian de cellules CD4 était de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes Acriptaz deux fois par jour et efavirenz, respectivement. Il n'y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques et initiales entre les groupes de traitement.
La comparaison d'efficacité primaire prédéterminée a été effectuée entre les groupes traités par Acriptaz deux fois par jour et les groupes traités par L'efavirenz. Les détails de la comparaison d'efficacité primaire sont donnés dans le tableau 1.
Tableau 1: Nombre de patients présentant un échec de traitement, composants de l'échec de traitement et nombre de patients présentant une concentration plasmatique d'ARN-VIH < 50 c/ml, à la semaine 48 (analyse de l'intention de traiter (ITT)).
* ART = traitement antirétroviral
Bien que, dans l'ensemble, l'échec du traitement était numériquement plus faible dans le groupe efavirenz que dans les groupes uniquement Acriptaz, les résultats de cette étude ne montrent aucune preuve que l'échec du traitement est supérieur à L'Acriptaz deux fois par jour en termes d'échec du traitement. Cependant, l'équivalence dans les limites de 10% de ces groupes de traitement n'a pas été démontrée même si l'étude était suffisamment alimentée pour une telle analyse. Le traitement par Acriptaz deux fois par jour et le traitement par efavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0.091) en termes d'efficacité, mesurée par l'incidence de l'échec du traitement. Il n'y avait pas non plus de différence significative entre Acriptaz deux fois par jour et l'efavirenz en ce qui concerne les composants de l'échec du traitement y compris l'échec virologique.
L'utilisation simultanée d'Acriptaz (400 mg) et d'efavirenz (800 mg) a été associée à la fréquence la plus élevée d'événements indésirables cliniques et au taux d'échec du traitement le plus élevé (53,1%). Le traitement par Acriptaz plus efavirenz n'ayant pas d'efficacité supplémentaire et ayant provoqué plus d'effets irréversibles que chaque médicament séparément, ce traitement n'est pas recommandé.
Vingt pour cent des patients traités par Acriptaz deux fois par jour et 18% des patients traités par éfavirenz ont présenté au moins un événement irréalisable clinique de grade 3 ou 4. L'hépatite clinique déclarée comme événement indescriptible clinique s'est produite dans 10 (2.6%) et 2 (0.5%) patients dans les groupes Acriptaz deux fois par jour et efavirenz respectivement. La proportion de patients présentant au moins une toxicité hépatique de laboratoire de grade 3 ou 4 était de 8.3% pour Acriptaz deux fois par jour et 4.5% pour l " évapirenz. Parmi les patients présentant une toxicité hépatique de laboratoire de grade 3 ou 4, les proportions de co-infectés par le virus de l'hépatite B ou du virus de l'hépatite C étaient de 6.7% et 20.0% dans le groupe Acriptaz deux fois par jour, 5.6% et 11.1% dans le groupe éfavirenz.
2NN étude de suivi Triennale
Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de l'Acriptaz et de l'efavirenz en association avec la stavudine et la lamivudine chez des patients 2NN de la semaine 49 à la semaine 144.
Les Patients qui ont participé à l'étude 2NN et qui étaient encore sous suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude a pris fin et étaient toujours traités à la clinique de l'étude, ont été invités à participer à cette étude. Les paramètres de l'étude primaire (pourcentage de patients ayant échoué au traitement) et les paramètres de l'étude secondaire ainsi que le traitement de base étaient similaires à l'étude originale 2NN.
Le tableau 2 présente les principaux résultats d'efficacité de cette étude.
Tableau 2: Nombre de patients présentant un échec de traitement, composants de l'échec de traitement et nombre de patients présentant une concentration plasmatique d'ARN-VIH < 400 copies/ml, entre la semaine 49 à 144 (analyse ITT).
Une réponse durable à Acriptaz pendant au moins trois ans a été documentée dans cette étude. Une équivalence dans une fourchette de 10% a été démontrée entre Acriptaz 200 mg deux fois par jour et l'efavirenz en ce qui concerne l'échec du traitement. Les paramètres primaires (p = 0,92) et secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'efavirenz et l'Acriptaz 200 mg deux fois par jour.
Études chez des patients ayant reçu un traitement
Étude NEFA
L'étude NEFA est une étude randomisée prospective contrôlée qui a évalué les options de traitement pour les patients qui passent d'un traitement à base d'inhibiteur de protéine (PI) avec une charge indétectable à L'Acriptaz, à l'efavirenz ou à l'abacavir.
