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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 15.03.2022
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Contenido de Capesil: blanco o blanco con tinte amarillento en polvo, libre de inclusiones visibles.
monoterapia en pacientes adultos con convulsiones epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia diagnosticada por primera vez;
como parte de terapia adicional en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con convulsiones epilépticas parciales con o sin generalización secundaria.
Dentrobeber agua, independientemente de comer.
Pacientes adultos
Zonegran® puede prescribirse a adultos en forma de monoterapia y como complemento del tratamiento ya prescrito. La dosis del medicamento se selecciona teniendo en cuenta el efecto clínico. La tasa de dosis recomendada y la tasa de dosis se muestran en la tabla 1. Algunos pacientes, en particular aquellos que no toman medicamentos que inducen isopurmio CYP3A4, pueden responder a dosis más bajas.
Tabla 1
Tasa de dosis recomendada y dosis de soporte para adultos
Esquema de tratamiento | Selección de dosis | Dosis de apoyo | ||
Monoterapia | Semana 1-2 | Semana 3-4 | Semana 5–6 | |
adultos con epilepsia diagnosticada por primera vez | 100 mg / día (recepción única) | 200 mg / día (recepción única) | 300 mg / día (recepción única) | 300 mg / día (recepción única). Si se requieren dosis más altas: un aumento de 100 mg de un intervalo de 2 semanas a una dosis máxima recomendada de 500 mg |
Terapia adicional | Semana 1 | Semana 2 | Semana 3-5 | de 300 a 500 mg / día (una vez o en 2 pasos) |
pacientes que toman medicamentos que inducen la iso-granja CYP3A4 | 50 mg / día (en 2 dosis) | 100 mg / día (en 2 dosis) | Un aumento de 100 mg a intervalos semanales | |
pacientes que no toman medicamentos que inducen el isopurmio CYP3A4 o pacientes con insuficiencia renal o hepática | Semana 1-2 | Semana 3-4 | Semana 5-10 | de 300 a 500 mg / día (una vez o en 2 dosis), algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas |
50 mg / día (en 2 dosis) | 100 mg / día (en 2 dosis) | Un aumento de no más de 100 mg a intervalos de 2 semanas |
Cancelar. Cancelación de la droga Zonegran® se producen gradualmente reduciendo la dosis en 100 mg / semana mientras se corrige simultáneamente la dosis de otros PSA aceptados conjuntamente (si es necesario).
Adolescentes y niños a partir de 6 años
Zonegran® puede asignarse a niños a partir de los 6 años de edad como complemento del tratamiento ya prescrito. La dosis del medicamento se selecciona teniendo en cuenta el efecto clínico. La tasa de dosis recomendada y el valor de las dosis de soporte se muestran en la tabla 2. Algunos pacientes, en particular aquellos que no toman medicamentos que inducen isopurmio CYP3A4, pueden responder a dosis más bajas.
Se debe prestar atención a los niños y sus padres o cuidadores a instrucciones especiales para el paciente sobre las medidas para prevenir el golpe de calor (ver. "Instrucciones especiales").
Tabla 2
Tasa de dosis recomendada y tasa de dosis para niños a partir de 6 años
Esquema de tratamiento | Selección de dosis | Dosis de apoyo | ||
Terapia adicional | Semana 1 | Semana 2–8 | Pacientes con peso corporal de 20 a 55 kg * | Pacientes con un peso corporal de más de 55 kg |
pacientes que toman medicamentos que inducen la iso-granja CYP3A4 | 1 mg / kg / día (una vez) | aumento de 1 mg / kg a intervalos semanales | de 6 a 8 mg / kg / día (una vez) | de 300 a 500 mg / día (una vez) |
pacientes que no toman medicamentos que inducen la iso-granja CYP3A4 | Semana 1-2 | Semana 3 y más allá | de 6 a 8 mg / kg / día (una vez) | de 300 a 500 mg / día (una vez) |
1 mg / kg / día (una vez) | aumento de 1 mg / kg a intervalos de 2 semanas |
* Para garantizar que se mantenga la dosis de soporte, es necesario controlar el peso corporal del niño y cambiar la dosis a medida que el peso corporal cambia a 55 kg. La tasa de dosis es de 6–8 mg / kg / día hasta una dosis diaria máxima de 500 mg.
Seguridad y efectividad de Zonegran® en niños menores de 6 años o niños con un peso corporal de menos de 20 kg no están instalados.
Los estudios clínicos han obtenido datos limitados en pacientes con un peso corporal de menos de 20 kg. En este sentido, los niños de 6 años de edad y mayores con un peso corporal de menos de 20 kg deben tener cuidado al tratar.
No siempre es posible alcanzar con precisión la dosis calculada con dosis disponibles comercialmente del medicamento Zonegran® En tales casos, se recomienda redondear la dosis calculada hacia arriba o hacia abajo a la dosis disponible más cercana, que se puede lograr con dosis disponibles comercialmente del medicamento Zonegran.® (25, 50 y 100 mg).
Cancelar. Cancelación de la droga Zonegran® se producen gradualmente reduciendo la dosis en 2 mg / kg / semana (de acuerdo con las recomendaciones dadas en la tabla 3).
Tabla 3
Esquema de reducción de dosis recomendado para niños a partir de 6 años
Peso corporal, kg | Disminución de la dosis a intervalos semanales *, mg / día |
20-28 | de 25 a 50 |
29-41 | de 50 a 75 |
42-55 | 100 |
más de 55 | 100 |
* En una cita única.
Aplicación en pacientes de edad avanzada
Se debe tener cuidado al recetar el medicamento debido a la experiencia limitada. Se debe considerar el perfil de seguridad de los medicamentos (ver. "Acciones colaterales").
