Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Top 20 des médicaments avec le même usage:
Teva-Létrozole
Létrozole
- Traitement Adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce invasif positif aux récepteurs hormonaux.
- Traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ménopausées qui ont déjà reçu un traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans.
- Traitement de première ligne chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé hormono-dépendant.
- Cancer du sein avancé après rechute ou progression de la maladie, chez les femmes ayant un statut endocrinien post-ménopausique naturel ou artificiel, qui ont déjà été traitées avec des anti-œstrogènes.
- Traitement néo-adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, HER-2 négatif où la chimiothérapie n'est pas appropriée et la chirurgie immédiate Non indiquée.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux négatifs.
Posologie
Patients adultes et âgés
La dose recommandée de Teva-létrozole est de 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par Teva-létrozole doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.
Dans le cadre adjuvant et adjuvant prolongé, le traitement par Teva-létrozole doit se poursuivre pendant 5 ans ou jusqu'à ce qu'une rechute tumorale se produise, selon la première éventualité.
Dans le cadre de l'adjuvant, un calendrier de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi du tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé.
Dans le cadre néoadjuvant, le traitement par Teva-létrozole pourrait être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'établir une réduction tumorale optimale. Si la réponse n'est pas adéquate, le traitement par Teva-létrozole doit être interrompu et une intervention chirurgicale programmée et/ou d'autres options de traitement discutées avec le patient.
Population pédiatrique
Teva-Letrozole n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. La sécurité et l'efficacité de Teva-létrozole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique du Teva-létrozole n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clarté de la créatinine est supérieure à 10 ml/min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d'insuffisance rénale avec une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Teva-létrozole n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh a ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite.
Mode d'administration
Teva-Letrozole doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.
Une dose oubliée doit être prise dès que le patient se souvient. Cependant, s'il est presque temps de prendre la dose suivante (dans les 2 ou 3 heures), la dose oubliée doit être ignorée et le patient doit revenir à son schéma posologique régulier. Les Doses ne doivent pas être doublées car avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une sur-proportionnalité de l'exposition systématique a été observée.
-
- État endocrinien préménopausique
- Grossesse
- Allaitement
Le statut ménopausique
Chez les patients dont l'état ménopausique n'est pas clair, les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d'œstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par Teva-létrozole. Seules les femmes ménopausées devraient recevoir du Teva-létrozole.
Insuffisance rénale
Le Teva-létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min. Le risque / bénéfice potentiel pour ces patients doit être soigneusement examiné avant l'administration de Teva-létrozole.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'exposition systématique et la demi-vie terminale ont été approximativement doublées par rapport aux volontaires sains. Du ces patients doivent donc être maintenus sous surveillance étroite.
Effets osseux
Teva-Letrozole est un puissant agent hypo-œstrogène. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et / ou de fractures, ou qui présentent un risque accru d'ostéoporose, devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse avant le début du traitement adjuvant et du traitement adjuvant prolongé et faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. Dans le cadre de l'adjuvant, un calendrier de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi du tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil de sécurité du patient
D'autres avertissements
L'administration concomitante de Teva-létrozole avec le tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des traitements contenant des œstrogènes doit être évitée car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole.
Comme les comprimés contiennent du lactose, Teva-létrozole n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.
Teva-Letrozole a une influence mineure sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés lors de l'utilisation de Teva-létrozole et que la somnolence a été rapportée de manière peu fréquente, la prudence est recommandée lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables de Teva-létrozole est principalement basée sur les données recueillies lors des essais cliniques.
Jusqu'à environ un tiers des patients traités par Teva-létrozole dans le cadre métastatique et environ 80% des patients dans le cadre adjuvant ainsi que dans le cadre adjuvant prolongé ont présenté des effets irréversibles. La majorité des effets indésirables survenus pendant les premières semaines de traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, l'arthralgie, la fatigue, l'augmentation de la transpiration et les nausée.