L'étude a assigné au hasard 460 adultes qui prenaient deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un PI et dont les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 étaient inférieurs à 200 c/ml pendant au moins les six mois précédents pour passer du PI à L'Acriptaz (155 patients), à l'efavirenz (156) ou à l'abacavir (149).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le décès, la progression vers le syndrome d'immunodéficience acquise ou une augmentation des taux d'ARN du VIH-1 à 200 exemplaires ou plus par millilitre. Les principaux résultats concernant le paramètre principales sont donnés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats du traitement 12 mois après l'arrêt du traitement à base de PI
À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité d'atteindre le critère d'évaluation étaient de 10% dans le groupe Acriptaz, de 6% dans le groupe efavirenz et de 13% dans le groupe abacavir (P=0,10 selon une analyse d'intention de traitement).
L'incidence globale des effets indésirables était significativement plus faible (61 patients, soit 41%) dans le groupe abacavir que dans le groupe Acriptaz (83 patients, soit 54%) ou le groupe éfavirenz (89 patients, soit 57%). Beaucoup moins de patients du groupe abacavir (9 patients, soit 6%) Que du groupe Acriptaz (26 patients, soit 17%) ou du groupe efavirenz (27 patients, soit 17%) ont arrêté le médicament en raison d'effets indésirables (voir tableau ci-dessous).
* Un événement de grade 3 a été défini comme grave et un événement de grade 4 comme mettant la vie en danger
** Les effets irréversibles systémiques comprenaient des réactions d'hypersensibilité
*** P=0,02 par le test du chi carré
**** P=0,01 par le test du chi carré
Transmission Périnatale
L'étude HIVNET 012 menée à Kampala (Ouganda)a évalué L'efficacité D'Acriptaz pour prévenir la transmission verticale de L'infection par le VIH-1. Les mères n'ont reçu qu'un traitement antirétroviral à l'étude au cours de ces essais. Les couples mère-nourrisson ont été randomisés pour recevoir Acriptaz par voie orale (mère: 200 mg Au début du travail, nourrisson: 2 mg/kg dans les 72 heures suivant la naissance), ou un traitement oral ultra-court de zidovudine (mère: 600 mg Au début du travail et 300 mg toutes les 3 heures jusqu'à l'accompagnement, nourrisson: 4 mg / kg deux fois par jour pendant 7 jours). Le taux cumulatif d'infection infantile par le VIH - 1 à 14-16 semaines était de 13.1% (n = 310) dans le groupe Acriptaz, contre 25.1% (n = 308 dans le groupe zidovudine ultra-cour (p = 0,.00063).
D'après une étude dans laquelle des nourrissons de mères infectées par le VIH ont reçu un placebo ou une dose unique D'Acriptaz, 30 nourrissons infectés par le VIH, 15 ayant reçu un placebo et 15 ayant reçu Acriptaz, ont ensuite été traités par Acriptaz associé à d'autres médicaments antirétroviraux. L'échec virologique après 6 mois de traitement par Acriptaz associé à d'autres médicaments antirétroviraux est survenu chez un nombre significativement plus élevé de nourrissons ayant déjà reçu une dose unique D'Acriptaz (10 sur 15) que chez les nourrissons ayant reçu un placebo auparavant (1 sur 15). Cela indique que chez les nourrissons précédemment traités par Acriptaz seule à dose unique pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1, L'efficacité D'Acriptaz dans le cadre d'un traitement combiné qu'ils reçoivent pour leur propre santé peut être réduite.
Dans une étude au cours de laquelle les femmes qui avaient reçu une dose unique D'Acriptaz pour prévenir la transmission mère-enfant ont été traitées par Acriptaz associé à d'autres médicaments antirétroviraux pour leur propre santé, 29 des 123, ou 24%, ont présenté une insuffisance virologique, et cinq (38%) des 13 femmes atteintes du VIH-1 ayant détecté une résistance initiale à ' acriptaz ont présenté une insuffisance virologique. Cela indique que chez les femmes précédemment traitées par Acriptaz seule à dose unique pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1, L'efficacité D'Acriptaz dans le cadre d'un traitement combiné que les femmes reçoivent pour leur propre santé peut être réduite.
Un essai clinique randomisé en aveugle chez des femmes prenant déjà un traitement antirétroviral tout au long de la grossesse (PACTG 316) n'a pas démontré de réduction supplémentaire de la transmission verticale du VIH-1 lorsque la mère et l'enfant ont reçu une seule dose d'Acriptaz respectivement pendant le travail et après la naissance. Les taux de transmission du VIH-1 étaient également faibles dans les deux groupes de traitement (1.3% dans le groupe Acriptaz, 1.4% dans le groupe placebo). La transmission verticale n'a diminué ni chez les femmes ayant un ARN VIH-1 inférieur à la limite de quantification ni chez les femmes ayant un ARN VIH-1 supérieur à la limite de quantification avant partus. Sur les 95 femmes qui ont reçu acriptaz intraptum, 15% ont développé des mutations de résistance à L'Acriptaz à 6 semaines après la partum.