Aplicación en pacientes con insuficiencia renal
Se debe tener cuidado en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal debido a la experiencia clínica limitada; se puede requerir una selección más lenta de la dosis del medicamento. Dado que los riñones eliminan la zonisamida y sus metabolitos, debe abolirse en pacientes que han desarrollado insuficiencia renal aguda o hipercreatinemia clínicamente significativa.
En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida es directamente proporcional a la creatinina Cl. El AUC zonisamida aumenta en un 35% en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <20 ml / min).
Aplicación en pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener cuidado al tratar pacientes con insuficiencia hepática de gravedad leve a moderada; se puede requerir una selección más lenta de la dosis del medicamento.
hipersensibilidad a una sustancia activa, cualquiera de las sustancias auxiliares o sulfonamidas;
insuficiencia hepática grave (no se ha estudiado el uso de pacientes en esta categoría);
uso simultáneo en niños con inhibidores de carboangidraz, como topiramat y acetazolamida;
embarazo (los datos de seguridad de drogas para esta categoría de pacientes no son suficientes (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia") ;
período de lactancia (los datos de seguridad de los medicamentos para esta categoría de pacientes no son suficientes (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia") ;
niños menores de 6 años (no se establece la seguridad y eficacia del medicamento para esta categoría de pacientes).
Con precaución
vejez (la experiencia de uso es limitada);
insuficiencia renal (debido a la experiencia clínica limitada; puede ser necesaria una selección más lenta de la dosis del medicamento; ver. "Método de aplicación y dosis");
insuficiencia hepática de gravedad leve a moderada (debido a una experiencia clínica limitada; puede ser necesaria una selección más lenta de la dosis del medicamento; ver. "Método de aplicación y dosis");
uso simultáneo en adultos con inhibidores de carboangidraz, como topiramat y acetazolamida (no hay suficientes datos para excluir la interacción farmacodinámica);
uso simultáneo en adultos con fármacos pirogénicos, incluidos inhibidores de carboangidraz y fármacos con efecto anticolinérgico;
el comienzo del tratamiento, su abolición o cambio en la dosis de zonisamida mientras se usa con sustratos P-gp (p. ej. digoxina, chinidina);
peso corporal <20 kg (la experiencia de aplicación clínica es limitada).
Experiencia con la droga Zonegran® incluye ensayos clínicos (más de 1200 pacientes, 400 de los cuales recibieron Zonegran® durante al menos 1 año), así como la aplicación generalizada posterior a la comercialización (en Japón desde 1989, en los EE. UU. desde 2000).
La zonisamida contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones secundarias graves del sistema inmunitario relacionadas con la ingesta de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen la aparición de erupción cutánea y otras reacciones alérgicas, así como el desarrollo de trastornos hematológicos pronunciados, incluido el h. anemia aplásica, en casos muy raros que conducen a la muerte (ver. "Instrucciones especiales").
Las reacciones no deseadas más frecuentes en la investigación controlada sobre terapia compleja fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones no deseadas más frecuentes en un estudio controlado aleatorio de monoterapia con zonisamida en comparación con la carbamazepina de liberación prolongada en el grupo de pacientes que recibieron zonisamida fueron una disminución en el nivel de bicarbonatos, pérdida de apetito y una disminución en el peso corporal. La frecuencia de una disminución significativa en el nivel de bicarbonatos en suero (disminución a menos de 17 mEq / ly más de 5 mEq / l) fue del 3,8%. La frecuencia de una disminución significativa en el peso corporal en un 20% o más fue del 0,7%.
La frecuencia de ocurrencia se determinó con mucha frecuencia (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100 <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000 <1/100) y muy raramente (<1/10000).
Tabla 4
Reacciones secundarias identificadas durante estudios clínicos de terapia compleja y observaciones posteriores a la comercialización
Sistemas y condiciones de órganos | Frecuencia | |||
Muy a menudo | A menudo | Con poca frecuencia | Muy raro | |
Enfermedades infecciosas y parasitarias | Neumonía, infecciones urogenitales | |||
De la sangre y el sistema linfático | Ekhimoz | Agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitosis, leucopenopatía, pancitofenia, trombocitofenia | ||
Del sistema inmune | Reacciones de hipersensibilidad | Síndrome de hipersensibilidad al medicamento, erupción medicinal con eosinofilia y síntomas sistémicos | ||
Trastornos metabólicos y nutricionales | Anorexia | Hipocalemia | Acidosis metabólica, acidosis renal tubular | |
Trastornos mentales | Emoción, irritabilidad, confusión, depresión | Labilidad efectiva, ansiedad, insomnio, trastornos psicóticos | Ira, agresividad, pensamientos e intentos suicidas | Alucinaciones |
Desde el lado del sistema nervioso | Ataxia, mareos, reducción de memoria, somnolencia | Bradyfrenia, atención deteriorada, nistagmo, pastezia, discapacidad del habla, temblor | Calambres | Amnesia, coma, grandes convulsiones epilépticas, síndrome miasténico, síndrome neuroléptico maligno, estado epiléptico |
Desde el lado del cuerpo de visión | Diplomacia | |||
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino | Falta de aliento, neumonía por aspiración, insuficiencia respiratoria, neumonitis hipersensible | |||
Desde el lado de la pantalla LCD | Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas | Vómitos | Pancreatitis | |
Del hígado y del tracto biliar | Cholezist, coleliasis | Daño hepatocelular | ||
De la piel y el tejido subcutáneo | Sarpullido, picazón, alopecia | Anhidrosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica | ||
Desde el lado del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | Rabdomiólisis | |||
De los riñones y el tracto urinario | Nefrolitiasis | Urolitiasis | Hidrofrofroz, insuficiencia renal, deterioro de la composición urinaria | |
Trastornos y trastornos generales en el lugar de la administración | Aumento de la fatiga, afecciones similares a la gripe, aumento de la temperatura corporal, hinchazón periférica | |||
Datos de laboratorio y herramientas | Disminución de los niveles de bicarbonato | Pérdida de peso | Elevar el nivel de KFK, aumentar el nivel de creatinina, aumentar el nivel de urea, violar los indicadores bioquímicos de la función hepática | |
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de la manipulación | Golpe de calor |
Se describen casos uniformes de muerte súbita inexplicable de pacientes con epilepsia que tomaron Zonegran® (SUDEP).