Les effets indésirables supplémentaires importants pouvant survenir avec Teva-létrozole sont: les événements squelettiques tels que l'ostéoporose et/ou les fractures osseuses et les événements cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de la scé effets indésirables hne décrite dans le Tableau 1.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables du Teva-létrozole est principalement basée sur les données recueillies lors des essais cliniques.
Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés au cours des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation du Teva-létrozole:
Le tableau 1
Les effets indésirables sont classés selon les rubriques de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquents (>1/10)
1 Effets indésirables rapportés uniquement dans le cadre métastatique
Certains effets indésirables ont été rapportés avec des fréquences notablement différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre Teva-létrozole et tamoxifène en monothérapie et dans le traitement séquentiel Teva-létrozole-tamoxifène:
Tableau 2 Adjuvant Teva-létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives
Tableau 3 traitement séquentiel par rapport à Teva-létrozole en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives
Description de certains effets indésirables
Cardiaques indésirables
Dans le cadre adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés pour le Teva-létrozole et le tamoxifène, respectivement (à la durée médiane du traitement de 60 mois plus 30 jours): angine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0% contre 1,0%)
Dans le cadre adjuvant prolongé pour Teva-létrozole (durée médiane du traitement 5 ans) et placebo( durée médiane du traitement 3 ans), respectivement: angine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8% contre 0,6%)
Les événements marqués * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.
Effets indésirables squelettiques
Pour les données de sécurité squelettique du réglage de l'adjuvant, veuillez vous référer au Tableau 2.
Dans le cadre de l'additif étendu, un nombre significativement plus élevé de patients traités par Teva-létrozole ont présenté des fractures osseuses ou de l'ostéoporose (fractures osseuses, 10,4% et ostéoporose, 12,2%) que de patients du groupe placebo (5,8% et 6,4%, respectivement). La durée médiane du traitement était de 5 ans pour le Teva-létrozole, contre 3 ans pour le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continuer du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Des cas isolés de surdosage avec Teva-létrozole ont été rapportés.
Aucun traitement spécifique en cas de surdosage n'est connu
Classe pharmacothérapeutique: thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparus: inhibiteur de l'aromatase, code ATC: L02BG04.
Effets pharmacodynamiques
L'élimination de la stimulation de la croissance induite par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance des tissus tumoraux dépend de la présence d'œstrogènes et où un traitement endocrinien est utilisé. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de l'action de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaliens - principalement l'androstènedione et la testostérone - en œstrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui - même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l'hème du cytochrome P450 de l'aromatase, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus lorsqu'ils sont présents.
Chez les femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole suppriment respectivement l'œstrone sérique et l'œstradiol de 75%, 78% et 78% par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale hne atteinte fr 48-78 heures.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont réduit la concentration plasmatique d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale chez toutes les patientes traitées. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d'œstrone et de sulfate d'œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les doses, ce qui indique qu'une suppression plus élevée des œstrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous ces patients.
Le létrozole est très spécifique dans l'inhibition de l'activité de l'aromatase. Aucune altération de la stéroïdogenèse rénale n'a été observée. Aucun changement clinique pertinent n'a été trouvé dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-Hydroxyprogestrone et D'ACTH ni dans l'activité plasmatique de la rénine chez les patients ménopausés traités par une dose quotidienne de létrozole 0.De 1 à 5 mg. Le test de stimulation de L'ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg et 5 mg n'ont pas indiqué d'atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. Ainsi, la supplémentation en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est pas nécessaire
Aucun changement n'a été noté dans les concentrations plasmatiques d'androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de létrozole de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg ou dans les concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patients ménopausés traités par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique biosynthèse des œstrogènes n'entraîne pas l'accumulation de prédateurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par le létrozole chez les patients, pas plus que la fonction thyroïdienne telle qu'évaluée par le test D'absorption de la TSH, T4 et T3
Traitement Adjuvant
L'étude BIG 1-98
BIG 1-98 était une étude multicentrique en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux ont été randomisées pour l'un des traitements suivants: a. tamoxifen pendant 5 ans
Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (FSN)
Résultats d'efficacité à un suivi médian de 26 et 60 mois
Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l'analyse primaire de base (ACP) fondée sur les données des bras de monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.
