Zirabev

Cáncer colorrectal metastásico

ZIRABEV, en combinación con quimioterapia intravenosa basada en fluorouracilo, está indicada para el primero o tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC).

ZIRABEV, en combinación con a base de fluoropirimidina-irinotecán o fluoropirimidina-oxaliplatino quimioterapia, está indicado para el tratamiento de segunda línea de pacientes con mCRC que han progresado en un régimen de primera línea que contiene productos bevacizumab.

Limitaciones de uso

ZIRABEV no está indicado para tratamiento adyuvante del cáncer de colon .

Primera línea no escamosa Cáncer de pulmón de células no pequeñas

ZIRABEV, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con poco seccionable, localmente avanzados, recurrentes o metastásicos cáncer de pulmón no escamoso no de células pequeñas (CPCNP).

Glioblastoma recurrente

ZIRABEV está indicado para el tratamiento del glioblastoma recurrente (GBM) en adultos.

Carcinoma de células renales metastásicas

ZIRABEV, en combinación con interferón alfa, está indicado para el tratamiento de la célula renal metastásica carcinoma (mRCC).

Persistente, recurrente o metastásico Cáncer cervical

ZIRABEV, en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecan, está indicado para el tratamiento de pacientes con cervical persistente, recurrente o metastásico cáncer.

Administración importante Información

No administre ZIRABEV hasta al menos 28 días después de la cirugía y la herida está completamente curada.

Cáncer colorrectal metastásico

La dosis recomendada cuando ZIRABEV se administra en combinación con fluorouracilo intravenoso la quimioterapia es:

• 5 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con bolo-IFL
• 10 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con FOLFOX4.

5 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas o 7,5 mg / kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con fluoropirimidina-irinotecán o quimioterapia basada en fluoropirimidina-oxaliplatino en pacientes que han progresado en un régimen de primera línea que contiene el producto bevacizumab.

Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso de primera línea

La dosis recomendada es de 15 mg / kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel.

Glioblastoma recurrente

La dosis recomendada es de 10 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas.

Carcinoma de células renales metastásicas

La dosis recomendada es de 10 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con interferón alfa.

Cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico

La dosis recomendada es de 15 mg / kg por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con paclitaxel y cisplatino o en combinación con paclitaxel y topotecan.

Modificaciones de dosis para reacciones adversas

La Tabla 1 describe las modificaciones de dosis específicas reacciones adversas. No se recomiendan reducciones de dosis para ZIRABEV.

Tabla 1: Modificaciones de dosis para reacciones adversas

Preparación y Administración

Preparación

• Use aséptico apropiado técnica.
• Inspeccione visualmente el vial en busca de partículas y decoloración previa a preparación y administración. Deseche el vial si la solución está nublado, descolorido o contiene partículas.
• Retirar la cantidad necesaria de ZIRABEV y diluir en a volumen total de 100 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP. NO ADMINISTRO O MEZCLA CON SOLUCIÓN DE DEXTROSA
• Deseche cualquier porción no utilizada que quede en un vial, ya que el producto no contiene conservantes.
• Almacene la solución diluida de ZIRABEV a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por hasta 8 horas.
• No hay incompatibilidades entre Se han observado bolsas de ZIRABEV y cloruro de polivinilo o poliolefina.

Administración

• Administrar como intravenoso infusión.
• Primera infusión: administrar la infusión durante 90 minutos.
• Infusiones posteriores: Administre la segunda infusión durante 60 minutos si se tolera la primera infusión. Administre todas las infusiones posteriores durante 30 minutos si la segunda infusión supera los 60 Se toleran minutos.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Perforaciones gastrointestinales y fístulas

Perforación gastrointestinal grave y a veces fatal ocurrió con una mayor incidencia en pacientes que reciben productos de bevacizumab en comparación con los pacientes que reciben quimioterapia. La incidencia varió de 0.3% a 3% en estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con a historia de la radiación pélvica previa. La perforación puede ser complicada por absceso intraabdominal, formación de fístula y la necesidad de desviarse ostomías. La mayoría de las perforaciones ocurrieron dentro de los 50 días posteriores a la primera dosis .

Fístulas graves (incluyendo traqueesofágico, sitios broncoplurales, biliares, vaginales, renales y de vejiga) ocurrieron en un lugar superior incidencia en pacientes que reciben productos de bevacizumab en comparación con pacientes recibiendo quimioterapia. La incidencia varió de <1% a 1.8% en todos los aspectos estudios clínicos, con la mayor incidencia en pacientes con cáncer cervical. La mayoría de las fístulas ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis. Pacientes quienes desarrollan una fístula vaginal gastrointestinal también pueden tener un intestino obstrucción y requerir intervención quirúrgica, así como una ostomía desviadora.

Suspender en pacientes que desarrollan gastrointestinal perforación, fístula traqueesofágica o cualquier fístula de grado 4. Discontinuar en pacientes con formación de fístula que involucran cualquier órgano interno.

Cirugía y complicaciones de curación de heridas

En un estudio clínico controlado en el que se realizó bevacizumab no administrado dentro de los 28 días de los procedimientos quirúrgicos mayores, la incidencia de Las complicaciones de curación de heridas, incluidas las complicaciones graves y fatales, fueron del 15% en pacientes con mCRC que se sometieron a cirugía mientras recibían bevacizumab y 4% en pacientes que no recibieron bevacizumab. En un estudio clínico controlado en pacientes con GBM recurrente o recurrente, la incidencia de eventos de curación de heridas fue del 5% en pacientes que recibieron bevacizumab y del 0,7% en pacientes que no lo hicieron recibir bevacizumab .

Suspenda ZIRABEV en pacientes con cicatrización de heridas complicaciones que requieren intervención médica. Retener por al menos 28 días antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 28 días después cirugía y hasta que la herida esté completamente curada.

La fascitis necrotizante, incluidos los casos fatales, ha sido reportado en pacientes que reciben bevacizumab generalmente secundario a la cicatrización de heridas complicaciones, perforación gastrointestinal o formación de fístula. Discontinuar ZIRABEV en pacientes que desarrollan fascitis necrotizante.

Hemorragia

Los productos de Bevacizumab pueden dar como resultado dos patrones distintos de sangrado: hemorragia menor, que es más comúnmente epistaxis de grado 1, y hemorragia grave, que en algunos casos ha sido fatal. Severo o fatal hemorragia, incluyendo hemoptisis, sangrado gastrointestinal, hematemesis, SNC hemorragia, epistaxis y sangrado vaginal ocurrieron hasta 5 veces más con frecuencia en pacientes que reciben bevacizumab en comparación con los pacientes que reciben quimioterapia sola. En todos los estudios clínicos, la incidencia de los grados 3-5 Los eventos hemorrágicos oscilaron entre 0.4% y 7% en pacientes que recibieron bevacizumab .

La hemorragia pulmonar grave o mortal ocurrió en el 31% de pacientes con NSCLC escamoso y 4% de pacientes con NSCLC no escamoso recibir bevacizumab con quimioterapia en comparación con ninguno de los pacientes recibiendo quimioterapia sola.

No administre ZIRABEV a pacientes con antecedentes recientes de hemoptisis de ½ cucharadita o más de sangre roja. Suspender en pacientes que desarrollar una hemorragia de grados 3-4.