Tabla 5
Reacciones secundarias identificadas en un estudio controlado aleatorio de monoterapia con zonisamida en comparación con carbamazepina de liberación prolongada
Sistemas de órganos | Frecuencia | ||
Muy a menudo | A menudo | Con poca frecuencia | |
Enfermedades infecciosas y parasitarias | Infecciones urogenitales, neumonía | ||
De la sangre y el sistema linfático | Leucopenia, trombocitopenia | ||
Trastornos metabólicos y nutricionales | Disminución del apetito | Hipocalemia | |
Trastornos mentales | Emoción, depresión, insomnio, labilidad emocional, ansiedad | Confusión, psicosis aguda, agresividad, pensamientos suicidas, alucinaciones | |
Desde el lado del sistema nervioso | Ataxia, mareos, reducción de memoria, somnolencia, bradifurcación, atención deteriorada, pastezia | Nistagm, discapacidad del habla, temblor, calambres | |
Desde el lado del cuerpo de visión | Diplomacia | ||
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino | Respiración | ||
Desde el lado de la pantalla LCD | estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos | Dolor abdominal | |
Del hígado y del tracto biliar | Colecistitis aguda | ||
De la piel y el tejido subcutáneo | Sarpullido | Zud, equimosis | |
Trastornos y trastornos generales en el lugar de la administración | Aumento de la fatiga, aumento de la temperatura corporal, irritabilidad | ||
Datos de laboratorio y herramientas | Disminución de los niveles de bicarbonato | Reducción de peso, aumento en el nivel de KFK, aumento en el nivel de ALT y AST | Violación del análisis de Moch |
Información adicional de seguridad en grupos especiales de pacientes
Edad de los ancianos. Un análisis resumido de los datos de seguridad en 95 pacientes de edad avanzada mostró una tasa relativamente mayor de hinchazón periférica y picazón en comparación con los pacientes más jóvenes.
Descripción general de los datos posteriores a la comercialización sobre la tolerancia de la terapia con Zonegran® en pacientes de más edad (mayores de 65 años), se supone que en esta categoría de pacientes, el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson y la reacción de hipersensibilidad a los medicamentos se detectan con mayor frecuencia que en la población general.
Niños. El perfil de seguridad de la profilaxis en niños que participaron en ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 17 años) corresponde al perfil de seguridad del medicamento en adultos. De los 465 pacientes incluidos en la base de datos sobre seguridad infantil (incluyendo. H. 67 pacientes, participación continua en la fase abierta del ensayo clínico controlado continuo) fatal vino en 7 niños (1.5%; 14,6 / 1000 años de pacientes): en 2 casos como resultado del estado epiléptico, de los cuales 1 se asoció con una disminución significativa en el peso corporal (10% por 3 meses) en un paciente con bajo peso corporal, con la posterior abolición de la droga; en 1 caso, como resultado del MTC / hematoma y en 4 casos, Se produjeron resultados fatales en pacientes con una deficiencia neurológica funcional previa de diversas génesis (2 casos de sepsis, asociado con neumonía / deficiencia poligorgánica, 1 caso de SUDEP y 1 caso de PMT). En total, del 70.4% de los pacientes que recibieron zonisamida en un estudio controlado o en la fase abierta de la continuación de este estudio, se determinó el nivel de bicarbonatos de menos de 22 mmol / l al menos una vez durante la terapia. El bajo nivel de bicarbonatos persistió durante un largo período de tiempo (mediana - 188 días).
En un análisis resumido de datos de seguridad, recibido de 420 niños (183 — de 6 a 11 años y 237 — de 12 a 16 años, en el que la duración promedio de tomar el medicamento fue de aproximadamente 12 meses) Se estableció un recibo de mensajes relativamente más frecuente sobre la aparición de neumonía, deshidratación, reduciendo la sudoración, violación de los parámetros bioquímicos de la función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infecciones del tracto respiratorio superior, tosiendo, hemorragias nasales y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea y eccema, así como fiebre (especialmente para personas menores de 12 años) en comparación con pacientes adultos.
A una frecuencia más baja, hubo informes de amnesia, aumento de los niveles de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia. La frecuencia de reducción de peso en un 10% o más fue del 10,7% (ver. "Instrucciones especiales"). En algunos casos de peso corporal reducido, hubo un retraso en pasar a la siguiente etapa de Tanner y madurar el tejido óseo.
Aviso de reacciones no deseadas
Es imperativo notificar las reacciones no deseadas que ocurrieron durante el uso de drogas después de la liberación. Esto le permitirá controlar la proporción de beneficio y riesgo de medicamentos.
Los trabajadores de la salud deben ser notificados de cualquier reacción no deseada.
Síntomas : somnolencia, náuseas, síntomas de gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión arterial y depresión respiratoria.
Se notaron casos de sobredosis intencional y no intencional de Zonegran® en adultos y niños. En algunos casos, la sobredosis fue asintomática, especialmente cuando el estómago se lavó de inmediato. Se observó una concentración muy alta de zonisamida en el plasma sanguíneo (100.1 μg / ml) aproximadamente 31 horas después de una sobredosis de Zonegran® y clonazepam. Un paciente con una sobredosis de estos medicamentos ha desarrollado coma y depresión respiratoria. Sin embargo, después de 5 días recuperó la conciencia y no tuvo complicaciones.
