Composición:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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ZEPOSIA está indicado para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM), para incluir el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa en adultos.
Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA
Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente:
Recuento sanguíneo completo
Obtenga un reciente (es decir., dentro de los últimos 6 meses o después de la interrupción de la terapia previa con EM), el recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el recuento de linfocitos .
Evaluación cardíaca
Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anormalidades de conducción preexistentes. En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el consejo de un cardiólogo .
Pruebas de función hepática
Obtener reciente (es decir., en los últimos 6 meses) niveles de transaminasas y bilirrubina .
Evaluación oftálmica
En pacientes con antecedentes de uveítis o edema macular, obtenga una evaluación del fondo, incluida la mácula .
Medicamentos actuales o anteriores
- Si los pacientes están tomando terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras, o si hay antecedentes de uso previo de estos medicamentos, considere posibles efectos inmunosupresores aditivos no deseados antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA .
- Determine si los pacientes están tomando medicamentos que podrían disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular .
Vacunas
Pruebe a los pacientes con anticuerpos contra el virus varicela zoster (VZV) antes de iniciar ZEPOSIA; Se recomienda la vacunación contra el VZV de pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA . Si se requieren vacunas vivas atenuadas, administre al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA
Información de dosificación
Dosis de mantenimiento
Después de la titulación inicial, la dosis de mantenimiento recomendada de ZEPOSIA es de 0,92 mg por vía oral una vez al día a partir del día 8.
Las cápsulas de ZEPOSIA deben tragarse enteras y pueden administrarse con o sin alimentos.
Iniciación al tratamiento
Inicie ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1 .
Tabla 1: Régimen de titulación de dosis
Días 1-4 | 0.23 mg una vez al día |
Días 5-7 | 0,46 mg una vez al día |
Día 8 y después | 0.92 mg una vez al día |
Reiniciación de ZEPOSIA después de la interrupción del tratamiento
Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el régimen de titulación .
Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.
ZEPOSIA está contraindicado en pacientes que:
- En los últimos 6 meses, ha experimentado un infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardíaca Clase III o IV
- Tener la presencia de bloque auriculoventricular (AV) de segundo grado o tercer grado Mobitz tipo II, síndrome sinusal enfermo o bloqueo sinoauricular, a menos que el paciente tenga un marcapasos funcional
- Tener apnea del sueño severa no tratada
- Están tomando un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO)
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Infecciones
Riesgo de infecciones
ZEPOSIA provoca una reducción media en el recuento de linfocitos de sangre periférica al 45% de los valores basales debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides . Por lo tanto, ZEPOSIA puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, algunas de naturaleza grave. Se han producido infecciones fatales raras y potencialmente mortales en pacientes que reciben ZEPOSIA
Obtenga un reciente (es decir., dentro de los 6 meses o después de la interrupción de la terapia previa con EM), el recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el recuento de linfocitos antes del inicio de ZEPOSIA
Retraso en el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.
En el Estudio 1 y el Estudio 2, la tasa general de infecciones y la tasa de infecciones graves en pacientes tratados con ZEPOSIA fue similar a la de los pacientes que recibieron interferón (IFN) beta-1a (35% frente a 34% y 1% frente a 0.8%, respectivamente ). ZEPOSIA aumentó el riesgo de infecciones virales del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y herpes zoster .
La proporción de pacientes que experimentaron linfocitos cuenta menos de 0.2 x 109/ L fue 3.3%. Estos valores generalmente volvieron a más de 0.2 x 109/ L mientras los pacientes permanecieron en tratamiento con ZEPOSIA. Después de suspender ZEPOSIA 0.92 mg, el tiempo medio para que los linfocitos de sangre periférica regresen al rango normal fue de 30 días, con aproximadamente el 90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses .
Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si un paciente desarrolla una infección grave.
Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la interrupción puede tomar hasta 3 meses, continúe monitoreando las infecciones durante todo este período.
Infección viral por herpes
En el Estudio 1 y el Estudio 2, se informó herpes zoster como reacción adversa en el 0.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 0.2% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. Se ha informado encefalitis por herpes simple y meningitis por varicela zoster con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P). Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud (varicela), o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el virus varicela zoster (VZV), deben someterse a pruebas de anticuerpos contra el VZV antes de iniciar ZEPOSIA .
Infección criptocócica
Se han notificado casos de meningitis criptocócica fatal (CM) e infecciones criptocócicas diseminadas con moduladores del receptor S1P. Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o signos de CM. Los pacientes con síntomas o signos consistentes con una infección criptocócica deben someterse a una evaluación y tratamiento diagnósticos rápidos. El tratamiento con ZEPOSIA debe suspenderse hasta que se excluya una infección criptocócica. Si se diagnostica CM, se debe iniciar el tratamiento adecuado.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus JC (VCC) que generalmente ocurre en pacientes inmunocomprometidos y que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave. Los síntomas típicos asociados con la LMP son diversos, progresan durante días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios en la personalidad.