La pertinence clinique de ces données dans les populations Européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où Acriptaz est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1, le risque d'hépatotoxicité chez la mère et l'enfant ne peut être exclu.
Population pédiatrique
Les résultats d'une analyse de 48 semaines de l'étude sud-africaine BI 1100.1368 ont confirmé que les groupes de doses d'Acriptaz à 4/7 mg/kg et 150 mg/m2 étaient bien tolérés et efficaces dans le traitement des patients pédiatriques naïfs antirétroviraux. Une nette amélioration du pourcentage de cellules CD4 a été observée jusqu'à la semaine 48 pour les deux groupes de doses. En outre, les deux schémas posologiques ont été efficaces pour réduire la charge virale. Dans cette étude de 48 semaines, aucun résultat d'innocuité inattendu n'a été observé dans les deux groupes doseurs.
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.
Mécanisme d'action
La névirapine est un INNTI du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais elle n'a pas d'effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN polymérases eucaryotes α, Î2, Î3 ou Î.
Activité antivirale in vitro
La névirapine avait une ce médiane50 valeur (concentration inhibitrice de 50%) de 63 nM contre un panel d'isolats du VIH-1 du groupe m des clades A, B, C, D, F, G et H, et des formes recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se reproduisant dans des cellules rénales embryonnaires humaines 293. Dans un panel de 2 923 isolats cliniques du VIH - 1 de sous-Type B prédominants, L'EC moyenne50 la valeur était 90nM. Similaire ce50 les valeurs sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, les macrophages dérivés de monocytes ou la lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a pas eu d'activité antivirale en culture cellulaire contre les isolats du VIH-1 du groupe O ou les isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l'efavirenz a montré une forte activité antagoniste anti-VIH-1 in vitro et était additif à Antagoniste avec l'inhibiteur de protéine ritonavir ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité synergique anti-VIH-1 en association avec les inhibiteurs de la protéase, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le saquinavir et le tipranavir, ainsi qu'avec les Inti abacavir, la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. L'activité anti-VIH - 1 de la névirapine a été antagonisée par le médicament anti-VHB adéfovir et par le médicament anti - VHC ribavirine in vitro.
Résistance
Des isolats du VIH - 1 présentant une sensibilité réduite (100 à 250 fois) à la névirapine émergent en culture cellulaire. L'analyse génotypique a montré des mutations dans le gène VIH-1 RT Y181C et / ou V106A en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisée. Le temps d'apparition de la résistance à la névirapine dans la culture cellulaire n'a pas été modifié lorsque la sélection a inclus la névirapine en association avec plusieurs autres INNTI.
L'analyse génotypique d'isolats provenant de patients atteints de naÃve antirétrovirale en cas D'à © checution virologique (n=71) recevant de la névirapine une fois par jour (n=25) ou deux fois par jour (n=46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montrà © que les isolats de 8/25 et 23/46 patients, respectivement, contenaient une ou plusieurs des substitutions:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Résistance croisée
L'émergence rapide de souches de VIH résistantes croisées aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée à la delavirdine et à l'efavirenz est attendue après un échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant de l ' étravirine peut être utilisé ultérieurement. La résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de l'intégrase du VIH ou les inhibiteurs de l'entrée du VIH est peu probable car les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le potentiel de résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible car les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse
Les résultats cliniques
Acriptaz a à © tà © evaluã © e dans les deux-naÃve et le traitement des patients.
Etudes en traitement-naÃve patients
Étude 2NN
L'étude double Non nucléosidique 2 NN était une étude prospective randomisée, ouverte et multicentrique comparant les Inntis névirapine, évavirenz et les deux médicaments administrés ensemble.
1 216 patients traità © s par naÃve avec un ARN plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml au dà © mais du traitement ont à © tà © assignà © s à Acriptaz 400 mg une fois par jour, Acriptaz 200 mg deux fois par jour, à © favirenz 600 mg une fois par jour, ou Acriptaz (400 mg) et à © favirenz (800 mg) une fois par jour, en plus de la stavudine et la lamivudine pendentif 48 semaines.