Eventos tromboembólicos arteriales

Eventos tromboembólicos arteriales graves, a veces fatales (ATE) incluyendo infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios, miocardio infarto y angina ocurrieron con una mayor incidencia en pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con los pacientes que reciben quimioterapia. En general clínico estudios, la incidencia de ATE de grados 3-5 fue del 5% en pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia en comparación con ≤ 2% en pacientes que reciben quimioterapia sola; La mayor incidencia ocurrió en pacientes con GBM. Los El riesgo de desarrollar ATE aumentó en pacientes con antecedentes de arteria tromboembolismo, diabetes o ≥ 65 años .

Suspender en pacientes que desarrollan un ATE grave. Los la seguridad de reiniciar los productos bevacizumab después de que se resuelva un ATE no lo es conocido.

Eventos tromboembólicos venosos

Un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos (TEV) se observó en todos los estudios clínicos . En estudio GOG-0240, Grados 3-4 TEV ocurrió en el 11% de los pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia en comparación con el 5% de los pacientes que reciben quimioterapia sola. En EORTC 26101, la incidencia de TEV de grados 3-4 fue del 5% en pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia en comparación con el 2% en pacientes que reciben quimioterapia solo.

Suspenda ZIRABEV en pacientes con un TEV de grado 4 incluyendo embolia pulmonar.

Hipertensión

La hipertensión severa ocurrió con una mayor incidencia en pacientes que reciben productos de bevacizumab en comparación con los pacientes que reciben quimioterapia sola. En todos los estudios clínicos, la incidencia de los grados 3-4 la hipertensión varió del 5% al 18%.

Monitoree la presión arterial cada dos o tres semanas durante tratamiento con ZIRABEV. Tratar con terapia antihipertensiva adecuada y controlar la presión arterial regularmente. Continúe controlando la presión arterial de manera regular intervalos en pacientes con hipertensión inducida por ZIRABEV o exacerbada después descontinuando ZIRABEV. Retener ZIRABEV en pacientes con hipertensión severa que no está controlado con la gestión médica; reanudar una vez controlado con gestión médica. Suspender en pacientes que desarrollan crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior

El síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) fue informado en <0.5% de pacientes en estudios clínicos. El inicio de Los síntomas ocurrieron de 16 horas a 1 año después de la primera dosis. PRES es a trastorno neurológico que puede presentar dolor de cabeza, convulsiones, letargo confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Leve a puede haber hipertensión severa. La resonancia magnética es necesaria para hacerlo confirmar el diagnóstico de PRES .

Suspenda ZIRABEV en pacientes que desarrollan PRES Los síntomas generalmente se resuelven o mejoran pocos días después de suspender bevacizumab productos, aunque algunos pacientes han experimentado secuelas neurológicas en curso. La seguridad de reiniciar los productos bevacizumab en pacientes que desarrollaron PRES no se conoce.

Lesiones renales y proteinuria

La incidencia y gravedad de la proteinuria fue mayor en pacientes que reciben productos de bevacizumab en comparación con pacientes que reciben quimioterapia. Grado 3 (definido como tira reactiva de orina 4+ o> 3.5 gramos de proteína por 24 horas) al grado 4 (definido como síndrome nefrótico) varió de 0.7% a 7% en estudios clínicos.

La incidencia general de proteinuria (todos los grados) fue solo se evaluó adecuadamente en el estudio BO17705, en el que la incidencia fue del 20%. La mediana de inicio de proteinuria fue de 5,6 meses (15 días a 37 meses) después iniciando bevacizumab. La mediana del tiempo de resolución fue de 6,1 meses (IC 95%: 2,8 11,3). La proteinuria no se resolvió en el 40% de los pacientes después del seguimiento medio de 11,2 meses y requirió la interrupción de bevacizumab en el 30% de los pacientes quien desarrolló proteinuria .

En un análisis exploratorio y agrupado de pacientes de siete estudios clínicos aleatorizados, 5% de los pacientes que reciben bevacizumab con quimioterapia experimentada Grados 2-4 (definida como tira reactiva de orina 2+ o mayor o > 1 gramo de proteína por 24 horas o síndrome nefrótico) proteinuria. Grados 2-4 proteinuria resuelta en el 74% de los pacientes. Bevacizumab fue reiniciado en un 42% de pacientes. De los 113 pacientes que reiniciaron bevacizumab, el 48% experimentó a segundo episodio de proteinuria de grado 2-4.

El síndrome nefrótico ocurrió en <1% de los pacientes recibir bevacizumab en estudios clínicos, en algunos casos con fatal resultado. En una serie de casos publicada, biopsia renal de 6 pacientes con proteinuria mostró hallazgos consistentes con microangiopatía trombótica. Resultados de un análisis retrospectivo de 5805 pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia y 3713 pacientes que recibieron quimioterapia sola, mostraron más tasas de niveles elevados de creatinina sérica (entre 1.5 y 1.9 veces el valor inicial niveles) en pacientes que recibieron bevacizumab. Los niveles séricos de creatinina no lo hicieron volver al valor inicial en aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron bevacizumab.

Monitoree la proteinuria mediante análisis de orina con tira reactiva para el desarrollo o empeoramiento de proteinuria con urinarios en serie durante ZIRABEV terapia. Los pacientes con una lectura de tira reactiva de orina de más de 2 o más deben someterse evaluación adicional con una recolección de orina de 24 horas. Retención de proteinuria mayor o igual a 2 gramos por 24 horas y reanudar cuando sea inferior a 2 gramos por 24 horas. Suspender en pacientes que desarrollan síndrome nefrótico.

Los datos de un estudio de seguridad posterior a la comercialización mostraron pobres correlación entre UPCR (ratio de proteína urina / creatinina) y orina de 24 horas proteína (correlación de Pearson 0.39 (IC 95%: 0.17, 0.57)).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Reacciones relacionadas con la perfusión informadas en toda la clínica Los estudios y la experiencia posterior a la comercialización incluyen hipertensión, crisis hipertensivas asociado con signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno Hipersensibilidad de grado 3, dolor en el pecho, dolores de cabeza, rigores y diaforesis. En estudios clínicos, reacciones relacionadas con la perfusión con la primera dosis ocurrieron en <3% de pacientes y reacciones graves ocurrieron en el 0.2% de los pacientes.

Disminuya la velocidad de infusión de forma leve, clínicamente reacciones insignificantes relacionadas con la perfusión. Interrumpa la infusión en pacientes con reacciones clínicamente significativas relacionadas con la perfusión y considere reanudar en una velocidad más lenta después de la resolución. Suspender en pacientes que desarrollan a reacción severa relacionada con la perfusión y administrar terapia médica adecuada (p. ej., epinefrina, corticosteroides, antihistamínicos intravenosos broncodilatadores y / u oxígeno).

Toxicidad embrio-fetal

Basado en su mecanismo de acción y hallazgos de animales estudios, los productos de bevacizumab pueden causar daño fetal cuando se administran mujeres embarazadas. Se observaron malformaciones congénitas con la administración de bevacizumab a conejos preñados durante la organogénesis cada 3 días a una dosis tan bajo como una dosis clínica de 10 mg / kg.

Además, los modelos animales vinculan la angiogénesis y el VEGF y VEGFR2 a aspectos críticos de la reproducción femenina, desarrollo embrio-fetal y desarrollo postnatal. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para a feto. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ZIRABEV y durante 6 meses después de la última dosis .