Se ha informado de LMP en pacientes tratados con moduladores del receptor S1P y otras terapias de esclerosis múltiple (EM) y se ha asociado con algunos factores de riesgo (p. Ej., pacientes inmunocomprometidos, politeterapia con inmunosupresores). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o los hallazgos de resonancia magnética que pueden sugerir LMP. Los hallazgos de resonancia magnética pueden ser evidentes antes de los signos o síntomas clínicos. Si se sospecha LMP, el tratamiento con ZEPOSIA debe suspenderse hasta que la LMP haya sido excluida mediante una evaluación diagnóstica adecuada.
Si se confirma la LMP, se debe suspender el tratamiento con ZEPOSIA.
Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o de modulación inmunológica
En estudios clínicos, los pacientes que recibieron ZEPOSIA no debían recibir tratamiento concomitante con terapias antineoplásicas, no corticosteroides inmunosupresoras o inmunodulantes utilizadas para el tratamiento de la EM. Se espera que el uso concomitante de ZEPOSIA con cualquiera de estas terapias aumente el riesgo de inmunosupresión. Las terapias antineoplásicas, inmuno moduladoras o inmunosupresoras (incluidos los corticosteroides) deben administrarse conjuntamente con precaución debido al riesgo de efectos aditivos del sistema inmunitario durante dicha terapia. Al cambiar a ZEPOSIA a partir de medicamentos inmunosupresores, considere la duración de sus efectos y su modo de acción para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados.
Vacunas
Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VZV deben someterse a pruebas de anticuerpos contra el VZV antes de iniciar ZEPOSIA. Se recomienda un ciclo completo de vacunación para pacientes con anticuerpos negativos con la vacuna contra la varicela antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA, después de lo cual el inicio del tratamiento con ZEPOSIA debe posponerse durante 4 semanas para permitir que ocurra el efecto completo de la vacunación.
No hay datos clínicos disponibles sobre la eficacia y seguridad de las vacunas en pacientes que toman ZEPOSIA. Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con ZEPOSIA.
Si vivo atenuado Se requieren vacunas, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA. Evite el uso de vivos atenuado vacunas durante y durante 3 meses después del tratamiento con ZEPOSIA
Bradiarritmia y retrasos de conducción auriculoventriculares
Dado que el inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria en la frecuencia cardíaca y retrasos en la conducción auriculoventricular, se debe utilizar un esquema de titulación ascendente para alcanzar la dosis de mantenimiento de ZEPOSIA .
ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían :
- Un infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, AIT o insuficiencia cardíaca descompensada que requiere hospitalización en los últimos 6 meses
- New York Heart Association Clase III / IV insuficiencia cardíaca
- Trastornos de la conducción cardíaca o del ritmo, incluido el síndrome del seno enfermo, prolongación significativa del intervalo QT (QTcF> 450 ms en hombres,> 470 ms en mujeres), factores de riesgo para la prolongación del QT u otras anomalías de conducción o afección cardíaca que, en opinión del investigador tratante podría poner en peligro la salud del paciente
- Otras afecciones cardíacas estables preexistentes sin autorización de un cardiólogo
- Apnea del sueño severa no tratada
- Una frecuencia cardíaca en reposo inferior a 55 latidos por minuto (pm) al inicio del estudio
Reducción de la frecuencia cardíaca
El inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca. En el Estudio 1 y el Estudio 2, después de la dosis inicial de ZEPOSIA 0.23 mg, la mayor disminución media desde el inicio en la frecuencia cardíaca de 1.2 bpm ocurrió en la Hora 5 en el Día 1, volviendo a la línea de base cercana en la Hora 6. Con la titulación ascendente continua, el efecto máximo de la frecuencia cardíaca de ozanimod ocurrió el día 8. La utilidad de realizar monitorización cardíaca en la primera dosis al iniciar ZEPOSIA en pacientes con características similares a las estudiadas en los ensayos clínicos de ZEPOSIA no está clara. No se observaron frecuencias cardíacas inferiores a 40 lpm. El inicio de ZEPOSIA sin titulación puede provocar una mayor disminución de la frecuencia cardíaca .
En el Estudio 1 y el Estudio 2, se informó bradicardia el día del inicio del tratamiento en el 0.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con ningún paciente que recibió IFN beta-1a. Después del día 1, la incidencia de bradicardia fue del 0,8% en pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con el 0,7% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.