Le critère d'évaluation principal, l'échec du traitement, a été défini comme étant inférieur à 1 journal10 diminution de l'ARN plasmatique du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ ml à partir de la semaine 24, ou progression de la maladie.
L'âge médian était de 34 ans et environ 64% étaient des patients de sexe masculin, le nombre médian de cellules CD4 était de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes Acriptaz deux fois par jour et efavirenz, respectivement. Il n'y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques et initiales entre les groupes de traitement.
La comparaison d'efficacité primaire prédéterminée a été effectuée entre les groupes traités par Acriptaz deux fois par jour et les groupes traités par L'efavirenz.
Le traitement par la névirapine deux fois par jour et le traitement par l'efavirenz n'étaient pas significativement différents (p=0,091) en termes d'efficacité mesurée par l'échec du traitement, ou tout composant de l'échec du traitement, y compris l'échec virologique.
L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'efavirenz (800 mg) a été associée à la fréquence la plus élevée d'événements indésirables cliniques et au taux d'échec du traitement le plus élevé (53,1 %). Le schéma thérapeutique de la névirapine et de l'efavirenz n'ayant pas d'efficacité supplémentaire et ayant provoqué plus d'effets irréversibles que chaque médicament séparément, ce schéma thérapeutique n'est pas recommandé.
Vingt pour cent des patients traités par névirapine deux fois par jour et 18% des patients traités par éfavirenz ont présenté au moins un événement irréalisable clinique de grade 3 ou 4. L'hépatite clinique déclarée comme événement indescriptible clinique s'est produite dans 10 (2.6 %) et 2 (0.5%) patients dans les groupes névirapine deux fois par jour et évavirenz respectivement. La proportion de patients présentant au moins une toxicité hépatique de laboratoire de grade 3 ou 4 était de 8.3 % pour la névirapine deux fois par jour et 4.5% pour l " évapirenz. Parmi les patients présentant une toxicité hépatique de laboratoire de grade 3 ou 4, les proportions de co-infectés par le virus de l'hépatite B ou du virus de l'hépatite C étaient de 6.7% et 20.0% dans le groupe névirapine deux fois par jour, 5.6% et 11.1% dans le groupe éfavirenz
2NN étude de suivi Triennale
Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de L'Acriptaz et de l'efavirenz en association avec la stavudine et la lamivudine chez des patients 2NN de la semaine 49 à la semaine 144. Les Patients qui ont participé à L'étude 2NN et qui étaient encore sous suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude a pris fin et étaient toujours traités à la clinique de l'étude, ont été invités à participer à cette étude. Les paramètres de l'étude primaire (pourcentage de patients ayant échoué au traitement) et les paramètres de l'étude secondaire ainsi que le traitement de base étaient similaires à L'étude originale 2NN.
Une réponse durable à l'Acriptaz pendant au moins trois ans a été documentée dans cette étude, et une équivalence dans une fourchette de 10% a été démontrée entre Acriptaz 200 mg deux fois par jour et l'efavirenz en ce qui concerne l'échec du traitement. Les paramètres primaires (p = 0,92) et secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'efavirenz et l'Acriptaz 200 mg deux fois par jour.
Études chez des patients ayant reçu un traitement
Étude NEFA
L'étude NEFA est une étude randomisée prospective contrôlée qui a évalué les options de traitement pour les patients qui passent d'un régime basé sur l'inhibiteur de protéine (PI) avec une charge indétectable à L'Acriptaz, à l'efavirenz ou à l'abacavir.
L'étude a assigné au hasard 460 adultes qui prenaient deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un PI et dont les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 étaient inférieurs à 200 c/ml pendant au moins les six mois précédents pour passer du PI à L'Acriptaz (155 patients), à l'efavirenz (156) ou à l'abacavir (149).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le décès, la progression vers le syndrome d'immunodéficience acquise ou une augmentation des taux d'ARN du VIH-1 à 200 exemplaires ou plus par millilitre.
À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité d'atteindre le critère d'évaluation étaient de 10% dans le groupe Acriptaz, de 6% dans le groupe efavirenz et de 13% dans le groupe abacavir (P=0,10 selon une analyse d'intention de traitement).
L'incidence globale des effets indésirables était significativement plus faible (61 patients, soit 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, soit 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients, soit 57 %). Beaucoup moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, soit 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients, ou 17 %) ou le groupe éfavirenz (27 patients, soit 17 %) ont cessé le médicament en raison d'événements indésirables.