Fracaso ovárico

La incidencia de insuficiencia ovárica fue del 34% frente a. 2% en mujeres premenopáusicas que reciben bevacizumab con quimioterapia en comparación con aquellos que reciben quimioterapia solos para el tratamiento adyuvante de un tumor sólido. Después de suspender bevacizumab, recuperación de la función ovárica en todo momento Se demostraron puntos durante el período posterior al tratamiento en el 22% de las mujeres recibiendo bevacizumab. La recuperación de la función ovárica se define como la reanudación de menstruaciones, una prueba de embarazo sérica positiva de β-HCG o un nivel de FSH <30 mUI / ml durante el período posterior al tratamiento. Efectos a largo plazo del bevacizumab Los productos para la fertilidad son desconocidos. Informar a las mujeres sobre el potencial reproductivo de El riesgo de insuficiencia ovárica antes de iniciar ZIRABEV .

Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF)

ZIRABEV no está indicado para su uso con base en antraciclina quimioterapia. La incidencia de disfunción ventricular izquierda de grado ≥ 3 fue 1% en pacientes que reciben bevacizumab en comparación con el 0.6% de los pacientes que reciben quimioterapia sola. Entre los pacientes que recibieron tratamiento previo con antraciclina, la tasa de CHF fue del 4% para los pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia como en comparación con el 0.6% para pacientes que reciben quimioterapia sola.

En pacientes no tratados previamente con neoplasia hematológica La incidencia de CHF y la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) se incrementaron en pacientes que recibieron bevacizumab con base en antraciclina quimioterapia en comparación con los pacientes que reciben placebo con la misma quimioterapia régimen. La proporción de pacientes con una disminución en la FEVI desde el inicio de ≥ 20% o una disminución desde el inicio del 10% a <50%, fue del 10% en pacientes recibir bevacizumab con quimioterapia en comparación con el 5% en pacientes que reciben quimioterapia sola. El tiempo de inicio de la disfunción ventricular izquierda o CHF fue de 1 a 6 meses después de la primera dosis en al menos el 85% de los pacientes y fue resuelto en el 62% de los pacientes que desarrollaron CHF en el brazo de bevacizumab en comparación con el 82% en el brazo placebo. Suspenda ZIRABEV en pacientes que se desarrollan CHF .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial de productos de bevacizumab para carcinogenicidad o mutagenicidad.

Los productos de bevacizumab pueden afectar la fertilidad. Hembra monos cynomolgus tratados con 0.4 a 20 veces la dosis humana recomendada de bevacizumab exhibió desarrollo folicular arrestado o cuerpos lúteos ausentes así como disminuciones relacionadas con la dosis en pesos ováricos y uterinos, endometriales proliferación y el número de ciclos menstruales. Después de 4 o 12 semanas período de recuperación, hubo una tendencia sugestiva de reversibilidad. Después de la Período de recuperación de 12 semanas, ya no se observó detención de maduración folicular pero los pesos ováricos todavía disminuyeron moderadamente. Endometrial reducido la proliferación ya no se observó en el momento de recuperación de 12 semanas; sin embargo, disminución del peso uterino, ausencia de cuerpos lúteos y menor número de Los ciclos menstruales se mantuvieron evidentes.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Basado en hallazgos de estudios en animales y su mecanismo de acción, los productos bevacizumab pueden causar daño fetal en mujeres embarazadas. Los informes limitados de postmarketing describen casos de malformaciones fetales con el uso de productos bevacizumab en el embarazo; sin embargo, Estos informes son insuficientes para determinar los riesgos asociados con las drogas. En animal estudios de reproducción, administración intravenosa de bevacizumab a embarazadas conejos cada 3 días durante la organogénesis a dosis de aproximadamente 1 a 10 veces La dosis clínica de 10 mg / kg produjo resorciones fetales, disminuyó la maternidad y aumento de peso fetal y múltiples malformaciones congénitas, incluida la córnea opacidades y osificación anormal del cráneo y el esqueleto, incluida la extremidad y defectos falangélicos . Además, los modelos animales se vinculan angiogénesis y VEGF y VEGFR2 a aspectos críticos de la reproducción femenina desarrollo embrio-fetal y desarrollo postnatal. Asesorar a las mujeres embarazadas de El riesgo potencial para un feto.

En la población general de EE. UU., El fondo estimado riesgo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en clínicamente reconocido los embarazos son del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos animales

Conejos preñados a 10 mg / kg a 100 mg / kg bevacizumab (aproximadamente 1 a 10 veces la dosis clínica de 10 mg / kg) cada uno tres días durante el período de organogénesis (día de gestación 6-18) exhibido disminuye en el peso corporal materno y fetal y aumenta el número de fetal resorciones. Hubo aumentos relacionados con la dosis en el número de camadas que contiene fetos con cualquier tipo de malformación (42% para la dosis de 0 mg / kg, 76% para la dosis de 30 mg / kg y 95% para la dosis de 100 mg / kg) o alteraciones fetales (9% para la dosis de 0 mg / kg, 15% para la dosis de 30 mg / kg y 61% para los 100 mg / kg dosis). Se observaron deformidades esqueléticas en todos los niveles de dosis, con algunas anormalidades incluyendo meningocele observado solo al nivel de dosis de 100 mg / kg. Los efectos teratogénicos incluyeron: osificación reducida o irregular en el cráneo mandíbula, columna vertebral, costillas, tibia y huesos de las patas; fontanela, costilla y extremidades posteriores deformidades; opacidad corneal; y falanges en las extremidades posteriores ausentes.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles sobre la presencia de productos de bevacizumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante, o Los efectos sobre la producción de leche. La IgG humana está presente en la leche humana, pero Los datos publicados sugieren que los anticuerpos contra la leche materna no ingresan al neonatal y circulación infantil en cantidades sustanciales. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de productos bevacizumab aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ZIRABEV y durante 6 meses después de la última dosis.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Hembras

Los productos de bevacizumab pueden causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada . Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante tratamiento con ZIRABEV y durante 6 meses después de la última dosis.

Infertilidad

Hembras

Los productos de bevacizumab aumentan el riesgo de insuficiencia ovárica y puede afectar la fertilidad. Informar a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo de insuficiencia ovárica antes de la primera dosis de ZIRABEV. Efectos a largo plazo de Se desconocen los productos de bevacizumab sobre fertilidad.

En un estudio clínico de 179 mujeres premenopáusicas aleatorizadas para recibir quimioterapia con o sin bevacizumab, la incidencia de ovario el fracaso fue mayor en pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia (34%) en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola (2%). Después de descontinuar bevacizumab con quimioterapia, la recuperación de la función ovárica se produjo en el 22% de estos pacientes .

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de los productos bevacizumab en No se han establecido pacientes pediátricos. En informes publicados de literatura, Se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes bajo el edad de 18 años que recibió bevacizumab. Los productos Bevacizumab no están aprobados para uso en pacientes menores de 18 años.

No se observó actividad antitumoral entre ocho pediátricos pacientes con GBM recaída que recibieron bevacizumab e irinotecán. Adición de bevacizumab al estándar de atención no resultó en una mejor supervivencia libre de eventos en pacientes pediátricos inscritos en dos estudios clínicos aleatorios, uno en alto glioma de grado (n = 121) y uno en rabdomiosarcoma metastásico o sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma (n = 154).

Basado en el análisis farmacocinético poblacional de datos de 152 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con cáncer (7 meses a 21 años) de edad), el aclaramiento de bevacizumab normalizado por el peso corporal en pediatría fue comparable al de los adultos.

Datos de toxicidad animal juvenil

Monos juveniles cynomolgus con placas de crecimiento abiertas exhibió displasia fisal después de 4 a 26 semanas de exposición a 0.4 a 20 veces la dosis humana recomendada (según mg / kg y exposición). La incidencia y la gravedad de la displasia fiseal estaba relacionada con la dosis y era parcialmente reversible al cesar el tratamiento.

