A Di Xian

A Di Xian

L'adéfovir

A Di Xian est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique chez l'adulte avec:

- maladie hépatique compensée par des signes de réplication virale active, des taux d'alanine aminotransférase sérique (alat) constamment élevés et des signes histologiques d'inflammation et de fibrose hépatiques actives. L'Initiative d'un traitement par Di Xian ne doit être envisagée que lorsque l'utilisation d'un autre agent antiviral présentant une barrière génétique plus élevée à la résistance n'est pas disponible ou appropriée.

- maladie hépatique décompensée en association avec un second agent sans résistance croisée à un Di Xian.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite B chronique.

Posologie

Adulte: The recommended dose of A Di Xian is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.

Des doses plus élevées ne doivent pas être administrées.

La durée optimale du traitement hne inconnue. La relation entre la réponse au traitement et les résultats à long terme tels que le carcinome hépatocellulaire ou la cirrhose décompensée n'est pas connue.

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, l'adéfovir doit toujours être utilisé en association avec un deuxième agent, sans résistance croisée à l'adéfovir, afin de réduire le risque de résistance et d'obtenir une suppression virale rapide.

Les patients doivent être surveillés tous les six mois pour détecter les marqueurs biochimiques, virologiques et sérologiques de L'hépatite B.

L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:

- Chez les patients HBE positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (perte HBE et perte D'ADN du VHB avec détection anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la perte d'efficacité. Les taux sérieux d'ALAT et D'ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.

- Chez les patients AgHBe négatifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion de l'HBS ou jusqu'à la preuve d'une perte d'efficacité. Avec un traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement sélectionné reste appropriée pour le patient.

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé.

Populations particulières

Âge: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.

Insuffisance rénale: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.

Patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min:

Il est recommandé d'administrer l'adéfovir dipivoxil (un comprimé de 10 mg) toutes les 48 heures chez ces patients. Les données sur l'innocuité et l'efficacité de cette ligne directrice d'ajustement de l'intervalle posologique sont limitées. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être extrêmement surveillées chez ces patients.

Patients avec clairance de la créatinine < 30 ml / min et patients dialysés:

Il n'existe aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité de l'adéfovir dipivoxil chez les patients dont la clarté de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou sous dialyse. Par conséquent, l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandée chez ces patients et ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels. Dans ce cas, les données limitées disponibles suggèrent que chez les patients dont la clarté de la créatinine est comprise entre 10 et 29 ml / min, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé de 10 mg) peut être administré toutes les 72 heures

Insuffisance hépatique: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.

Résistance clinique: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.

Afin de réduire le risque de résistance chez les patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si l'ADN sérique du VHB reste supérieur à 1 000 copies/ml au-delà de 1 an de traitement.

Population pédiatrique: A Di Xian is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.

Mode d'administration

A di Xian comprimés doivent être pris une fois par jour, par voie orale avec ou sans nourriture.

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Général: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.

De la fonction rénale: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant le début du traitement par l'adéfovir dipivoxil et de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les quatre semaines pendant la première année, puis tous les trois mois par la suite. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, un ajustement de l'intervalle posologique de l'adéfovir ou un passage à un traitement alternatif de l'hépatite B doivent être envisagés. L'arrêt du traitement de l'hépatite B chronique chez ces patients n'est pas recommandé.

Patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min:

L'intervalle posologique de l'adéfovir dipivoxil doit être ajusté chez ces patients. En outre, la fonction rénale doit être extrêmement surveillée avec une fréquence adaptée à l'état de santé du patient.

Patients avec clairance de la créatinine < 30 ml / min et patients dialysés:

L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clarté de la créatinine est < 30 ml/min ou sous dialyse. L'administration d'adéfovir dipivoxil chez ces patients ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels. Si le traitement par adéfovir dipivoxil est considéré comme essentiel, l'intervalle posologique doit être ajusté. Ces patients doivent être extrêmement surveillés pour détecter d'éventuels effets indésirables et pour assurer le maintien de l'efficacité.

Patients recevant des médicaments pouvant affecter la fonction rénale:

L'adéfovir dipivoxil ne doit pas être administré en même temps que le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread).