Tratamiento: Un antídoto específico para el tratamiento de una sobredosis de Zonegran® no existe. Después de la sobredosis propuesta, el lavado gástrico inmediato se muestra en el contexto de medidas convencionales destinadas a mantener el conducto del tracto respiratorio. Realice una terapia de apoyo, que incluya un monitoreo regular de los indicadores clave del estado del cuerpo y un monitoreo cuidadoso. La zonisamida tiene una T larga1/2por lo tanto, los síntomas de su sobredosis pueden ser persistentes. No se han realizado estudios sobre el tratamiento de una sobredosis, sin embargo, se sabe que la hemodiálisis reduce la concentración de zonisamida en el plasma sanguíneo en pacientes con insuficiencia renal y puede considerarse como un medio de tratamiento para una sobredosis.
La zonisamida es un agente antiepiléptico derivado de estaciones de gas y gas in vitro oprime débilmente al carboangidraz. Químicamente, su estructura difiere de otros agentes antiepilépticos.
El mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la zonisamida no se ha estudiado completamente, probablemente bloquea el potencial de los canales sensibles de sodio y calcio, reduce la gravedad de la excitación neural sincronizada, inhibe el desarrollo de las convulsiones y previene la propagación de la actividad epiléptica. La zonisamida también reduce la actividad convulsiva de las neuronas al aumentar el efecto de frenado de GAMK
Efectos farmacodinámicos
La actividad en carretera de la zonisamida se ha estudiado en varios modelos de epilepsia, en grupos con convulsiones inducidas o congénitas, mientras que la zonisamida ha demostrado ser un medio antiepiléptico de una amplia gama de acciones. La zonisamida impide el desarrollo de subestaciones eléctricas máximas, limita el desarrollo de las convulsiones, incluida la propagación del semillero de la corteza cerebral a las estructuras subcirculares, y también inhibe la actividad del enfoque epilptogénico. A diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida tiene un efecto selectivo sobre las convulsiones que surgen en la corteza cerebral.
Eficiencia clínica
Monoterapia de ataques convulsivos parciales con o sin generalización secundaria. La efectividad de la zonisamida en monoterapia en pacientes con ataques epilépticos parciales diagnosticados por primera vez con o sin generalización secundaria, con ataques tónico-clónicos generalizados sin un enfoque claro se mostró en doble ceguera, con grupos paralelos, un estudio que involucró a 583 pacientes adultos para establecer no menos Terapia efectiva con Zonegran® antes de la terapia con carbamazepina cirugía prolongada, que duró hasta 24 meses, dependiendo de la respuesta al tratamiento. La dosis se incrementó al valor objetivo de 600 mg de carbamazepina o 300 mg de zonisamida. Si los pacientes tenían convulsiones, se realizó un aumento a la siguiente dosis, p. Ej. 800 mg de carbamazepina o 400 mg de zonisamida. Si las convulsiones persistieron, la dosis se incrementó a un máximo de 1200 mg para carbamazepina y hasta 500 mg para zonisamida. Los pacientes que tuvieron convulsiones ausentes durante 26 semanas en el contexto de la dosis objetivo continuaron recibiendo la misma dosis durante otras 26 semanas.
Terapia adicional para convulsiones parciales con o sin generalización secundaria. La efectividad de la terapia adicional con zonisamida se mostró en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, que duraron hasta 24 semanas. Estos estudios mostraron una disminución en la frecuencia media de la aparición de convulsiones epilépticas parciales al tomar zonisamida en dosis diarias de 300-500 mg 1 o 2 veces al día.
Terapia adicional para convulsiones parciales con secundaria o sin adolescentes y niños a partir de los 6 años. En niños (de 6 años en adelante), la efectividad de la zonisamida se demostró en un estudio doble ciego controlado con placebo, que duró 24 semanas con la participación de 207 pacientes. Con un uso de 12 semanas de la dosis objetivo, se observó una disminución en la frecuencia de las convulsiones en un 50% o más en el 50% de los pacientes que recibieron zonisamida y en el 31% de los pacientes que recibieron placebo.
Los problemas de seguridad particulares que surgieron durante la investigación en niños incluyeron falta de apetito y menor peso corporal, niveles más bajos de bicarbonato, mayor riesgo de desarrollar enfermedad de ureecamen y deshidratación. Todos estos fenómenos, y especialmente una disminución en el peso corporal, pueden afectar negativamente el crecimiento y el desarrollo del niño, y también pueden conducir a un deterioro en la salud general. En general, se ha obtenido una cantidad limitada de datos sobre el impacto a largo plazo del medicamento en el crecimiento y desarrollo del niño.
Succión
La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, Cmax en plasma se logra dentro de las 2-5 horas posteriores a la recepción. La gravedad del metabolismo primario es insignificante: la biodisponibilidad absoluta se estima en un 100%. La biodisponibilidad de zonisamida cuando se toma hacia adentro no depende de la alimentación, aunque el tiempo de logro C puede disminuirmax en un plasma sanguíneo.
AUC y Cmax la zonisamida aumenta casi linealmente después de tomar una dosis única (en el rango de dosis de 100–800 mg) y después de dosis múltiples (en el rango de dosis de 100–400 mg una vez al día). El aumento en estos valores cuando el estado de equilibrio alcanza un esperado ligeramente mayor, basado en la dosis aceptada, posiblemente debido a la saturación de la zonisamida con glóbulos rojos. La igualdad de condiciones se logra dentro de los 13 días. Hay una acumulación ligeramente mayor de lo esperado en comparación con un solo medicamento.
Distribución
La zonisamida se une a las proteínas plasmáticas en un 40-50%, según los resultados de la investigación in vitro, varios fármacos anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproata de sodio) no afectan significativamente el grado de su unión a las proteínas plasmáticas. Seming Vd en adultos es de 1.1 a 1.7 l / kg, lo que indica una distribución significativa de zonisamida en los tejidos. La proporción de concentraciones de zonisamida en los glóbulos rojos y el plasma sanguíneo es de aproximadamente 15 en sus bajas concentraciones y de aproximadamente 3 en altas concentraciones.