Uso geriátrico

En un análisis exploratorio y agrupado de 1745 pacientes de cinco estudios aleatorizados y controlados, el 35% de los pacientes tenían ≥ 65 años. La incidencia general de ATE aumentó en todos los pacientes que recibieron bevacizumab con quimioterapia en comparación con los que reciben quimioterapia solo, independientemente de la edad; sin embargo, el aumento en la incidencia de ATE fue mayor en pacientes ≥ 65 años (8% vs. 3%) en comparación con pacientes < 65 años (2% vs. 1%) .

Efectos de ZIRABEV sobre otras drogas

Sin efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de irinotecán o su metabolito activo SN38, interferón alfa, carboplatino o se observó paclitaxel cuando se administró bevacizumab en combinación con estas drogas; sin embargo, 3 de los 8 pacientes que reciben bevacizumab con paclitaxel y el carboplatino tuvo una exposición más baja al paclitaxel después de cuatro ciclos de tratamiento (en el día 63) que los del día 0, mientras que los pacientes reciben paclitaxel y el carboplatino solo tuvo una mayor exposición al paclitaxel en el día 63 que en el día 0.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otra parte del etiquetado:

• Perforaciones gastrointestinales y fístulas .
• Cirugía y complicaciones de curación de heridas .
• Hemorragia .
• Eventos tromboembólicos arteriales .
• Eventos tromboembólicos venosos .
• Hipertensión .
• Síndrome de encefalopatía reversible posterior .
• Lesiones renales y proteinuria .
• Reacciones relacionadas con la perfusión .
• Fracaso ovárico .
• Insuficiencia cardíaca congestiva .

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los estudios clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad en Advertencias y Precauciones y descritos a continuación se refleja la exposición a bevacizumab en 4134 pacientes, incluidos los que tienen mCRC (AVF2107g, E3200), NSCLC no escamoso (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705) y cáncer cervical (GOG-0240), incluidos estudios controlados, o otros tipos de cáncer a la dosis recomendada y el horario para una mediana de 6 a 23 dosis. Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes que reciben bevacizumab como agente único o en combinación con quimioterapia a una velocidad> 10%, fueron epistaxis, dolor de cabeza, hipertensión, rinitis, proteinuria, alteración del gusto piel seca, hemorragia rectal, trastorno de lagrimeo, dolor de espalda y exfoliativo dermatitis.

En todos los estudios clínicos, se suspendió bevacizumab 8% a 22% de los pacientes debido a reacciones adversas .

Cáncer colorrectal metastásico

En combinación con bolo IFL

La seguridad de bevacizumab se evaluó en 392 pacientes quien recibió al menos una dosis de bevacizumab en doble ciego, estudio controlado activo (AVF2107g), que comparó bevacizumab (5 mg / kg cada 2 semanas) con bolo-IFL a placebo con bolo IFL en pacientes con mCRC . Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1) a placebo con bolo IFL, bevacizumab con bolo IFL, o bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina. La demografía de la población de seguridad fue similar a la demografía de la población de eficacia. Todas las reacciones adversas de los grados 3-4 y reacciones adversas seleccionadas de Grados 1-2 (es decir., hipertensión, proteinuria, eventos tromboembólicos) se recolectaron en toda la población de estudio. Adverso las reacciones se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Grados 3-4 Reacciones adversas que ocurren en Mayor incidencia (≥ 2%) en pacientes que reciben Bevacizumab vs. Placebo en Estudie AVF2107g

En combinación con FOLFOX4

La seguridad de bevacizumab era evaluado en 521 pacientes en un estudio abierto, controlado activo (E3200) en pacientes que fueron tratados previamente con irinotecán y fluorouracilo terapia inicial para mCRC. Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1) a FOLFOX4, bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas antes de FOLFOX4 en el día 1) con FOLFOX4, o bevacizumab solo (10 mg / kg cada 2 semanas). Bevacizumab continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La demografía de la seguridad la población era similar a la demografía de la población de eficacia.

Grados seleccionados 3-5 no hematológico y hematológico de grados 4-5 que ocurre con una mayor incidencia (≥2%) en pacientes que recibieron bevacizumab con FOLFOX4 en comparación con FOLFOX4 solo fueron fatiga (19% vs. 13%), diarrea (18% vs. 13%), neuropatía sensorial (17% vs. 9%), náuseas (12% vs. 5%), vómitos (11% vs. 4%), deshidratación (10% vs. 5%), hipertensión (9% vs. 2%), dolor abdominal (8% vs. 5%), hemorragia (5% vs. 1%), otro neurológico (5% vs. 3%), ileus (4% vs. 1%) y dolor de cabeza (3% vs. 0%). Es probable que estos datos subestimen las verdaderas tasas de reacciones adversas debido a Los mecanismos de presentación de informes.

Primera línea no escamosa Cáncer de pulmón de células no pequeñas

La seguridad de bevacizumab era evaluado como tratamiento de primera línea en 422 pacientes con NSCLC no resecable que recibió al menos una dosis de bevacizumab en una etiqueta abierta controlada activa ensayo multicéntrico (E4599) . Sin quimioterapia pacientes con NSCLC no escamoso localmente avanzado, metastásico o recurrente fueron aleatorizados (1: 1) para recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel y carboplatino con o sin bevacizumab (15 mg / kg cada 3 semanas). Después finalización o al suspender la quimioterapia, los pacientes asignados al azar recibir bevacizumab continuó recibiendo bevacizumab solo hasta la enfermedad progresión o hasta toxicidad inaceptable. El ensayo excluyó a pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores de tipo de célula mixta), metástasis del SNC hemoptisis macroscópica (½ cucharadita o más de sangre roja), angina inestable o recibiendo anticoagulación terapéutica. La demografía de la seguridad la población era similar a la demografía de la población de eficacia.

Solo grados 3-5 no hematológicos y se recogieron las reacciones adversas hematológicas de los grados 4-5. Grados 3-5 reacciones adversas hematológicas y hematológicas de grados 4-5 que ocurren en a mayor incidencia (≥2%) en pacientes que reciben bevacizumab con paclitaxel y carboplatino en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron neutropenia (27% vs. 17%), fatiga (16% vs. 13%), hipertensión (8% vs. 0.7%), infección sin neutropenia (7% vs. 3%), tromboembolismo venoso (5% vs. 3%), neutropenia febril (5% vs. 2%), neumonitis / infiltrados pulmonares (5% vs. 3%), infección con neutropenia de grado 3 o 4 (4% vs. 2%), hiponatremia (4% vs. 1%), dolor de cabeza (3% vs. 1%) y proteinuria (3% vs. 0%).

Glioblastoma recurrente

La seguridad de bevacizumab se evaluó en un multicéntrico estudio abierto al azar (EORTC 26101) en pacientes con GBM recurrente después de la radioterapia y la temozolomida, de los cuales 278 pacientes recibieron al menos una dosis de bevacizumab y se consideran evaluables para la seguridad . Los pacientes fueron aleatorizados (2: 1) para recibir bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas) con lomustina o lomustina sola hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La demografía de la población de seguridad fue similar a la demografía de la población de eficacia. En el bevacizumab con brazo lomustino, el 22% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 10% de los pacientes en el brazo lomustino. En pacientes que reciben bevacizumab con lomustina, el perfil de reacción adversa fue similar al de observado en otras indicaciones aprobadas.