Les taux de DFS à 5 ans étaient de 84% pour le Teva-létrozole et de 81,4% pour le tamoxifène.
Tableau 4 Analyse de base primaire: survie sans maladie et survie globale, à un suivi médian de 26 mois et à un suivi médian de 60 mois (population ITT)
Résultats à un suivi médian de 96 mois (bras en monothérapie uniquement)
La mise à jour à long terme de l'efficacité du Teva-létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant: 5 ans) est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5 Analyse des bras en monothérapie: survie sans maladie et survie globale à un suivi médian de 96 mois (population ITT)
Analyse séquentielle des traitements (STA)
L'analyse séquentielle des traitements (STA) aborde la deuxième question principale de BIG 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et du létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'y a pas eu de différences significatives entre le DFS, le système d'exploitation, le SDFS ou le DDFS par rapport à switch en ce qui concerne la monothérapie (Tableau 6).
Tableau 6 traitements séquentiels analyse de la survie sans maladie avec le létrozole comme agent endocrinien initial (population sta switch)
Il n'y avait pas de différences significatives dans les DFS, OS, SDFS ou DDFS dans l'un des STA par rapport aux comparaisons par paires de randomisation (Tableau 7).
Tableau 7 analyses séquentielles des traitements à partir de la randomisation (sta-R) de la survie sans maladie (population ITT STA-R)
Étude D2407
L'étude D2407 est une étude de sécurité après approbation multicentrique, randomisée et ouverte, conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant avec le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sérieux. Au total, 262 patients ont reçu du létrozole pendentif de 5 ans ou du tamoxifène pendentif 2 ans, puis du létrozole pendentif 3 ans.
À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le point final primaire
Aucun patient présentant une DMO normale à l'inclusion n'est devenu ostéoporotique au cours des 2 années de traitement et seulement 1 patient présentant une ostéopénie à l'inclusion (score T de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par examen central).
Les résultats pour la DMO totale de la Manche étaient similaires à ceux pour le rachis lombaire, mais moins prononcés.
Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements dans le taux de fractures - 15% dans le bras létrozole, 17% dans le bras tamoxifène.
Les taux moyens de cholestérol total dans le bras tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport aux valeurs initiales et cette diminution a été maintenue lors de visites ultérieures jusqu'à 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables dans le temps, ce qui donnait une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque instant.
Traitement adjuvant prolongé (MA-17)
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif ou inconnu ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées au Teva-létrozole ou au placebo pendant 5 ans.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l'intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive loco-régionale, de métastase à distance ou de cancer du sein contrôlé.
La première analyse intermédiaire planifiée avec un suivi médical d'environ 28 mois (25% des patientes suivies pendant au moins 38 mois) a montré que le Teva-létrozole réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0,58 P=0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut nodal. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale: (décès Teva-létrozole 51
Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l'étude a été ouverte et poursuivie en ouvert et les patients du groupe placebo ont été autorisés à passer au Teva-létrozole pendant une période pouvant aller jusqu'à 5 ans. Plus de 60% des patients éligibles (sans maladie au déblocage) ont choisi de passer au Teva-létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo au Teva-létrozole à une médiane de 31 mois (intervalle de 12 à 106 mois) après l'obtention du traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane du Teva-létrozole après le changement était de 40 mois.
L'analyse finale réalisée à un suivi médical de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Teva-létrozole.
Tableau 8 survie sans maladie et survie globale (population modifiée D'ITT)
Dans la sous-étude osseuse MA - 17 au cours de laquelle du calcium et de la vitamine D ont été administrés de manière concomitante, des diminutions plus importantes de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec le Teva-létrozole par rapport au placebo. La seule différence statistiquement significative est survenue à 2 ans et concernait la DMO totale de la main (diminution médiane du létrozole de 3,8% par rapport à la diminution médiane du placebo de 2,0%).