La prudence est recommandée chez les patients recevant d'autres médicaments qui peuvent affecter la fonction rénale ou sont excrétés par voie rénale (e.g. cyclosporine et tacrolimus, aminoglycosides intraveineux, amphotéricine B, foscarnet, pentamidine, vancomycine, ou médicaments sécrétés par le même transporteur rénal, transporteur d'anions organiques humains 1 (hOAT1), tel que le cidofovir). L'administration concomitante de 10 mg d'adéfovir dipivoxil avec des médicaments chez ces patients peut entraîner une augmentation des concentrations sérieuses de l'adéfovir ou d'un médicament co-administré. La fonction rénale de ces patients doit être extrêmement surveillée avec une fréquence adaptée à l'état de santé de chaque patient

Pour la sécurité réelle chez les patients pré - et post-transplantation avec résistance à la lamivudine

De la fonction hépatique: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.

Les Patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite qui peut être fatale. Chez ces patients, y compris les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé et ces patients doivent être extrêmement surveillés pendant le traitement.

Dans le cas où ces patients développent une insuffisance rénale, voir ci-dessus la fonction rénale.

Si l'arrêt du traitement est nécessaire, les patients doivent être extrêmement surveillés pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement, car des exacerbations de l'hépatite sont survenues après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Ces exacerbations se sont produites en l'absence de séroconversion de L'AgHBe et se sont présentées sous forme d'élévations sérieuses des ALAT et d'augmentations de L'ADN sérique du VHB. Les élévations des ALAT graves survenues chez les patients ayant une fonction hépatique compensée traitée par 10 mg d'adéfovir dipivoxil n'ont pas été accompagnées de modifications cliniques et de laboratoire associées à la décompensation hépatique. Les Patients doivent être extrêmement surveillés après l'arrêt du traitement. La plupart des exacerbations post-traitement de l'hépatite ont été observées dans les 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.

Pour faire la différence entre les augmentations des transaminases dues à la réponse au traitement et les augmentations potentiellement liées à l'acidose lactique, les médecins devraient s'assurer que les changements dans les alat sont associés à des améliorations dans d'autres marqueurs de laboratoire de l'hépatite B chronique.

La Co-infection avec l'hépatite C ou D: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.

La Co-infection avec le VIH: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.

Dans la mesure du possible, le traitement de l'hépatite B par l'adéfovir dipivoxil chez un patient co-infecté par le VIH doit être réservé aux patients dont l'ADN du VIH est contrôlé. Le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil ne s'est pas révélé efficace contre la réplication du VIH et ne doit donc pas être utilisé pour contrôler l'infection par le VIH.

Âge: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.

Résistance: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.

Un Di Xian contains du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, sur la base du profil de tolérance et du mécanisme d'action, l'adéfovir dipivoxil ne devrait avoir aucune influence ou une influence négligeable sur ces capacités.

un. Résumé du profil de sécurité

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets irréversibles les plus fréquemment rapportés au cours des 48 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil ont été l'asthénie (13 %), les céphalées (9 %), les douleurs abdominales (9 %) et les nausées (5 %).

Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 203 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil ont été une augmentation de la créatinine (7 %) et une asthénie (5 %).

B. tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience de la surveillance post-commercialisation et de trois études cliniques pivots chez des patients atteints d'hépatite B chronique:

- deux études contrôlées versus placebo dans lesquelles 522 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle avec 10 mg d'adéfovir dipivoxil (n=294) ou un placebo (n=228) pendant 48 semaines.

- une étude en ouvert dans laquelle des patients pré-(n=226) et post-transplantation hépatique (n=241) atteints du VHB résistant à la lamivudine ont été traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour, pendant une durée maximale de 203 semaines (médiane de 51 et 99 semaines, respectivement).

Les effets indésirables considérés au moins possible liés au traitement sont énumérés ci-dessous, par classe d'organismes du système corporel et par fréquence (Voir tableau 1). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très fréquentes (>1/10), fréquentes (>1/100, < 1/10) ou inconnues (identifiées par la surveillance de l'innocence après la commercialisation et la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'adéfovir dipivoxil selon l'étude clinique et l'expérience post-commercialisation

C. Description de certains effets indésirables

Exacerbation de l'hépatite:

Des signes cliniques et de laboratoire d'excerbations de l'hépatite sont apparus après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil.