Metabolismo
La zonisamida se metaboliza con la participación del isopurmio CYP3A4, la ruta principal del metabolismo es la división de un anillo chapado en gas con la formación de 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP), así como la N-acetilación.
La sustancia fuente y SMAP pueden estar asociados con el ácido glucurónico. Los metabolitos que no están definidos en el plasma sanguíneo carecen de actividad anticonvulsiva. No hay evidencia de que la zonisamida pueda inducir su propio metabolismo.
La conclusión
Cience zonisamida después de llegar a Css alcanza 0.7 l / h, T final1/2 - aproximadamente 60 horas (sujeto a la falta de recepción simultánea de inductores de actividad de isopurmento CYP3A4). T1/2 no depende del tamaño de la dosis tomada, ni de la duración del tratamiento. Las fluctuaciones de concentración plana son insignificantes (<30%). Los metabolitos y la zonisamida constante se derivan principalmente a través de los riñones. El aclaramiento renal de la zonisamida inalterada es relativamente bajo (aproximadamente 3,5 ml / min); aproximadamente el 15-30% de la dosis aceptada se muestra sin cambios.
Linealidad / no linealidad
La concentración de zonisamida aumenta para lograr el equilibrio, que generalmente ocurre después de aproximadamente 8 semanas. Al comparar el mismo nivel de dosis, en pacientes con un peso corporal mayor, por regla general, se logra una C más bajass en suero, pero estas diferencias son insignificantes. La edad (≥12 años) y el sexo, ajustados por el peso corporal, no afectan la concentración de zonisamida en pacientes con epilepsia cuando se alcanza Css la droga. La necesidad de reducir la dosis cuando se usan medicamentos antiepilépticos (PEP), incluido. Faltan los inductores de isoderum CYP3A4.
La relación farmacodinámica y farmacocinética
La zonisamida reduce la frecuencia promedio de las convulsiones durante un período de 28 días, y esta disminución es proporcional (dependencia logarítmica lineal) de la concentración promedio de zonisamida.
Grupos especiales de pacientes
Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida es directamente proporcional a la creatinina Cl. El AUC zonisamida aumenta en un 35% en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <20 ml / min) (ver. "Método de aplicación y dosis").
Insuficiencia pediátrica. La farmacocinética de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática no está bien estudiada.
Edad de los ancianos. No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zonisamida en pacientes jóvenes (21-40 años) y ancianos (65-75 años).
Niños (5-18 años). Datos limitados muestran que los parámetros farmacocinéticos de zonisamida en una dosis diaria de 1.7 o 12 mg / kg en niños y adolescentes son similares a los de los pacientes adultos (sujeto a corrección por peso corporal).
- Medicamento antiepiléptico [Provoepiléptico significa]
Enzimas del sistema citocromo P450
Estudiando los efectos de Zonegran® in vitro en la oxidación microsomal en hepatocitos humanos mostró una falta de efecto significativo (<25%) sobre la actividad de isopermos del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y zoopia sanguínea.
Es poco probable que Zonegran® afectará la farmacocinética de otros medicamentos a través de mecanismos asociados con el citocromo P450, esto se ha demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina.
El efecto potencial de la droga Zonegran® sobre la acción de otras drogas
Otros PES . Los pacientes con epilepsia tienen una toma a largo plazo del medicamento Zonegran® no afecta la farmacocinética de carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y valproato de sodio.
Inhibidores de Carboangidraz. Se debe tener cuidado al co-introducir el medicamento Zonegran® con inhibidores de carboangidraz (p. ej. topiramat y acetazolamida), t.to. datos insuficientes para excluir la interacción farmacodinámica (ver. "Instrucciones especiales"). Zonegran®los niños no deben ser asignados a inhibidores de la hidrazina de carbono como topiramat y acetazolamida al mismo tiempo (ver. "Instrucciones especiales").
Anticonceptivos orales. Tomando la droga Zonegran® y los anticonceptivos orales combinados en las dosis recomendadas no afectan la concentración de etinilestradiol o noretistero en el suero.
Sustratos P-gp. Resultados de la investigación in vitro Muestre que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (proteína resistente a los medicamentos (MDR1) con CI50 - 267 micras / l, por lo que existe una posibilidad teórica de la influencia de zonisamida en la farmacocinética de fármacos, que son sustratos de P-gp. Se recomienda que comience o suspenda cuidadosamente el tratamiento o cambie la dosis de zonisamida en pacientes que también toman medicamentos que son sustratos de P-gp (p. Ej. digoxina, chinidina).
El impacto potencial de otras drogas en el efecto de la droga Zonegran®
Con el uso simultáneo con lamotridina, no se reveló un impacto significativo en la farmacocinética de zonisamida. Con el nombramiento simultáneo de la droga Zonegran® con medicamentos, que pueden causar el desarrollo de urolitiasis, aumenta el riesgo de desarrollar nefrourolitiasis y, por lo tanto, debe evitarse su uso simultáneo.
La zonisamida se metaboliza con el citocromo CYP3A4 y N-acetil-transferaz, así como a través de la conjugación con ácido glucurónico. En consecuencia, las sustancias que inducen o inhiben estas enzimas pueden afectar la farmacocinética de zonisamida.
Inductores enzimáticos. Los efectos de la zonisamida se reducen al tomar medicamentos que aumentan la actividad del citocromo CYP3A4 (p. Ej. fenitoína, carbamazepina y fenobarbital). Estos efectos no son clínicamente significativos cuando Zonegran® se une a la terapia ya recibida, sin embargo, los cambios clínicamente significativos en la concentración de zonisamida son posibles con la abolición, el cambio en el modo de medición o el nombramiento adicional de medicamentos que indican el isopurmento de CYP3A4 (puede ser necesario reservar la dosis de Zonegran®). La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 si requiere una cita conjunta con Zonegran®, debe controlar cuidadosamente la condición del paciente, si es necesario, ajustando la dosis de Zonegran®.