Carcinoma de células renales metastásicas

La seguridad de bevacizumab se evaluó en 337 pacientes que recibió al menos una dosis de bevacizumab en un multicéntrico, doble ciego estudio (BO17705) en pacientes con mRCC. Pacientes que se habían sometido a una nefrectomía fueron aleatorizados (1: 1) para recibir bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas) o placebo con interferón alfa . Los pacientes fueron tratado hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La demografía de La población de seguridad era similar a la demografía de la eficacia población.

Reacciones adversas de grado 3-5 que ocurren a un nivel superior incidencia (> 2%) fueron fatiga (13% vs. 8%), astenia (10% vs. 7%), proteinuria (7% vs. 0%), hipertensión (6% vs. 1%; incluyendo hipertensión y crisis hipertensiva) y hemorragia (3% vs. 0.3%; incluyendo epistaxis, pequeña hemorragia intestinal, aneurisma roto, hemorragia por úlcera gástrica, gingival hemorragia, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia intestinal grande hemorragia del tracto respiratorio y hematoma traumático). Las reacciones adversas son presentado en la Tabla 3.

Tabla 3: Grados 1-5 Reacciones adversas que ocurren en Mayor incidencia (≥ 5%) de pacientes que reciben Bevacizumab vs. Placebo con interferón Alfa en el estudio BO17705

Las siguientes reacciones adversas se informaron a 5 veces mayor incidencia en pacientes que reciben bevacizumab con interferón-alfa en comparación con los pacientes que reciben placebo con interferón-alfa y no están representados en la Tabla 3: sangrado gingival (13 pacientes vs. 1 paciente); rinitis (9 vs. 0) ; visión borrosa (8 vs. 0); gingivitis (8 vs. 1); enfermedad por reflujo gastroesofágico (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); absceso dental (7 vs. 0); ulceración bucal (6 vs. 0); acné (5 vs. 0); sordera (5 vs. 0); gastritis (5 vs. 0); dolor gingival (5 vs. 0) y embolia pulmonar (5 vs. 1).

Cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico

La seguridad de bevacizumab se evaluó en 218 pacientes quien recibió al menos una dosis de bevacizumab en un estudio multicéntrico (GOG-0240) en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico . Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1: 1) para recibir paclitaxel y cisplatino con o sin bevacizumab (15 mg / kg cada 3 semanas) o paclitaxel y topotecan con o sin bevacizumab (15 mg / kg cada 3 semanas). Los La demografía de la población de seguridad fue similar a la demografía de la población de eficacia.

Reacciones adversas de grado 3-4 que ocurren a un nivel superior incidencia (≥2%) en 218 pacientes que reciben bevacizumab con quimioterapia en comparación con 222 pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron dolor abdominal (12% vs. 10%), hipertensión (11% vs. 0.5%), trombosis (8% vs. 3%), diarrea (6% vs. 3%), fístula anal (4% vs. 0%), proctalgia (3% vs. 0%), infección del tracto urinario (8% vs. 6%), celulitis (3% vs. 0.5%), fatiga (14% vs. 10%), hipocalemia (7% vs. 4%), hiponatremia (4% vs. 1%), deshidratación (4% vs. 0.5%), neutropenia (8% vs. 4%), linfopenia (6% vs. 3%), dolor de espalda (6% vs. 3%) y dolor pélvico (6% vs. 1%). Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Grados 1-4 Reacciones adversas que ocurren en Mayor incidencia (≥ 5%) en pacientes que reciben Bevacizumab con Quimioterapia vs. Quimioterapia sola en el estudio GOG-0240

Inmunogenicidad

Como con todo terapéutico proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de anticuerpos la formación depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad de la ensayo. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluida la neutralización anticuerpo) la positividad en un ensayo puede estar influenciada por varios factores incluyendo metodología de ensayo, manejo de muestras, tiempo de recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparación de la incidencia de anticuerpos contra bevacizumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otro bevacizumab Los productos pueden ser engañosos.

En estudios clínicos para tratamiento adyuvante de un tumor sólido, 0.6% (14/2233) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-bevacizumab emergentes del tratamiento detectados por an ensayo basado en electroquímico (ECL). Entre estos 14 pacientes, tres dio positivo por anticuerpos neutralizantes contra bevacizumab usando an ensayo de inmunosorción enzimática (ELISA). La importancia clínica de estos Se desconocen los anticuerpos anti-bevacizumab.

Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de los productos bevacizumab. Porque Estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer a relación causal con la exposición a drogas.

General: Poliserositis

Cardiovascular: Hipertensión pulmonar, mesentérica oclusión venosa

Gastrointestinal: Úlcera gastrointestinal, Necrosis intestinal, ulceración anastomótica

Hemica y linfática: Pancitopenia

Trastornos hepatobiliares : Perforación de vesícula biliar

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Osteonecrosis de la mandíbula

Renal: Microangiopatía trombótica renal (manifestada como proteinuria severa)

Respiratorio: Perforación nasal del tabique

No se proporciona información

Mecanismo de acción

Los productos Bevacizumab se unen a VEGF y prevenir la interacción de VEGF con sus receptores (Flt-1 y KDR) en el superficie de las células endoteliales. La interacción de VEGF con sus receptores conduce a la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos in vitro modelos de angiogénesis. Administración de productos bevacizumab a Los modelos de xenotransplante de cáncer de colon en ratones desnudos (atímicos) causaron una reducción de crecimiento microvascular e inhibición de la progresión de la enfermedad metastásica.

Farmacocinética

El perfil farmacocinético de bevacizumab se evaluó utilizando un ensayo que mide el bevacizumab sérico total concentraciones (es decir., el ensayo no distinguió entre bevacizumab libre y bevacizumab atado a ligando VEGF). Basado en una población farmacocinética análisis de 491 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg / kg de bevacizumab cada semana cada 2 semanas, o cada 3 semanas, la farmacocinética de bevacizumab es lineal y El tiempo previsto para alcanzar más del 90% de la concentración en estado estacionario es 84 dias. La relación de acumulación después de una dosis de 10 mg / kg de bevacizumab una vez cada 2 semanas es 2.8.

Las simulaciones de población de las exposiciones a bevacizumab proporcionan a mediana de concentración mínima de 80.3 mcg / ml en el día 84 (percentil 10, 90 : 45, 128) después de una dosis de 5 mg / kg una vez cada dos semanas.

Distribución

La media (% coeficiente de variación (CV%)) el volumen central de distribución es 2.9 (22%) L .

Eliminación

La autorización media (CV%) es 0.23 (33) L / día. La vida media estimada es de 20 días (11 a 50 días).

Poblaciones específicas

El aclaramiento de bevacizumab variado por peso corporal, sexo y carga tumoral. Después de corregir el peso corporal, los machos tenían un aclaramiento de bevacizumab más alto (0.26 L / día vs. 0.21 L / día) y a mayor volumen central de distribución (3.2 L vs. 2.7 L) que las mujeres. Pacientes con una mayor carga tumoral (al valor medio o superior del área de superficie tumoral) tenía a mayor aclaramiento de bevacizumab (0.25 L / día vs. 0.20 L / día) que los pacientes con cargas tumorales por debajo de la mediana. En el estudio AVF2107g, no hubo evidencia de menor eficacia (razón de riesgo para la supervivencia general) en hombres o pacientes con mayor carga tumoral tratada con bevacizumab en comparación con las mujeres y pacientes con baja carga tumoral.