Dans la sous-étude des lipides MA-17, Il n'y avait pas de différences significatives entre le létrozole et le placebo dans le cholestérol total ou dans une fraction lipidique quelconque.
Dans la sous-étude mise à jour sur la qualité de vie, il n'y avait pas de différences significatives entre les traitements dans le score résumé de la composante physique ou le score résumé de la composante mentale, ou dans n'importe quel score de domaine de l'échelle SF-36. Dans L'échelle MENQOL, beaucoup plus de femmes dans le bras Teva-létrozole que dans le bras placebo ont été le plus dérangées (généralement au cours de la première année de traitement) par les symptômes déclenchant de la privation d'œstrogènes-bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui dérangeait la plupart des patients dans les deux bras de traitement était des muscles douloureux, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo
Traitement néoadjuvant
Un essai en double aveugle (P024) a été mené chez 337 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein, qui ont reçu au hasard 2,5 mg de Teva-létrozole pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant 4 mois. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient des tumeurs de Stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positives et aucune des patientes n'aurait été qualifiée pour une chirurgie de conservation du sein. Sur la base de l'évaluation clinique, il y a eu 55% de réponses objectives dans le bras Teva-létrozole contre 36% pour le bras tamoxifène (P < 0.001). Ce résultat a été systématiquement confirmé par échographie (Teva-létrozole 35% vs tamoxifène 25%, P = 0.04) et la mammographie (Teva-létrozole 34% vs tamoxifène 16%, P < 0.001). Au total, 45% des patients du groupe Teva-létrozole contre 35% des patients du groupe tamoxifène (P = 0.02) a subi une thérapie de conservation du sein). Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12% des patients traités par Teva-létrozole et 17% des patients traités par tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l'évaluation clinique
Traitement de première ligne
Un essai contrôlé en double aveugle a été mené en comparant le Teva-létrozole (létrozole) 2,5 mg au tamoxifène 20 mg En traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole était supérieur au tamoxifène en termes de temps de progression (critère d'évaluation primaire) et de réponse objective globale, de temps d'échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats sont résumés dans le tableau 9:
Tableau 9 résultats à un suivi médian de 32 mois
Le temps de progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment du fait que le traitement adjuvant anti-œstrogène ait été administré ou non. Le temps de progression était significativement plus long pour le létrozole que soit le site dominant de la maladie. Le délai médian de progression était de 12,1 mois pour le Teva-létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints d'une maladie des tissus mous seulement et de 8,3 mois pour le Teva-létrozole et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients présentant des métastases viscérales.
Le plan de l'étude a permis aux patients de passer à l'autre traitement ou d'arrêter l'étude. Environ 50% des patients ont traversé le bras de traitement opposé et le croisement a été pratiquement terminé au bout de 36 mois. Le temps moyen de croisement était de 17 mois (Teva-létrozole au tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène au Teva-létrozole).
Le traitement par Teva-létrozole dans le traitement de première intention du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logrank P=0,53, non significatif). L'absence d'avantage pour le Teva-létrozole sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception croisée de l'étude.
Traitement de deuxième ligne
Deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés en comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide, respectivement, chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé précédemment traitées par des anti-œstrogènes.
Le temps de progression n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (P=0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol dans le taux de réponse tumorale globale objective (24% vs 16%, P=0,04) et dans le temps jusqu'à l'échec du traitement (P=0,04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (P=0.2).
Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P=0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide pour le temps de progression (P=0,008), le temps d'échec du traitement (P=0,003) et la survie globale (P=0,002).
Cancer du sein masculin
L'utilisation de Teva-létrozole chez les hommes atteints d'un cancer du sein n'a pas été étudiée.
Absorption
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). La nourriture diminue légèrement le taux d'absorption (médiane tmax 1 heure à jeun contre 2 heures à jeun
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du létrozole est d'environ 60%, principalement à l'albumine (55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d'environ 80% de celle dans le plasma. Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C, environ 82% de la radioactivité dans le plasma était un composé inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. Le létrozole est rapidement et largement distribué aux tissus. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est D'environ 1,87 â± 0,47 L/kg.