Transmission Périnatale
De nombreuses études ont été réalisées sur L'utilisation D'Acriptaz en ce qui concerne la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude a démontré une réduction significative de la transmission à l'aide d'une dose unique de névirapine (13.1 % (n = 310) dans le groupe Acriptaz, contre 25.1 % (n = 308) dans le groupe zidovudine ultra-cour (p = 0,.00063)). La monothérapie avec Acriptaz a été associée au développement d'une résistance aux INNTI. Une dose unique de névirapine chez la mère ou le nourrisson peut entraîner une réduction de l'efficacité si un traitement anti VIH utilisant la névirapine est instauré plus tard dans les 6 mois ou moins chez ces patients. L'association d'autres antirétroviraux avec la névirapine à dose unique atteint l'apparition de la résistance à la névirapine. Lorsque d'autres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le schéma posologique unique D'Acriptaz doit être associé à d'autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme recommandé dans les lignes directrices internationalement reconnues).
La pertinence clinique de ces données dans les populations Européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où Acriptaz est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1, le risque d'hépatotoxicité chez la mère et l'enfant ne peut être exclu.
Population pédiatrique
Les résultats d'une analyse de 48 semaines de L'étude sud-africaine BI 1100.1368 ont confirmé que les 4/7 mg / kg et 150 mg / m2 les groupes de doses de névirapine ont été bien tolérés et efficaces dans le traitement des patients pédiatriques naïfs antirétroviraux. Une nette amélioration du pourcentage de cellules CD4 a été observée jusqu'à la semaine 48 pour les deux groupes de doses. En outre, les deux schémas posologiques ont été efficaces pour réduire la charge virale. Dans cette étude de 48 semaines, aucun résultat d'innocuité inattendu n'a été observé dans les deux groupes doseurs.
Absorption: Acriptaz est facilement absorbé (>90%) après administration orale chez les volontaires sains et chez les adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue chez 12 adultes en bonne santé après administration d'une dose unique était de 93 â± 9% (Écart type moyen) pour un comprimé de 50 mg et de 91 â± 8% pour une solution buvable. Les concentrations plasmatiques maximales D'Acriptaz de 2± 0,4 µg / ml (7,5 µm) ont été atteintes 4 heures après une dose unique de 200 mg. Après des doses multiples, les concentrations maximales D'Acriptaz semblent augmenter linéairement dans la plage de doses de 200 à 400 mg / jour. Les données rapportées dans la littérature de 20 patients infectés par le VIH suggèrent un État D'équilibre CMax de 5,74 µg/ml (5,00-7,44) etcmin de 3,73 µg/ml (3,20-5,08) avec une ASC de 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) chez les patients prenant 200 mg d'acriptaz offre. D'autres données publiées appuient ces de de conclusions. L'efficacité à Long terme semble être la plus probable chez les patients dont les concentrations minimales D'Acriptaz dépassent 3,5 µg/ml.
Distribution: Acriptaz est lipophile et est essentiellement non ionisé au pH physiologique. après administration intraveineuse à des adultes en bonne santé, le volume de distribution (Vdss) d'Acriptaz était de 1,21 â± 0,09 l/kg, ce qui suggère qu'Acriptaz est largement distribué chez l'homme. Acriptaz traverse facilement le placenta et se trouve dans le lait maternel. Acriptaz est lié à environ 60% aux protéines plasmatiques dans la plage de concentration plasmatique de 1-10 µg / ml. Les concentrations d'Acriptaz dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) étaient de 45% (â± 5%) des concentrations plasmatiques, ce rapport est approximativement égal à la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination: In vivo des études chez l'homme et in vitro des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que L'Acriptaz est largement biotransformé via le métabolisme du cytochrome P450 (oxydatif) en plusieurs métabolites hydroxylés. In vitro des études sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de L'Acriptaz est principalement médié par les isozymes du cytochrome P450 de la famille CYP3A, bien que d'autres isozymes puissent avoir un rôle secondaire. Dans une étude sur le bilan massif/excrétion chez huit volontaires sains de sexe masculin ayant reçu à l'état d'équilibre 200 mg d'Acriptaz deux fois par jour suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-Acriptaz, environ 91.4 â± 10.5% de la dose radiomarquée a été retrouvée, avec de l'urine (81.3 ± 11.1%) représentant la principale voie d'extraction par rapport aux fèces (10.1 â± 1.5%). Plus de 80% de la radioactivité dans l'urine était constituée de conjugués glucuronides de métabolites hydroxylés. Ainsi, le métabolisme du cytochrome P450, la conjugaison des glucuronides et l'extraction urinaire des métabolites glucuronidés représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination D'Acriptaz chez L'homme. Seule une petite fraction (<5%) de la radioactivité dans l'urine (représentant < 3% de la dose totale) était constituée de composé parent, par conséquent, l'extraction rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du composé parent.