Inhibidores agrícolas. La evidencia clínica no mostró el efecto significativo de los inhibidores de isofenio CYP3A4 en los parámetros farmacocinéticos de zonisamida. El propósito del ketokonazol (400 mg / día) o la cimetidina (1200 mg / día) no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de zonisamida, tomada por voluntarios sanos. Cambio en el modo de dosificación del medicamento Zonegran® cuando se combina con inhibidores isodérmicos de CYP3A4, no es obligatorio.
Niños
No se han realizado estudios sobre interacciones farmacológicas en niños.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Periodo de validez de la droga Zonegran®3 años.No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.
Cápsulas | 1 caps. |
sustancia activa : | |
zonisamida | 25/50/100 mg |
sustancias auxiliares (25/50/100 mg): aceite vegetal hidrogenizado; MCC; laurelsulfato de sodio | |
cubierta de la cápsula: gelatina; dióxido de titanio (E171); tinte de óxido de hierro negro (E172) (para dosis de 50 mg); tinte "Red charming" (E129) (para dosificar 100 mg); tinte "Sunny sunset" amarillo (E110) (para doshchl | |
* Cantidades teóricas basadas en la cantidad total de pintura - 0.15 mg. |
Cápsulas 25 mg, 50 mg, 100 mg.
14 caps cada uno. en una ampolla de PVC / PVDH / papel de aluminio.
1 bl. (para dosis de 25 mg), 2 bl. (para dosis de 50 mg) o 4 o 7 bl. (para dosis de 100 mg) colocada en un paquete de cartón. Los lugares de apertura del paquete de cartón están pegados con dos pegatinas transparentes protectoras.
Las mujeres con potencial reproductivo retenido deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Zonegran® y durante 1 mes después de su cancelación.
No hay suficientes datos sobre el uso de Zonegran® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que la zonisamida potencialmente tiene toxicidad reproductiva, cuyo riesgo es desconocido en humanos.
Zonegran® no debe usarse durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales, según el médico, prevalezcan sobre un posible riesgo para el feto. Si una mujer planea un embarazo, se debe analizar la necesidad de una terapia anticonvulsiva. En caso de prescripción del medicamento Zonegran® Se recomienda una observación cuidadosa.
Las mujeres que planean un embarazo deben consultar a un médico para seleccionar la mejor terapia anticonvulsiva. Antes de comenzar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben explicar las posibles consecuencias del uso del medicamento Zonegran® en el feto, y también discuta la proporción de riesgo y beneficios.
El riesgo de malformaciones congénitas en niños cuyas madres aceptan PSA aumenta en 2-3 veces. Muy a menudo, se detectan los siguientes vicios: división del labio superior, anomalías en el desarrollo de CCC y defectos en el tubo nervioso. La terapia combinada con medicamentos anticonvulsivos se acompaña de un mayor riesgo de desarrollar defectos congénitos en comparación con la monoterapia.
La fuerte abolición de la terapia anticonvulsiva es inaceptable debido al riesgo de desarrollar un ataque epiléptico, lo que puede tener graves consecuencias tanto para la madre como para el niño.
El medicamento se secreta con leche materna en concentraciones similares a las del plasma, por lo que se debe tomar la decisión de dejar de amamantar o cancelar el medicamento en madres lactantes. Debido a la larga T1/2 la lactancia materna puede reanudarse no antes de un mes después de la abolición del medicamento.
Los datos clínicos sobre los efectos de la zonisamida en la fertilidad humana no están disponibles. Los estudios en animales han revelado irregularidad en el ciclo estral, una disminución en el número de cuerpos amarillos, sitios de implantes y embriones viables.
De acuerdo con la receta.
Erupciones cutáneas
Con terapia con Zonegran® Se informaron reacciones cutáneas pesadas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Se recomienda cancelar el medicamento Zonegran® en pacientes con erupciones cutáneas y que no pueden explicarse por otras razones. Todos los pacientes con aparición de erupciones cutáneas en la piel durante el consumo del medicamento Zonegran® debe ser monitoreado de cerca, especialmente los pacientes con el nombramiento simultáneo de otros agentes antiepilépticos que pueden causar erupciones cutáneas.
Síndrome de cancelación
Cancelación de la droga Zonegran® producido reduciendo gradualmente la dosis para evitar la aparición de convulsiones epilépticas. No hay datos suficientes sobre la abolición de los PSA utilizados simultáneamente después de alcanzar el control sobre las incautaciones cuando se usa el medicamento Zonegran® como parte de una terapia auxiliar para la transición a la monoterapia con Zonegran® Por lo tanto, la supresión del tratamiento antiepiléptico concomitante debe realizarse con precaución.
Reacciones asociadas con la presencia de un grupo sulfonamida
Zonegran® contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones secundarias graves del sistema inmunitario relacionadas con la ingesta de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen la aparición de erupción cutánea y otras reacciones alérgicas, así como el desarrollo de trastornos hematológicos pronunciados, incluido el h. anemia aplásica, en casos muy raros que conducen a la muerte.
Se informó el desarrollo de casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, conchapoxia y leucocitosis. Información para evaluar la posible relación de estos fenómenos con la cantidad de la dosis tomada del medicamento Zonegran® y la duración del tratamiento no es suficiente.
Pensamiento y comportamiento suicida
El desarrollo del pensamiento y el comportamiento suicida es posible en pacientes que han adoptado PSA para una serie de indicaciones. Un metaanálisis de estudios de PSA controlados con placebo aleatorios también ha mostrado un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas.
Se desconoce el mecanismo de este fenómeno, los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo de formación de comportamiento suicida y en el contexto de la toma del medicamento Zonegran®.
Es necesario observar a los pacientes para la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, así como proporcionar un tratamiento adecuado. Se debe alentar a los pacientes (y cuidadores) a buscar ayuda médica cuando aparezcan pensamientos y comportamientos suicidas.