Données d'innocuité à Long terme chez les patients atteints d'une maladie compensée:

Dans une étude d'innocuité à long terme portant sur 125 patients atteints d'une maladie hépatique compensée, le profil des effets indésirables était globalement inchangé après une exposition médiane de 226 semaines. Aucune modification clinique significative de la fonction rénale n'a été observée. Cependant, des augmentations légères à modérées des concentrations sérieuses de créatinine, une hypophosphatémie et une diminution des concentrations de carnitine ont été rapportées chez 3%, 4% et 6% des patients, respectivement, sous traitement prolongé.

Dans une étude de tolérance à long terme portant sur 65 patients AgHBe positifs atteints d'une maladie hépatique compensée( après une exposition médiane de 234 semaines), 6 patients (9 %) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique d'au moins 0,5 mg / dl par rapport au début de l'étude et 2 patients ont cessé l'étude en raison de la concentration élevée de créatinine sérique. Les Patients présentant une augmentation confirmée de la créatinine > 0,3 mg/dl à la semaine 48 présentaient un risque statistiquement significatif plus élevé d'une augmentation confirmée ultérieure de la créatinine > 0,5 mg / dl. Une hypophosphatémie et une diminution des concentrations de carnitine ont été rapportées chacune chez 3% des patients sous traitement prolongé.

Sur la base des données post-commercialisation, un traitement à long terme par l'adéfovir dipivoxil peut entraîner une altération progressive de la fonction rénale entraînant une insuffisance rénale.

Sécurité chez les patients atteints de maladie décompensée:

La toxicité rénale est une caractéristique importante du profil de sécurité de l'adéfovir dipivoxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée. Dans les études cliniques portant sur des patients inscrits sur la liste d'attente et post-transplantation hépatique, quatre pour cent (19/467) des patients ont interrompu le traitement par l'adéfovir dipivoxil en raison d'effets indésirables rénaux.

D. population pédiatrique

En raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité, A Di Xian ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continuer du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système national de déclaration:

Royaume

Schéma De La Carte Jaune

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

APRH la Pharmacovigilance

Earlsfort Terrace

IRL-Dublin 2

Tél.: 353 1 6764971

Télécopie: 353 1 6762517

Site web: www.hpra.ie

courrier: medsafety@hpra.ie

Malte

La notification des eim

Site web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

L'administration de 500 mg d'adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux troubles gastro-intestinaux énumérés ci-dessus et à l'anorexie.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes de toxicité et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

L'adéfovir peut être éliminé par hémodialyse

Classe pharmacothérapeutique: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.

L'adéfovir est actif contre les hépadnavirus in vitro, y compris toutes les formes courantes de VHB résistant à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), de mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et de mutations d'échappement des immunoglobulines de l'hépatite B (rtt128n et rtw153q), et dans des modèles animaux in vivo de réplication du hepadnavirus.

Efficacité clinique et innocuité:

La démonstration du bénéfice de l'adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques chez les adultes avec:

- HBE positif et HBE négatif hépatite B chronique avec maladie hépatique compensée.

- VHB résistant à la lamivudine avec une maladie hépatique compensée ou décompensée, y compris les patients pré - et post-transplantation hépatique ou co-infectés par le VIH. Dans la majorité de ces études, l'adéfovir dipivoxil à 10 mg a été ajouté au traitement par lamivudine en cours chez les patients n'ayant pas suivi le traitement par lamivudine.

Dans ces études cliniques, les patients présentaient une réplication virale active (ADN du VHB > 100 000 copies/ml) et des taux d'alat élevés (>1,2 x Limite Supérieure de la normale (LSN)).

Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log₁₀ copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.

L'évaluation de l'évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l'aide des scores de Knodell confirme que les patients traités par adéfovir dipivoxil 10 mg ont eu plus de régression et moins de progression de la fibrose que les patients traités par placebo.