Acriptaz s'est avéré être un inducteur des enzymes métaboliques du cytochrome P450 hépatique. La pharmacocinétique de l 'autoinduction est caractérisée par une augmentation d' environ 1,5 à 2 fois la clarté orale apparente d 'Acriptaz à mesure que le traitement passe d' une dose unique à deux à quatre semaines d ' administration de 200 à 400 mg/jour. L'Auto-Induction entraîne également une diminution correspondante de la demi-vie en phase terminale D'Acriptaz dans le plasma d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25-30 heures après administration multiple de 200-400 mg/jour.
Populations particulières:
Dysfonctionnement rénal: La pharmacocinétique d'Acriptaz à dose unique a été comparée chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml / min), modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml/min), une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (clcr > 80 ml / min). L'insécurité rénale (légère, modérée et sévère) n'a entraîné aucune modification significative de la pharmacocinétique D'Acriptaz. Cependant, les sujets atteints D'IRT nécessitant une dialyse présentaient un 43.Réduction de 5% de L'ASC D'Acriptaz sur une période d'exposition d'une semaine. Sur un également observé une accumulation D'hydroxy-métabolites D'Acriptaz dans le plasma. Les résultats suggèrent que la supplémentation en Acriptaz par une dose supplémentaire de 200 mg d'Acriptaz après chaque traitement de dialyse aiderait à compenser les effets de la dialyse sur la clarté de l " Acriptaz. Sinon, les patients avec CLcr > 20 ml / min ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie D'Acriptaz.
Dysfonctionnement hépatique: une étude à l'état d'équilibre comparant 46 patients avec
doux (n=17: score Ishak 1-2),
modéré (n=20, Score Ishak 3-4),
ou sévère (n=9, score Ishak 5-6, Child-Pugh a en 8 pts., versez 1 Score de Child-Pugh Non applicable)
la fibrose hépatique en tant que mesure de l'insuffisance hépatique a été menée.
Les patients étudiants recevaient un traitement antirétroviral contenant Acriptaz 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant l'échantillonnage pharmacocinétique, avec une durée médiane de traitement de 3,4 ans. Dans cette étude, la disposition pharmacocinétique en doses multiples de l'Acriptaz et des cinq métabolites oxydatifs n'a pas été modifiée.
Cependant, environ 15% de ces patients atteints de fibrose hépatique présentaient des concentrations minimales d'Acriptaz supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la moyenne normale). Les Patients présentant une insuffisance hépatique doivent être surveillés attentivement pour détecter toute toxicité induite par le médicament.
Dans une étude pharmacocinétique D'Acriptaz à dose unique de 200 mg chez des patients séronégatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), une augmentation significative de l'ASC D'Acriptaz a été observée chez un patient de Child-Pugh B présentant une ascite, ce qui suggère que les patients présentant une altération de la fonction ascite risque d'accumulation d'acriptaz dans la circulation systématique. Étant donné Qu'Acriptaz induit son propre métabolisme avec des doses multiples, Cette étude à dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des doses multiples.
Dans l'étude multinationale 2NN, une sous-étude pharmacocinétique de population de 1 077 patients a été réalisée, incluant 391 femmes. Les patientes ont montré une clairance d'Acriptaz inférieure de 13,8% à celle des patients masculins. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Étant donné que ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont eu d'influence sur la clarté D'Acriptaz, l'effet du sexe ne peut pas être expliqué par la taille corporelle. La pharmacocinétique d'Acriptaz chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas changer avec l'âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (noire, hispanique ou caucasienne). Acriptaz n'a pas été spécialement étudié chez les patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Les donnà © es concernant la pharmacocinã © tique D'Acriptaz proviennent de deux sources principales: un essai pà © diatrique de 48 semaines en Afrique du Sud (BI 1100.1368) portant sur 123 patients séropositifs au VIH-1, antiretroviraux naÃve à © levà © s de 3 mois à 16 ans, et une analyse consolidà © e de cinq protocoles Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Les données pharmacocinétiques sur 33 patients (tranche d'âge 0,77 - 13,7 ans) dans le groupe d'échantillonnage intensif ont montré que la clarté d'Acriptaz augmentait avec l'âge d'une manière compatible avec l'augmentation de la surface corporelle. Posologie D'Acriptaz à 150 mg / m2 BID (après une avance de deux semaines à 150 mg / m2 QD) a produit des concentrations moyennes géométriques ou moyennes Auge D'Acriptaz comprises entre 4-6 µg / ml (ciblées à partir des données sur les adultes). De plus, les concentrations minimales d'Acriptaz observées étaient comparables entre les deux méthodes.