Toxicología Animal Y / O Farmacología

Los conejos dosificados con bevacizumab exhibieron una herida reducida capacidad de curación. Usando incisión cutánea de espesor completo y grosor parcial modelos circulares de heridas dérmicas, la dosificación de bevacizumab resultó en reducciones en resistencia a la tracción de la herida, disminución de la granulación y reepitelialización, y tiempo retrasado para el cierre de la herida.

Estudios clínicos

Cáncer colorrectal metastásico

Estudie AVF2107g

La seguridad y eficacia de bevacizumab se evaluó en a estudio doble ciego, controlado activo (AVF2107g (NCT00109070)) en 923 pacientes con mCRC no tratado previamente que fueron asignados al azar (1: 1: 1) a placebo bolus-IFL (irinotecán 125 mg / m², fluorouracilo 500 mg / m² y leucovorina 20 mg / m² administrado una vez a la semana durante 4 semanas cada 6 semanas), bevacizumab (5 mg / kg cada 2 semanas) con bolo-IFL o bevacizumab (5 mg / kg cada 2 semanas) con fluorouracilo y leucovorina. Inscripción en el bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina se suspendió el brazo, después de la inscripción de 110 pacientes de acuerdo con el diseño adaptativo especificado por protocolo. Bevacizumab continuó hasta la enfermedad progresión o toxicidad inaceptable o por un máximo de 96 semanas. El principal la medida de resultado fue la supervivencia general (SG).

La mediana de edad fue de 60 años; 60% eran hombres, 79% lo eran White, el 57% tenía un estado de rendimiento ECOG de 0, el 21% tenía una primaria rectal y El 28% recibió quimioterapia adyuvante previa. El sitio dominante de la enfermedad fue extraabdominal en el 56% de los pacientes y fue el hígado en el 38% de los pacientes.

La adición de bevacizumab mejoró la supervivencia en todos los sentidos subgrupos definidos por edad (<65 años, ≥ 65 años) y sexo. Los resultados son presentado en la Tabla 5 y la Figura 1.

Tabla 5: Resultados de eficacia en el estudio AVF2107g

Figura 1: Kaplan-Meier Curvas para la duración de la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico en estudio AVF2107g

Entre los 110 pacientes aleatorizado a bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina, la mediana del sistema operativo fue de 18.3 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 8,8 meses, respuesta general la tasa (ORR) fue del 39%, y la duración media de la respuesta fue de 8,5 meses.

Estudio E3200

Se evaluó la seguridad y eficacia de bevacizumab un estudio aleatorizado, abierto, controlado activo (E3200 (NCT00025337)) en 829 pacientes que fueron tratados previamente con irinotecán y fluorouracilo terapia inicial para la enfermedad metastásica o como terapia adyuvante. Los pacientes fueron aleatorizado (1: 1: 1) a FOLFOX4 (Día 1: oxaliplatino 85 mg / m² y leucovorina 200 mg / m² simultáneamente, luego fluorouracilo 400 mg / m² en bolo seguido de 600 mg / m² continuamente; Día 2: leucovorina 200 mg / m², luego fluorouracilo 400 mg / m² de bolo seguido de 600 mg / m² continuamente; cada 2 semanas), bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas antes a FOLFOX4 el día 1) con FOLFOX4, o bevacizumab solo (10 mg / kg cada 2 semanas). Bevacizumab continuó hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable toxicidad. La principal medida de resultado fue OS

El brazo solo de bevacizumab se cerró para acumular después inscripción de 244 de los 290 pacientes planificados después de un período intermedio planificado análisis por el comité de monitoreo de datos basado en evidencia de disminución supervivencia en comparación con FOLFOX4 solo.

La mediana de edad fue de 61 años; 60% eran hombres, 87% lo eran White, el 49% tenía un estado de rendimiento ECOG de 0, el 26% recibió radiación previa terapia, y el 80% recibió quimioterapia adyuvante previa, el 99% recibió antes irinotecán con o sin fluorouracilo para enfermedad metastásica y 1% recibido irinotecán previo y fluorouracilo como terapia adyuvante.

La adición de bevacizumab a FOLFOX4 resultó significativamente supervivencia más larga en comparación con FOLFOX4 solo; la mediana del sistema operativo fue de 13.0 meses vs. 10.8 meses (razón de riesgo (HR) 0.75 (IC 95%: 0.63, 0.89), valor p de 0.001 prueba de log-rank estratificada) con beneficio clínico visto en subgrupos definidos por edad (<65 años, ≥ 65 años) y sexo. PFS y ORR en función de la evaluación del investigador fue mayor en pacientes que recibieron bevacizumab con FOLFOX4.

Estudio TRC-0301

La actividad de bevacizumab con fluorouracilo (como bolo o infusión) y leucovorina se evaluó en un estudio de un solo brazo (TRC-0301 (NCT00066846)) inscribiendo a 339 pacientes con mCRC con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia basada en irinotecán y oxaliplatino. Setenta y tres porcentaje de pacientes recibieron fluorouracilo y leucovorina en bolo concurrentes. Uno se verificó la respuesta parcial objetiva en los primeros 100 pacientes evaluables un ORR del 1% (IC 95%: 0%, 5.5%).

Estudio ML18147

Se evaluó la seguridad y eficacia de bevacizumab un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, multinacional, controlado (ML18147 (NCT00700102)) en 820 pacientes con mCRC confirmado histológicamente que tenían progresó en un régimen que contiene bevacizumab de primera línea. Los pacientes fueron excluidos si progresaron dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la primera línea quimioterapia y si recibieron bevacizumab por menos de 3 consecutivos meses en la configuración de primera línea. Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) dentro de 3 meses después de suspender bevacizumab como tratamiento de primera línea para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina-irinotecán o fluoropirimidina-oxaliplatino con o sin bevacizumab (5 mg / kg cada 2 semanas o 7,5 mg / kg cada 3 semanas). La elección del tratamiento de segunda línea dependía de la primera línea quimioterapia. El tratamiento de segunda línea se administró hasta la enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. La principal medida de resultado fue OS. Un resultado secundario la medida fue ORR .

La mediana de edad fue de 63 años (21 a 84 años); 64% fueron hombre, el 52% tenía un estado de rendimiento ECOG de 1, el 44% tenía un rendimiento ECOG estado de 0, 58% recibió terapia basada en irinotecán como tratamiento de primera línea, 55% progresó en el tratamiento de primera línea dentro de los 9 meses, y el 77% recibió el último dosis de bevacizumab como tratamiento de primera línea dentro de los 42 días posteriores a su aleatorización. Los regímenes de quimioterapia de segunda línea generalmente se equilibraron entre cada brazo.

La adición de bevacizumab a base de fluoropirimidina la quimioterapia resultó en una prolongación estadísticamente significativa del sistema operativo y SLP. No hubo diferencias significativas en ORR. Los resultados se presentan en la tabla 6 y Figura 2.

Tabla 6: Resultados de eficacia en el estudio ML18147

Figura 2: Kaplan-Meier Curvas para la duración de la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico en estudio ML18147

Falta de eficacia en adyuvante Tratamiento del cáncer de colon

Falta de eficacia de bevacizumab como complemento de la quimioterapia estándar para el tratamiento adyuvante del colon el cáncer se determinó en dos clínicas aleatorias, abiertas y multicéntricas estudios.