Dans les deux études mentionnées ci-dessus, le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été associé à une réduction significative de l'ADN sérique du VHB (3,52 et 3,91 log10 copies/ml, respectivement, versus 0.55 et 1.35 log10 copies/ml), augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des ALT (48 et 72% contre 16 et 29 %) ou augmentation de la proportion de patients présentant un ADN sérique du VHB inférieur aux limites de quantification (<400 copies/ml analyse PCR Monitor De Roche Amplicor) (21 et 51% contre 0%) par rapport au placebo. Dans l'étude chez des patients AgHBe positifs, une séroconversion AgHBe (12 %) et une perte AgHBe (24 %) ont été observées significativement plus fréquemment chez les patients recevant 10 mg d'adéfovir dipivoxil que chez les patients recevant un placebo (6% et 11%, respectivement) après 48 semaines de traitement

Dans l'étude HBE positive, le traitement au-delà de 48 semaines a entraîné de nouvelles réductions des taux sérieux d'ADN du VHB et une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des ALAT, une perte d'AgHBe et une séroconversion.

Dans l'étude AgHBe négative, les patients traités par l'adéfovir dipivoxil (0 à 48 semaines) ont été randomisés à nouveau en aveugle pour poursuivre leur traitement par l'adéfovir dipivoxil ou recevoir un placebo pendant 48 semaines supplémentaires. À la semaine 96, les patients continuant à prendre 10 mg d ' adéfovir dipivoxil avaient une suppression prolongée du VHB sérique avec maintien de la réduction observée à la semaine 48. Chez plus de deux tiers des patients, la suppression de l'ADN sérique du VHB a été associée à une normalisation des taux D'alat. Chez la plupart des patients ayant arrêté le traitement par l'adéfovir dipivoxil, les taux sérieux d'ADN du VHB et D'alat sont revenus aux valeurs initiales

Le traitement par l'adéfovir dipivoxil a entraîné une amélioration de la fibrose hépatique entre le début du traitement et les 96 semaines de traitement lorsqu'il a été analysé à l'aide du score D'Ishak (variation médiane: Δ= -1). Aucune différence dans le score médian de fibrose n'a été observée entre les groupes utilisant le score de fibrose de Knodell.

Les Patients ayant terminé les 96 premières semaines de l'étude AgHBe négative et ayant reçu un traitement par l'adéfovir dipivoxil pendant les semaines 49 à 96 se sont vu offrir la possibilité de recevoir un traitement ouvert par l'adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240. Les taux sérieux D'ADN du VHB sont restés indétectables et les taux d'alat se sont normalisés chez environ deux tiers des patients après un traitement par adéfovir dipivoxil jusqu'à 240 semaines. Une amélioration clinique et statistiquement significative de la fibrose a été observée dans les changements des scores D'Ishak depuis le début du traitement par l'adéfovir dipivoxil jusqu'à la fin de l'étude (semaine 240) (changement médian: Δ= -1). À la fin de l'étude, 7 des 12 patients (58 %) atteints de fibrose pontante ou de cirrhose à l'inclusion présentaient un score de fibrose Ishak amélioré de > 2 points. Cinq patients ont atteint et maintenu une séroconversion AgHBs (AgHBs négatif / AgHBs positif)

Expérience chez les patients avant et après la transplantation hépatique avec le VHB résistant à la lamivudine: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log₁₀ copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.

Dans la cohorte pré-transplantation hépatique, 25 des 33 patients (76 %) ont atteint des taux d'ADN du VHB indétectables et 84% des patients ont présenté une normalisation des ALAT à 96 semaines. Dans la cohorte post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65 %) et 35 patients sur 45 (78 %) ont atteint des taux d'ADN du VHB indétectables à 96 et 144 semaines, respectivement, et 70% et 58% des patients ont présenté une normalisation des ALAT lors de ces visites d'étude. La signification clinique de ces résultats en ce qui concerne l'amélioration histologique n'est pas connue.

Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée et d'un VHB résistant à la lamivudine: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log₁₀ copies/ml and 3.59 log₁₀ copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.

Expérience chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée et un VHB résistant à la lamivudine: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log₁₀ copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.

Expérience chez les patients présentant une co-infection par le VIH et un VHB résistant à la lamivudine: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.