Nefrolitiasis
En algunos pacientes, especialmente con una predisposición a la nefrolitiasis, es posible aumentar el riesgo de cálculos renales y la aparición de signos y síntomas como cólicos renales, dolor renal o dolor lateral.
La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen cálculos renales previos a la escalada, así como nefrolitiasis e hipercalcio en la historia familiar. Ninguno de estos factores de riesgo es un signo confiable que le permite predecir la formación de cálculos renales en el tratamiento de la zonisamida. Además, el riesgo puede aumentar en pacientes que toman otros medicamentos que provocan el desarrollo de la enfermedad de ureecamen. El aumento del consumo de fluidos y la diuresis forzada ayuda a reducir el riesgo de formación de piedras, incluido. y en pacientes con predisposición a esto.
Acidosis metabólica
La formación de acidosis metabólica hiperclorémica sin ruptura aniónica (disminución de los niveles de bicarbonato en ausencia de alcalosis crónica del gas) se asocia con la terapia de Zonegran® El desarrollo de acidosis metabólica se debe a la pérdida de bicarbonatos en los riñones debido al efecto inhibidor de la zonisamida sobre el hidraz de carbonato y es posible en cualquier etapa del tratamiento, aunque se observa con mayor frecuencia en las primeras etapas del tratamiento. Se observaron violaciones similares tanto durante los ensayos clínicos controlados con placebo como en el período posterior a la comercialización. Una disminución en el nivel de bicarbonatos generalmente no es significativa (el valor promedio es de aproximadamente 3.5 mEq / l con una dosis diaria de 300 mg en adultos); En casos raros, los pacientes pueden experimentar una disminución más significativa. Condiciones o métodos de tratamiento predisponentes al desarrollo de acidosis (p. Ej. enfermedad renal, trastornos respiratorios severos, estado epiléptico, diarrea, intervenciones quirúrgicas, dieta que promueve la formación de cuerpos de cetona, varios medicamentos) puede mejorar el efecto de la zonisamida en el nivel de bicarbonatos.
El riesgo de aparición y gravedad de la acidosis metabólica aumenta en pacientes jóvenes. En caso de signos o síntomas de acidosis metabólica, se recomienda evaluar el contenido de bicarbonatos en suero. Si la acidosis metabólica desarrollada no pasa, se debe considerar reducir la dosis o detener por completo la ingesta de Zonegran® (con una disminución gradual de la dosis), t.to. El desarrollo de la osteopenia es posible. Si se decide continuar la terapia en presencia de acidosis persistente, se debe considerar la posibilidad de corrección del CFSS
Se debe tener cuidado al designar hidraza de carbono simultáneamente con inhibidores (p. Ej. topiramat y acetazolamida), t.to. datos insuficientes para excluir la interacción farmacodinámica (ver. "Interacción").
Golpe de calor
Los casos de sudoración más baja y aumento de la temperatura corporal se registran principalmente en pacientes menores de 18 años. En algunos casos, se produjo un golpe de calor que requirió tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos ocurrieron en condiciones de alta temperatura ambiente. Se debe advertir a los pacientes y / o cuidadores de la necesidad de mantener una hidratación corporal adecuada y evitar la exposición a temperaturas elevadas. Se debe tener cuidado al prescribir Zonegran® simultáneamente con medicamentos que contribuyen al sobrecalentamiento del cuerpo, incluidos los inhibidores de carboangidraz y los colinobloqueadores.
Pancreatitis
Cuando los pacientes desarrollan signos de pancreatitis en el contexto de tomar el medicamento Zonegran® Es necesario controlar el nivel de lipasas pancreáticas y amilasas. En el caso de pancreatitis confirmada, en ausencia de otras razones obvias, se recomienda cancelar el medicamento Zonegran® y el nombramiento de un tratamiento adecuado.
Rabdomiólisis
Al desarrollar en pacientes que toman Zonegran®El fuerte dolor muscular y / o debilidad, especialmente aquellos acompañados de fiebre, requiere una evaluación del contenido marcador del daño muscular, incluido el nivel de KFK y aldolasa. Cuando se crían, en ausencia de otras razones obvias, como lesiones o un gran ataque epiléptico, se recomienda que se cancele el medicamento Zonegran® y el nombramiento de un tratamiento adecuado.
Mujeres con potencial reproductivo retenido
Las mujeres con potencial reproductivo retenido deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Zonegran® y durante 1 mes después de su cancelación (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia"). El médico debe asegurarse de que el paciente use medidas anticonceptivas apropiadas, así como tener en cuenta la situación clínica de un paciente en particular al evaluar la adecuación de la anticoncepción oral prescrita y las dosis de sus componentes.
Disminución del peso corporal
Zonegran® puede causar una disminución en el peso corporal, por lo tanto, durante el tratamiento de pacientes con un peso corporal reducido o cuando se reduce, es necesario el nombramiento de suplementos nutricionales y una nutrición mejorada. Con una disminución pronunciada en el peso corporal, se debe considerar la posibilidad de cancelar el medicamento Zonegran® Una disminución en el peso corporal en los niños puede ser más pronunciada.
Niños
Las precauciones anteriores se aplican a niños y adolescentes. Las siguientes son precauciones que deben destacarse.
Golpe de calor y deshidratación
Prevención de sobrecalentamiento y deshidratación en niños. Zonegran® puede causar una disminución en la sudoración y provocar sobrecalentamiento, y en ausencia de asistencia adecuada, una lesión cerebral y un desenlace fatal pueden ocurrir en un niño. Los niños corren un alto riesgo, especialmente cuando hace calor.
Si el niño toma la droga Zonegran®, se debe evitar el sobrecalentamiento, especialmente en climas cálidos; se debe evitar un esfuerzo físico significativo, especialmente en climas cálidos; se debe aumentar el consumo de agua; No se deben usar los siguientes medicamentos: inhibidores de la carboanhidrazina (como topiramat y acetazolamida) y medicamentos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxidramina, dipodilohidramina).