El primer estudio (BO17920 (NCT00112918)) se realizó en 3451 pacientes con etapa de alto riesgo II y III cáncer de colon, que se había sometido a cirugía por cáncer de colon con intención curativa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir bevacizumab a una dosis equivalente a 2.5 mg / kg / semana en un horario de 2 semanas con FOLFOX4 (N = 1155), o en un Calendario de 3 semanas con XELOX (N = 1145) o FOLFOX4 solo (N = 1151). El principal la medida de resultado fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en pacientes con etapa III cáncer de colon.

La mediana de edad fue de 58 años 54% eran hombres, 84% eran blancos y 29% eran ≥ 65 años. Ochenta y tres porcentaje tenía enfermedad en etapa III.

La adición de bevacizumab a la quimioterapia no mejoró el DFS. En comparación con FOLFOX4 solo, la proporción de pacientes en etapa III con recurrencia de la enfermedad o con muerte por enfermedad la progresión fue numéricamente mayor para los pacientes que recibieron bevacizumab con FOLFOX4 o con XELOX. Las razones de riesgo para DFS fueron 1.17 (IC 95% : 0.98, 1.39) para bevacizumab con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y 1.07 (IC 95% : 0.90, 1.28) para bevacizumab con XELOX versus FOLFOX4 solo. Las razones de peligro para OS fueron 1.31 (IC 95%: 1.03, 1.67) y 1.27 (IC 95%: 1, 1.62) para el comparación de bevacizumab con FOLFOX4 versus FOLFOX4 solo y bevacizumab con XELOX versus FOLFOX4 solo, respectivamente. Falta similar de eficacia para DFS se observó en los brazos que contienen bevacizumab en comparación con FOLFOX4 solo en la cohorte de alto riesgo en etapa II.

En un segundo estudio (NSABP-C-08 (NCT00096278)), pacientes con cáncer de colon en estadio II y III que se sometió a cirugía con curativo intención, fueron aleatorizados para recibir bevacizumab administrado a una dosis equivalente a 2.5 mg / kg / semana con mFOLFOX6 (N = 1354) o mFOLFOX6 solo (N = 1356). La mediana de edad fue de 57 años, 50% eran hombres y 87% blancos. Setenta y cinco por ciento tenía enfermedad en etapa III. El resultado principal fue DFS entre pacientes en etapa III. Los HR para DFS fue 0.92 (IC 95%: 0.77, 1.10). El sistema operativo no se mejoró significativamente con la adición de bevacizumab a mFOLFOX6 (HR 0.96 (IC 95%: 0.75, 1.22)).

Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso de primera línea (NSCLC)

Estudio E4599

La seguridad y eficacia de bevacizumab como primera línea tratamiento de pacientes con actividad local avanzada, metastásica o recurrente NSCLC no escamoso se estudió en un solo, grande, aleatorizado estudio multicéntrico, controlado activo, abierto (E4599 (NCT00021060)). Un total de 878 pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia con avanzada local, metastásica o NSCLC recurrente no escamoso se aleatorizó (1: 1) para recibir seis ciclos de 21 días de paclitaxel (200 mg / m²) y carboplatino (AUC 6) con o sin bevacizumab 15 mg / kg. Después de completar o suspender la quimioterapia, los pacientes aleatorizado para recibir bevacizumab continuó recibiendo bevacizumab solo hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. El ensayo excluyó a los pacientes con histología escamosa predominante (solo tumores de tipo de célula mixta), SNC metástasis, hemoptisis macroscópica (½ cucharadita o más de sangre roja), inestable angina, o recibir anticoagulación terapéutica. La principal medida de resultado fue duración de la supervivencia.

La mediana de edad fue de 63 años; 54% eran hombres, 43% eran ≥ 65 años y 28% tuvieron ≥ 5% de pérdida de peso al ingreso al estudio. El once por ciento lo había hecho enfermedad recurrente. Del 89% con NSCLC recién diagnosticado, el 12% tenía Etapa IIIB con derrame pleural maligno y 76% tenía enfermedad en estadio IV.

El sistema operativo fue estadísticamente significativamente más largo para los pacientes recibir bevacizumab con paclitaxel y carboplatino en comparación con esos recibiendo quimioterapia sola. Median OS fue de 12.3 meses vs. 10,3 meses (HR 0.80 (IC 95%: 0.68, 0.94), valor p final de 0.013, prueba de log-rank estratificado). Según la evaluación del investigador que no se verificó de forma independiente, los pacientes se informó que tenía SLP más largo con bevacizumab con paclitaxel y carboplatino en comparación con la quimioterapia sola. Los resultados se presentan en la Figura 3.

Figura 3: Curvas Kaplan-Meier para la duración de la supervivencia en el cáncer de pulmón no microcítico no escamoso de primera línea en el estudio E4599

En un análisis exploratorio en todos los subgrupos de pacientes, el impacto de bevacizumab en el sistema operativo fue menos robusto los siguientes subgrupos: mujeres (HR 0.99 (IC 95%: 0.79, 1.25)), pacientes ≥ 65 años (HR 0.91 (IC 95%: 0.72, 1.14)) y pacientes con ≥ 5% de peso pérdida al ingreso al estudio (HR 0.96 (IC 95%: 0.73, 1.26)).

Estudio BO17704

La seguridad y eficacia de bevacizumab en pacientes con avance local, metastásico o recurrente NSCLC no escamoso, que no había recibido quimioterapia previa, se estudió en otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BO17704 (NCT00806923)). Un total de 1043 pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1) para recibir cisplatino y gemcitabina con placebo, bevacizumab 7.5 mg / kg o bevacizumab 15 mg / kg. La principal medida de resultado fue PFS. La medida de resultado secundario fue OS

La mediana de edad fue de 58 años 36% eran mujeres y 29% eran ≥ 65 años. El ocho por ciento tenía recurrente enfermedad y 77% tenía enfermedad en estadio IV.

La SLP fue significativamente mayor en ambos brazos que contienen bevacizumab en comparación con el brazo placebo (HR 0.75 (IC 95% : 0.62, 0.91), valor p de 0.0026 para bevacizumab 7.5 mg / kg y HR 0.82 (IC 95% : 0.68, 0.98), valor p de 0.0301 para bevacizumab 15 mg / kg). La adición de bevacizumab a cisplatino y gemcitabina no pudo demostrar una mejora en la duración del sistema operativo (HR 0.93 (IC 95%: 0.78, 1.11), valor p de 0.420 para bevacizumab 7.5 mg / kg y HR 1.03 (IC 95%: 0.86, 1.23), valor p de 0.761 para bevacizumab 15 mg / kg).

Glioblastoma recurrente

Estudio EORTC 26101

Se evaluó la seguridad y eficacia de bevacizumab un estudio abierto multicéntrico, aleatorizado (2: 1) en pacientes con recurrente GBM (EORTC 26101, NCT01290939). Pacientes con la primera progresión después la radioterapia y la temozolomida se aleatorizaron (2: 1) para recibir bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas) con lomustina (90 mg / m² cada 6 semanas) o lomustina (110 mg / m² cada 6 semanas) solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización fue estratificada por el estado de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (0 vs. > 0), uso de esteroides (sí vs. no), el diámetro tumoral más grande (≤ 40 vs. > 40 mm), e institución. La principal medida de resultado fue OS. Secundario las medidas de resultado fueron SLP y ORR evaluados por el investigador según la modificación Evaluación de respuesta en criterios de neurooncología (RANO), calidad relacionada con la salud de la vida (HRQoL), función cognitiva y uso de corticosteroides.