Dans une deuxième étude ouverte, à un bras, 10 mg d'adéfovir dipivoxil et d'interféron alpha-2a pégylé ont été ajoutés au traitement par lamivudine en cours chez 18 patients co-infectés VIH / VHB avec un VHB résistant à la lamivudine. Les Patients étaient tous positifs à L'AgHBe et avaient un nombre médian de cellules CD4 de 441 cellules / mm3 (aucun patient n'avait de Compte CD4 < 200 cellules / mm3). Pendant le traitement, les taux sériques D'ADN du VHB ont été significativement plus faibles par rapport aux valeurs initiales jusqu'à 48 semaines de traitement, tandis que les taux D'alat ont diminué progressivement à partir de la semaine 12. Cependant, la réponse de L'ADN du VHB en cours de traitement n'a pas été maintenue en dehors du traitement car tous les patients ont eu un rebond de L'ADN du VHB après l'arrêt de l'adéfovir dipivoxil et de l'interféron alpha-2a pégylé. Aucun patient n'est devenu négatif à L'AgHBs ou à L'AgHBe au cours de l'étude. En raison de la petite taille de l'échantillon et du plan de l'étude, en particulier du manque de bras de traitement avec l'interféron alpha-2a pégylé en monothérapie et avec l'adéfovir en monothérapie, il n'est pas possible de tirer des conclusions formelles sur la meilleure prise en charge thérapeutique des patients co-infectés par le VIH avec le VHB résistant à la lamivudine

Résistance clinique chez les patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association avec la lamivudine: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.

Rà © minimum de la clinique dans les à © tudes de monothà © rapie chez les patients nuclà © osides naÃve: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.

Résistance clinique dans les études où l'adéfovir dipivoxil a été ajouté à la lamivudine en cours chez des patients présentant une résistance à la lamivudine: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.

Les données actuellement disponibles à la fois in vitro et chez les patients suggèrent que le VHB exprimant la mutation de résistance associée à l'adéfovir rtN236T est sensible à la lamivudine. Les données cliniques préliminaires suggèrent que la mutation de résistance associée à l'adéfovir rtA181V peut conférer une sensibilité réduite à la lamivudine, et la mutation associée à la lamivudine rtA181T peut conférer une sensibilité réduite à l'adéfovir dipivoxil.

Population pédiatrique:

L'efficacité et la sécurité d'une dose quotidienne de 0.25 mg / kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez les enfants (âgés de 2 à < 18 ans) ont été examinés dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 173 patients pédiatriques (115 sous adéfovir dipivoxil, 58 sous placebo) présentant une hépatite B chronique positive à L'AgHBe, des taux sérieux d'alat > 1.5 x Limite supérieure de la normale (LSN) et maladie hépatique compensée. À la semaine 48, chez les enfants âgés de 2 à 11 ans, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans les proportions de patients ayant atteint le critère d'évaluation primaire de L'ADN sérique du VHB < 1 000 copies / ml et des taux normaux D'alat entre le bras placebo et le bras adéfovir dipivoxil. Dans la population adolescente (n = 83) (âgée de 12 à < 18 ans), un nombre significativement plus élevé de patients traités par l'adéfovir dipivoxil ont atteint le critère d'efficacité primaire et obtenu des réductions significatives de L'ADN sérique du VHB (23 %) par rapport aux patients traités par placebo (0 %). Cependant, les proportions de sujets ayant atteint une séroconversion AgHBe à la semaine 48 étaient similaires (11 %) entre le bras placebo et le bras adéfovir dipivoxil 10 mg chez les patients adolescents

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de l'adéfovir dipivoxil chez l'enfant était conforme au profil d'innocuité connu chez l'adulte. Cependant, un signal vers un taux plus élevé de diminution de l'appétit et / ou de l'apport alimentaire a été observé dans le bras adéfovir par rapport au bras placebo. Aux semaines 48 et 96, les variations moyennes des scores de poids et D'IMC Z par rapport aux valeurs initiales ont eu tendance à diminuer chez les patients traités par l'adéfovir dipivoxil. À la semaine 48, tous les sujets traités par placebo qui n'ont pas présenté de séroconversion AgHBe ou AgHBs, ainsi que tous les sujets traités par l'adéfovir dipivoxil, ont eu la possibilité de recevoir de l'adéfovir dipivoxil en ouvert de la semaine 49 à la semaine 240. Un taux élevé (30%) de poussées hépatiques a été rapporté après l'arrêt de l'adéfovir dipivoxil au cours de la phase ouverte de 3 ans de l'étude. En outre, pour les quelques patients qui restaient sous traitement à la semaine 240 (n=12), le score Z De L'IMC était inférieur à celui typique de leur âge et de leur sexe. Très peu de patients ont développé des mutations associées à l'adénovir jusqu'à 5 ans. En raison de leurs limites, les données cliniques disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions définitives sur le rapport bénéfice / risque du traitement par l'adéfovir chez les enfants atteints d'hépatite B chronique