Biotransformation
La clairance métabolique d'un métabolite de carbinol pharmacologiquement inactif est la principale voie d'élimination du létrozole (CLm = 2.1 l / h) mais est relativement lent par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l / h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de convertir le létrozole en ce métabolite. La Formation de métabolites mineurs non identifiés et l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines suivant l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au 14C chez des volontaires ménopausés sains, 88.2 â± 7.6% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 3.8 â± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité dans l'urine jusqu'à 216 heures (84.7 â± 7.8% de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé
Élimination
La demi-vie apparente d'élimination terminale dans le plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après administration quotidienne de 2.5 mg à l'état d'équilibre sont atteints dans les 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après une dose unique de 2.5 mg, alors qu'ils sont 1.5 à 2 fois plus élevé que les valeurs à l'état d'équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une dose unique, indiquant une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole lors de l'administration quotidienne de 2.5 mg. Étant donné que les niveaux à l'état d'équilibre sont maintenus au fil du temps, on peut conclure qu'aucune accumulation continue de létrozole ne se produit
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (plage de doses: 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (plage de doses: 0,1 à 5 mg). Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une augmentation légèrement proportionnelle à la dose de la valeur de l'ASC. La sur-proportionnalité de la dose est probablement le résultat d'une saturation des processus d'élimination métabolique. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois à tous les schémas posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).
Populations particulières
Âgé
L'âge de l'ue n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.
Insuffisance rénale
Dans une étude portant sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction réelle (clarté de la créatinine sur 24 heures 9-116 ml/min), aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole n'a été constaté après une dose unique de 2,5 mg. En plus de l'étude ci-dessus évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse covariable a été réalisée sur les données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3). Clairance de la créatinine calculée (CLcr) [plage ar / BC2 de L'étude: 19 à 187 mL / min
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (CLcr >10 mL/min). Peu d'informations sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <10 mL/min).
Insuffisance hépatique
Dans une étude similaire impliquant des sujets présentant des degrés divers de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux, mais toujours dans la plage observée chez les sujets sans altération de la fonction. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une dose orale unique chez huit sujets masculins atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à ceux de volontaires sains (N=8), L'ASC et t½ ont augmenté respectivement de 95 et 187%. Ainsi, Teva-létrozole doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère et après prise en compte du risque / bénéfice chez le patient individuel
Thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparus: inhibiteur de l'aromatase, code ATC: L02BG04.
Dans diverses études précliniques de sécurité menées chez des espèces animales standard, il n'y avait aucune preuve de toxicité systématique ou d'organisme cible.
Le létrozole a montré un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés jusqu'à 2000 mg/kg. Chez les chiens, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à 100 mg / kg.
Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés peuvent être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose sans effet irréversible était de 0,3 mg/kg chez les deux espèces.
L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des rapports d'accrochage et de grossesse et une augmentation de la perte préimplantatoire.
Les deux études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont révélé aucune indication de génotoxicité.
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée chez le rat mâle. Chez les rats femelles, une incidence réduite de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole.
Dans une étude de cancérogénicité murine de 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez la souris mâle. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa thèque ovarienne a été observée à toutes les doses de létrozole testées. Ces tumeurs ont été considérées comme liées à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et peuvent être dues à une augmentation de la LH résultant de la diminution des œstrogènes circulants.
Le létrozole s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez des rats et des lapins graves après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui avaient des fœtus vivants, il y avait une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, y compris la tête bombée et la fusion verte cervicale/centrum. Aucune incidence cumulée de malformations fœtales n'a été observée chez le lapin. On ne sait pas s'il s'agit d'une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d'un effet médicamenteux direct.
Les observations précliniques ont été limitées à celles associées à l'action pharmacologique reconnue, qui est la seule préoccupation de sécurité pour l'usage humain résultant d'études chez l'animal.
Non applicable.
Pas d " exigences particulières pour l'élimination.
However, we will provide data for each active ingredient