Si ocurre alguno de los siguientes síntomas, debe buscar ayuda médica de inmediato: una sensación de calor severo de la piel con poca separación o si está ausente, o si el niño tiene confusión, calambres musculares o cuando la frecuencia cardíaca o la respiración. niño. Es necesario colocar al niño en un lugar fresco y sombreado; humedezca la piel del niño con agua para enfriarlo; darle al niño un trago de agua fría.
Se informaron casos de sudoración reducida y aumento de la temperatura corporal, principalmente en niños. En algunos casos, se produjo un golpe de calor que requirió hospitalización. En algunos casos, se informó un golpe de calor fatal. En la mayoría de los casos, el fenómeno ocurrió en climas cálidos. Se debe advertir al paciente y a los cuidadores sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en las que puede ocurrir, así como las medidas que se deben tomar en caso de signos o síntomas. Se debe advertir a los pacientes o cuidadores de la necesidad de usar una cantidad suficiente de líquido y evitar un esfuerzo físico excesivo, dependiendo de la condición del paciente. En caso de signos y síntomas de deshidratación, oligohidrosis o un aumento en la temperatura corporal, se debe considerar cancelar el medicamento Zonegran®.
La droga es Zonegran® no debe usarse en niños que reciben simultáneamente otros medicamentos, cuando se usan en los que los pacientes tienen una predisposición a la aparición de trastornos asociados con la exposición al exceso de calor (inhibidores de hidraz de carbono y medicamentos con efecto anticolinérgico).
Disminución del peso corporal
Se describieron casos de disminución en el peso corporal, lo que condujo a un deterioro en el estado general y al cese del uso de PSA, lo que provocó la muerte. El uso de la droga Zonegran® no se recomienda en niños con peso corporal reducido (definición según la categoría de la OMS según el IMC ajustado por edad) o en niños con poco apetito.
Sin embargo, la frecuencia de reducción de peso es la misma en diferentes grupos de edad, dada la posible gravedad de la reducción del peso corporal en los niños, este grupo de pacientes necesita controlar el peso corporal. Si el aumento de peso del paciente se retrasa según los mapas de desarrollo físico, se recomienda revisar la dieta o aumentar la cantidad de alimentos tomados, de lo contrario, se debe detener el uso de Zonegran®.
Los estudios clínicos han obtenido datos limitados en pacientes con un peso corporal de menos de 20 kg. A este respecto, debe tenerse precaución en el tratamiento de niños a partir de 6 años con un peso corporal inferior a 20 kg. Se desconoce el impacto de la conservación prolongada del bajo peso corporal en el crecimiento y el desarrollo de los niños.
Acidosis metabólica
El riesgo de acidosis asociado con el uso de zonisamida en niños y adolescentes puede ser mayor y más severo. En este grupo de pacientes, es necesario llevar a cabo un monitoreo y control adecuados de los niveles de bicarbonatos en suero. Se desconoce el impacto a largo plazo de los bajos niveles de bicarbonato en el crecimiento y el desarrollo.
La droga es Zonegran® no debe usarse en niños al mismo tiempo que otros inhibidores de carboangidraz, como topiramat o acetazolamida.
Nefrolitiasis
Los niños informaron la aparición de cálculos renales. En algunos pacientes, especialmente con una predisposición a la nefrolitiasis, puede haber un aumento en el riesgo de cálculos renales y la aparición de signos y síntomas asociados, como cólicos renales, dolor renal o dolor lateral. La urolitiasis puede provocar daño renal crónico. Los factores de riesgo para la urolitiasis incluyen la formación previa de cálculos renales y la predisposición hereditaria a nefrolitiasis e hipercalcio. Ninguno de estos factores de riesgo es un signo confiable que le permite predecir la formación de cálculos renales en el tratamiento de la zonisamida.
El aumento del consumo de líquidos y la diuresis forzada pueden reducir el riesgo de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo. A discreción del médico, se puede realizar una ecografía de los riñones. En caso de detección de cálculos renales, el medicamento es Zonegran® debe deshacerse.
Violación de la función hepática
En niños y adolescentes, hubo un aumento en la función hepática y los indicadores del tracto biliar como ALT, AST, GGT y bilirrubina, pero no se establecieron patrones obvios para valores que exceden VGN
Sin embargo, si existe una sospecha de fenómenos indeseables por parte del hígado, se debe evaluar la función del hígado y se debe resolver la cuestión de cancelar el medicamento Zonegran®.
Funciones cognitivas
La violación de las funciones cognitivas en pacientes con epilepsia está asociada con la enfermedad principal y / o con el uso de PSA
En un estudio controlado con placebo que utilizó zonisamida en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con funciones cognitivas deterioradas fue cuantitativamente mayor en el grupo de zonisamida en comparación con el grupo placebo.
Sustancias auxiliares
Como parte de la droga Zonegran® La dosis de 100 mg incluye tintes "Sunny sunset yellow" (E110) y "Red charming" (E129), que pueden causar reacciones alérgicas.
Impacto en la capacidad de conducir vehículos y trabajar con mecanismos. No se han realizado estudios especiales sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos y trabajar con mecanismos. Zonegran® puede causar (especialmente al comienzo de la terapia o con un aumento de la dosis) somnolencia y dificultad en la concentración y, por lo tanto, durante el tratamiento, se debe tener precaución al tomar actividades que requieren mayor atención y velocidad de las reacciones psicomotoras.
- G40.0 Epilepsia idiopática localizada (focal) (parcial) y síndromes epilépticos con convulsiones convulsivas con un inicio focal
- G40.1 Epilepsia sintomática localizada (focal) (parcial) y síndromes epilépticos con convulsiones parciales simples
- G40.2 Epilepsia sintomática localizada (focal) (parcial) y síndromes epilépticos con convulsiones convulsivas parciales complejas
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