L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue d'est dipivaloyloxyméthylique de la substance active adéfovir, un analogue nucléotidique acyclique qui est activement transporté dans les cellules où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.

Absorption: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (C_Max) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median C_Max and AUC_0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ngONU·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The t_Max was delayed by two hours.

Distribution: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.

Biotransformation: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.

Élimination: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Cl_cr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).

Linéarité/non-linéarité: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.

Le sexe, l'âge et l'origine ethnique: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.

Insuffisance rénale: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:

Fonction rénale groupe non altérée légère modérée sévère clairance initiale de la créatinine (ml/min) > 80 (N=7) 50-80 (N=8) 30-49 (n=7) 10-29 (n=10) Cmax (ng/ml) 17,8 ±3,2 22,4 ±4,0 28,5 ±8,6 51,6 ±10,3 ASC0-∞ (ng·H/ML) 201â±40,8 266â±55,7 455â±176 1240â±629 Cl/F (ml/min) 469â±99,0 356â±85,6 237â±118 91,7 â±51,3 CLRENAL (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9 ±27,5 37,0 â±18,4

Une hémodialyse de quatre heures a éliminé environ 35% de la dose d'adéfovir. L'effet de la dialyse péritonéale sur l'élimination de l'adéfovir n'a pas été évalué.

Il est recommandé de modifier l'intervalle posologique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez les patients présentant une clarté de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min. L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clarté de la créatinine est < 30 ml/min ou chez les patients dialysés.

Insuffisance hépatique: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.

Population pédiatrique: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique et nucléotidique, code ATC: J05AF08.

L'effet toxique limite de dose principal associé à l'administration d'adéfovir dipivoxil chez les animaux (souris, rats et singes) a été une néphropathie tubulaire rénale caractérisée par des altérations histologiques et/ou une augmentation de l'azote urinaire sanguin et de la créatinine sérique. Une néphrotoxicité a été observée chez l'animal à des expositions systématiques au moins 3 à 10 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée de 10 mg/jour.

Aucun effet sur la fécondité masculine ou féminine, ni sur les performances de reproduction, n'a été observé chez le rat et aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'a été observée chez le rat ou le lapin ayant reçu de l'adéfovir dipivoxil par voie orale.

Lorsque l'adéfovir a été administré par voie intraveineuse à des rats graves à des doses associées à une toxicité maternelle notable (exposition systématique 38 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose thérapeutique), une embryotoxicité et une incidence accrue de malformations fœtales (anasarca, renflement oculaire déprimé, hernie ombilicale et queue pliée) ont été observées. Aucun effet irréalisable sur le développement n'a été observé à des expositions systématiques environ 12 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique.

L'adéfovir dipivoxil était mutagène in vitro (avec ou sans activation métabolique), mais n'était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau de souris.

L'adéfovir n'a pas été mutagène dans les essais de mutagène microbienne impliquant Salmonella typhimurium (Ames) et Escherichia coli en présence et en absence d'activation métabolique. L'adéfovir a induit des aberrations chromosomiques dans le dosage in vitro des lymphocytes du sang périphérique humain sans activation métabolique.

Dans les études de cancérogénicité à long terme chez le rat et la souris avec l'adéfovir dipivoxil, aucune augmentation de l'incidence tumorale liée au traitement n'a été observée chez la souris ou le rat (expositions systématiques environ 10 et 4 fois celles obtenues chez l'homme à la dose thérapeutique de 10 mg/jour, respectivement).

Non applicable.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

We have no data on the cost of the drug.
However, we will provide data for each active ingredient

The approximate cost of Adefovir 10 mg per unit in online pharmacies is from 5.98$ to 24.97$, per package is from 200$ to 2183$.