Un total de 432 pacientes fueron asignados al azar para recibir lomustina sola (N = 149) o bevacizumab con lomustina (N = 283). La mediana de edad fueron 57 años; 24.8% de los pacientes fueron ≥ 65 años. La mayoría de los pacientes con eran hombres (61%); 66% tenía un puntaje de estado de desempeño de la OMS ≥ 0; y en 56% el diámetro tumoral más grande fue ≤ 40 mm. Aproximadamente el 33% de los pacientes aleatorizado para recibir lomustina recibió bevacizumab después de documentado progresión.

No hubo diferencias en el sistema operativo (HR 0.91, valor p de 0.4578) observado entre brazos; por lo tanto, todas las medidas de resultado secundario son descriptivo solamente. La SLP fue más larga en el bevacizumab con brazo lomustino (HR 0.52 (IC 95%: 0.41, 0.64)) con una mediana de SLP de 4.2 meses en el bevacizumab con brazo lomustino y 1,5 meses en el brazo lomustino. Entre el 50% de los pacientes recibir corticosteroides en el momento de la aleatorización, un mayor porcentaje de pacientes en el bevacizumab con brazo lomustino interrumpieron los corticosteroides (23% vs. 12%).

Estudie AVF3708g y estudie NCI 06-C-0064E

La eficacia y seguridad de bevacizumab 10 mg / kg cada 2 semanas en pacientes con GBM tratado previamente se evaluaron en un solo brazo estudio de centro único (NCI 06-C-0064E) y un no comparativo aleatorizado estudio multicéntrico (AVF3708g (NCT00345163)). Se evaluaron las tasas de respuesta en ambos estudios basado en criterios modificados de la OMS que consideraron el uso de corticosteroides. En AVF3708g, la tasa de respuesta fue del 25,9% (IC del 95%: 17%, 36,1%) con una duración media de respuesta de 4,2 meses (IC 95%: 3, 5,7). En el estudio NCI 06-C-0064E, la respuesta la tasa fue del 19,6% (IC del 95%: 10,9%, 31,3%) con una mediana de duración de la respuesta de 3,9 meses (IC 95%: 2.4, 17.4).

Carcinoma de células renales metastásicas

Estudio BO17705

Se evaluó la seguridad y eficacia de bevacizumab pacientes con mRCC sin tratamiento previo en un multicéntrico, aleatorizado, doble ciego estudio internacional (BO17705 (NCT00738530)) que compara interferón alfa y bevacizumab versus interferón alfa y placebo. Un total de 649 pacientes que tenían se sometió a una nefrectomía aleatorizada (1: 1) para recibir bevacizumab (10 mg / kg cada 2 semanas; N = 327) o placebo (cada 2 semanas; N = 322) con interferón alfa (9 MIU por vía subcutánea tres veces por semana durante un máximo de 52 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los La medida de resultado principal fue la SLP evaluada por el investigador. Medidas de resultado secundarias fueron ORR y OS .

La mediana de edad fue de 60 años (18 a 82 años); 70% fueron hombre y 96% eran blancos. La población de estudio se caracterizó por Motzer puntúa de la siguiente manera: 28% favorable (0), 56% intermedio (1-2), 8% pobre (3-5) y 7% faltante.

La SLP se prolongó estadísticamente significativamente entre pacientes que reciben bevacizumab en comparación con placebo; la mediana de SLP fue de 10,2 meses vs. 5,4 meses (HR 0,60 (IC 95%: 0,49, 0,72), valor p <0,0001, estratificado prueba de log-rank). Entre los 595 pacientes con enfermedad medible, ORR también lo fue significativamente mayor (30% vs. 12%, valor p <0.0001, prueba de CMH estratificada). No hubo mejoras en el sistema operativo en función del análisis final realizado después de 444 muertes, con un sistema operativo medio de 23 meses en los pacientes que reciben bevacizumab con interferón alfa y 21 meses en pacientes que reciben interferón solo (HR 0.86, (IC 95%: 0.72, 1.04)). Los resultados se presentan en la Figura 4.

Figura 4: Curvas Kaplan-Meier para libre de progresión Supervivencia en el carcinoma de células renales metastásicas en el estudio BO17705

Persistente, recurrente o metastásico Cáncer cervical

Estudie GOG-0240

La seguridad y eficacia de bevacizumab se evaluó en pacientes con persistencia, recurrente o cáncer cervical metastásico en un estudio aleatorizado de cuatro brazos y multicéntrico comparar bevacizumab con quimioterapia versus quimioterapia sola (GOG-0240 (NCT00803062)). Un total de 452 pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1) para recibir paclitaxel y cisplatino con o sin bevacizumab, o paclitaxel y topotecan con o sin bevacizumab.

Los regímenes de dosificación para bevacizumab, paclitaxel, cisplatino y topotecan fueron los siguientes:

• Día 1: Paclitaxel 135 mg / m² durante 24 horas, Día 2 : cisplatino 50 mg / m² con bevacizumab ;
• Día 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas, Día 2 : cisplatino 50 mg / m² con bevacizumab ;
• Día 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas con cisplatino 50 mg / m² con bevacizumab ;
• Día 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas con bevacizumab, días 1-3: topotecan IV 0.75 mg / m² durante 30 minutos.

Los pacientes fueron tratados hasta progresión de la enfermedad o reacciones adversas inaceptables. La principal medida de resultado fue OS. Las medidas de resultado secundarias incluyeron ORR .

La mediana de edad fue de 48 años (20 a 85 años). De los 452 pacientes asignados al azar al inicio del estudio, el 78% de los pacientes lo fueron White, el 80% había recibido radiación previa, el 74% había recibido quimioterapia previa concurrente con radiación, y el 32% tenía un intervalo libre de platino de menos de 6 meses. Los pacientes tenían un estado de rendimiento GOG de 0 (58%) o 1 (42%). Las características demográficas y de la enfermedad se equilibraron entre los brazos.

Los resultados se presentan en la Figura 5 y tabla 7.

Figura 5: Curvas Kaplan-Meier para la supervivencia general en Cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico en el estudio GOG-0240

Tabla 7: Resultados de eficacia en Estudie GOG-0240

El ORR fue mayor en pacientes quienes recibieron bevacizumab con quimioterapia (45% (IC 95%: 39, 52)) en comparación con pacientes que recibieron quimioterapia sola (34% (IC 95%: 28, 40)).

Tabla 8: Resultados de eficacia en el estudio GOG-0240

El HR para OS con bevacizumab con cisplatino y paclitaxel en comparación con cisplatino y paclitaxel solo fue 0,72 (IC 95%: 0,51, 1,02). El HR para OS con bevacizumab con topotecan y paclitaxel en comparación con topotecan y paclitaxel solo fue 0.76 (IC 95% : 0.55, 1.06).

Formas de dosificación y fortalezas

Inyección: 100 mg / 4 ml (25 mg / ml) o 400 mg / 16 ml (25 mg / ml) transparente a ligeramente opalescente, incoloro a solución marrón pálida en un vial de dosis única

Almacenamiento y manejo

ZIRABEV (bevacizumab-bvzr) inyección es un claro a ligeramente opalescente, incoloro a marrón pálido, estéril solución para perfusión intravenosa suministrada en una caja que contiene una vial de dosis única en las siguientes concentraciones:

100 mg / 4 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0315-01)
400 mg / 16 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0342-01)

Almacenar refrigerado a 2 ° C 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) en el envase original hasta el momento de su uso para protegerlo ligero. No congele ni agite el vial o el cartón.

Fabricado por Pfizer Inc. NY, NY 10017 Licencia de EE. UU. No. X . Distribuido por: Pfizer Labs, División de Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revisado: junio de 2019