L'analyse consolidée des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du groupe d'essais cliniques sur le sida pédiatrique (PACTG) a permis d'évaluer les patients pédiatriques âgés de moins de 3 Mois (n=17) inscrits dans ces études PACTG. Les concentrations plasmatiques d'Acriptaz observées se situaient dans l'intervalle observé chez l'adulte et le reste de la population pédiatrique, mais étaient plus variables d'un patient à l'autre, en particulier au deuxième mois.
Il a été démontré que les comprimés et la suspension buvable d'Acriptaz sont biodisponibles et interchangeables à des doses allant jusqu'à 200 mg.
Absorption: La névirapine est facilement absorbée (>90 %) après administration orale chez les volontaires sains et chez les adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue chez 12 adultes en bonne santé après administration d'une dose unique était de 93 â± 9% (Écart type moyen) pour un comprimé de 50 mg et de 91 â± 8% pour une solution buvable. Les concentrations plasmatiques maximales de névirapine de 2± 0,4 µg / ml (7,5 µm) ont été atteintes 4 heures après une dose unique de 200 mg. Après des doses multiples, les concentrations maximales de névirapine semblent augmenter linéairement dans la plage de doses de 200 à 400 mg / jour. Les données rapportées dans la littérature de 20 patients infectés par le VIH suggèrent un État D'équilibre CMax de 5,74 µg/ml (5,00-7,44) etcmin de 3,73 µg/ml (3,20-5,08) avec une ASC de 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) chez les patients prenant 200 mg de névirapine offre. D'autres données publiées appuient ces de de conclusions. L'efficacité à Long terme semble être la plus probable chez les patients dont les concentrations minimales de névirapine dépassent 3,5 µg/ml.
Distribution: La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée au pH physiologique. après administration intraveineuse à des adultes en bonne santé, le volume de distribution (Véq) de la névirapine était de 1,21± 0,09 l / kg, ce qui suggère que la névirapine hne largement distribuée chez l'homme. La névirapine traverse facilement le placenta et se trouve dans le lait maternel. La névirapine est liée à environ 60% aux protéines plasmatiques dans la plage de concentration plasmatique de 1-10 µg / ml. Les concentrations de névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) étaient de 45% (â± 5%) des concentrations plasmatiques, ce rapport est approximativement égal à la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination: In vivo des études chez l'homme et in vitro des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la névirapine est largement biotransformée par métabolisme du cytochrome P450 (oxydatif) en plusieurs métabolites hydroxylés. In vitro des études sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est principalement médié par les isozymes du cytochrome P450 de la famille CYP3A, bien que d'autres isozymes puissent avoir un rôle secondaire. Dans une étude sur le bilan massif/excrétion chez huit hommes volontaires sains ayant reçu à l'état d'équilibre 200 mg de névirapine deux fois par jour suivi d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine, environ 91.4 â± 10.5% de la dose radiomarquée a été retrouvée, avec de l'urine (81.3 ± 11.1 %) représentant la principale voie d'extraction par rapport aux fèces (10.1 â± 1.5 %). Plus de 80 % de la radioactivité dans l'urine était constituée de conjugués glucuronides de métabolites hydroxylés. Ainsi, le métabolisme du cytochrome P450, la conjugaison des glucuronides et l'extraction urinaire des métabolites glucuronidés représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une petite fraction (<5 %) de la radioactivité dans l'urine (représentant < 3% de la dose totale) était constituée de composé parent, par conséquent, l'extraction rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du composé parent
Il a été démontré que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques du cytochrome P450 hépatique. La pharmacocinétique de l' autoinduction est caractérisée par une augmentation d 'environ 1,5 à 2 fois la clarté orale apparente de la névirapine à mesure que le traitement se poursuit d' une dose unique à deux à quatre semaines d ' administration avec 200 à 400 mg/jour. L'Auto-Induction entraîne également une diminution correspondante de la demi-vie en phase terminale de la névirapine dans le plasma d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25-30 heures après administration multiple de 200-400 mg/jour.
Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la névirapine à dose unique a été comparée chez 23 patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml / min), modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml/min), une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, et 8 patients présentant une fonction rénale normale (clcr > 80 ml / min). Insuffisance rénale (légère, modérée et sévère) n'a entraîné aucune modification significative de la pharmacocinétique de la névirapine. Cependant, les patients atteints D'IRT nécessitant une dialyse ont présenté un 43.Réduction de 5 % de l'ASC de la névirapine sur une période d'exposition d'une semaine. Sur un également observé une accumulation d'hydroxy-métabolites de la névirapine dans le plasma. Les résultats suggèrent que la supplémentation du traitement par la névirapine avec une dose supplémentaire de 200 mg D'Acriptaz après chaque traitement de dialyse aiderait à compenser les effets de la dialyse sur la clarté de la névirapine. Sinon, les patients présentant un CLcr > 20 ml / min ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie de la névirapine.
Insuffisance hépatique:Une étude à l'état d'équilibre comparant 46 patients avec
doux (n=17: score Ishak 1-2),
modéré (n=20, Score Ishak 3-4),
ou sévère (n=9, score Ishak 5-6, Child-Pugh a en 8 pts., versez 1 Score de Child-Pugh Non applicable)
la fibrose hépatique en tant que mesure de l'insuffisance hépatique a été menée.
Les patients étudiants recevaient un traitement antirétroviral contenant Acriptaz 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant l'échantillonnage pharmacocinétique, avec une durée médiane de traitement de 3,4 ans. Dans cette étude, la disposition pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydatifs n'a pas été modifiée.
Cependant, environ 15% de ces patients atteints de fibrose hépatique présentaient des concentrations minimales de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la moyenne normale). Les Patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter toute toxicité induite par le médicament.
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients séronégatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient de Child-Pugh B présentant une ascite, ce qui suggère que les patients présentant une accumulation de névirapine dans la circulation systématique. Étant donné que la névirapine induit son propre métabolisme avec des doses multiples, Cette étude à dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des doses multiples
Sexe et personnes âgées
Dans l'étude multinationale 2NN, une sous-étude pharmacocinétique de population de 1 077 patients a été réalisée, incluant 391 femmes. Les patientes ont montré des nations unies 13.Clairance de la névirapine inférieure de 8% à celle des hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Étant donné que ni le poids corporel ni L'indice de masse corporelle (IMC) n'ont eu d'influence sur la clarté de la névirapine, l'effet du sexe ne peut pas être expliqué par la taille corporelle. La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas changer avec l'âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (noire, hispanique ou caucasienne). La névirapine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de plus de 65 sna
Population pédiatrique
Les donnà © es concernant la pharmacocinã © tique de la nà © virapine proviennent de deux sources principales: Une à © tude pà © diatrique de 48 semaines en Afrique du Sud (BI 1100.1368) impliquant 123 patients séropositifs au VIH-1, antiretroviraux naÃve à © levà © s de 3 mois à 16 ans, et une analyse consolidà © e de cinq protocoles du groupe D'essais cliniques sur le sida pédiatrique (pactg) comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Les données pharmacocinétiques sur 33 patients (tranche d'âge 0,77 - 13,7 ans) dans le groupe d'échantillonnage intensif ont montré que la clarté de la névirapine augmentait avec l'âge d'une manière compatible avec l'augmentation de la surface corporelle. Posologie de névirapine à 150 mg / m2 BID (après une avance de deux semaines à 150 mg / m2 QD) un produit des concentrations moyennes géométriques ou des concentrations minimales moyennes de névirapine compris entre 4 et 6 µg/ml (ciblées à partir des données sur les adultes). De plus, les concentrations minimales de névirapine observées étaient comparables entre les deux méthodes.
L'analyse consolidée des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du groupe d'essais cliniques sur le sida pédiatrique (PACTG) a permis d'évaluer les patients pédiatriques âgés de moins de 3 Mois (n=17) inscrits dans ces études PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées se situaient dans l'intervalle observé chez l'adulte et le reste de la population pédiatrique, mais étaient plus variables d'un patient à l'autre, en particulier au deuxième mois.
Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.
Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme autre que ceux observés dans les études cliniques basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée et de génotoxicité. Dans les études de cancérogénicité, Acriptaz induit des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces résultats sont très probablement liés à L'Acriptaz étant un inducteur puissant des enzymes hépatiques, et non à un mode d'action génotoxique. Dans les études de toxicologie de la reproduction, des signes d'altération de la fertilité ont été observés chez le rat.
Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme autre que ceux observés dans les études cliniques basées sur des études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité par administration répétée et de génotoxicité. Dans les études de cancérogénicité, la névirapine induite des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces résultats sont très probablement liés au fait que la névirapine est un inducteur puissant des enzymes hépatiques, et non à un mode d'action génotoxique.
Non applicable.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
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