Retrasos de conducción auriculoventricular
El inicio de ZEPOSIA puede provocar retrasos transitorios en la conducción auriculoventricular. En ZEPOSIA se observaron exposiciones superiores a la dosis recomendada sin titulación de dosis, se observaron bloques auriculoventriculares tipo 1 de primer y segundo grado en voluntarios sanos; sin embargo, en el Estudio 1 y el Estudio 2 con titulación de dosis, no se informaron bloques auriculoventriculares de segundo o tercer grado en pacientes tratados con ZEPOSIA
Si se considera el tratamiento con ZEPOSIA, se debe buscar el consejo de un cardiólogo para esas personas:
- Con prolongación significativa del intervalo QT (QTcF> 450 ms en hombres,> 470 ms en mujeres)
- Con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase 1a o clase III
- Con enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, antecedentes de paro cardíaco o infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e hipertensión no controlada
- Con antecedentes de bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II o superior, síndrome de seno enfermo o bloqueo cardíaco sinoauricular
Lesiones hepáticas
Pueden producirse elevaciones de aminotransferasas en pacientes que reciben ZEPOSIA
Obtenga niveles de transaminasas y bilirrubina, si no está disponible recientemente (p. Ej., dentro de los 6 meses), antes del inicio de ZEPOSIA
En el Estudio 1 y el Estudio 2, se produjeron elevaciones de ALT a 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) o mayor en el 1.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y el 1.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. Se produjeron elevaciones de 3 veces el ULN o más en el 5.5% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y el 3.1% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. La mediana del tiempo hasta una elevación de 3 veces el ULN fue de 6 meses. La mayoría (79%) de los pacientes continuaron el tratamiento con ZEPOSIA con valores que volvieron a menos de 3 veces el ULN en aproximadamente 2-4 semanas.
En ensayos clínicos, ZEPOSIA se suspendió para una elevación confirmada mayor a 5 veces el ULN. En general, la tasa de interrupción debido a las elevaciones en las enzimas hepáticas fue del 1.1% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y del 0.8% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.
Los pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y / u orina oscura, deben someterse a una comprobación de enzimas hepáticas, y ZEPOSIA debe suspenderse si se confirma una lesión hepática significativa.
Las personas con un AST o ALT mayor que 1.5 veces ULN fueron excluidas del Estudio 1 y el Estudio 2. Aunque no hay datos que establezcan que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tienen un mayor riesgo de desarrollar valores elevados de prueba de función hepática al tomar ZEPOSIA, se debe tener precaución al usar ZEPOSIA en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.
Riesgo fetal
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según estudios en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal . Debido a que toma aproximadamente 3 meses eliminar la ZEPOSIA del cuerpo, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 3 meses después de suspender la ZEPOSIA .
Aumento de la presión arterial
En el Estudio 1 y el Estudio 2, los pacientes tratados con ZEPOSIA tuvieron un aumento promedio de aproximadamente 1 a 2 mm Hg en la presión sistólica sobre los pacientes que recibieron IFN beta-1a, y ningún efecto sobre la presión diastólica. El aumento de la presión sistólica se detectó por primera vez después de aproximadamente 3 meses de tratamiento y persistió durante todo el tratamiento. Se informó hipertensión como reacción adversa en el 3.9% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 2.1% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. Dos pacientes tratados con ZEPOSIA en el Estudio 1 y un paciente tratado con interferón (IFN) beta-1a en el Estudio 2 experimentaron una crisis hipertensiva que no fue claramente influenciada por un medicamento concomitante. La presión arterial debe controlarse durante el tratamiento con ZEPOSIA y controlarse adecuadamente.
Ciertos alimentos que pueden contener cantidades muy altas (p. Ej., más de 150 mg) de tiramina podría causar hipertensión severa debido a la posible interacción de tiramina en pacientes que toman ZEPOSIA, incluso a las dosis recomendadas. Debido a una mayor sensibilidad a la tiramina, se debe aconsejar a los pacientes que eviten los alimentos que contienen una gran cantidad de tiramina mientras toman ZEPOSIA
Efectos respiratorios
Reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado absoluto durante 1 segundo (FEV1) se observaron en pacientes tratados con ZEPOSIA tan pronto como 3 meses después del inicio del tratamiento. En los análisis agrupados del Estudio 1 y el Estudio 2, la disminución del FEV absoluto1 desde el inicio en pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con pacientes que recibieron IFN beta-1a fue de 60 ml (IC 95%: -100, -20) a los 12 meses. La diferencia media en el porcentaje de FEV predicho1 a los 12 meses entre pacientes tratados con ZEPOSIA y pacientes que recibieron IFN beta-1a fue del 1,9% (IC del 95%: -2,9, -0,8). Reducciones dependientes de la dosis en la capacidad vital forzada (FVC) (valor absoluto y% predicho) también se observaron en el mes 3 en análisis agrupados que comparan pacientes tratados con ZEPOSIA con pacientes que recibieron IFN beta1a (60 ml, 95% CI (-110, -10) 1.4%, IC 95%: (-2.6, -0.2) aunque no se observaron reducciones significativas en otros puntos de tiempo. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución del FEV1 o FVC después de la interrupción del medicamento. Un paciente suspendió la ZEPOSIA debido a la disnea. La evaluación espirométrica de la función respiratoria debe realizarse durante la terapia con ZEPOSIA, si está clínicamente indicado.
Edema macular
Los moduladores S1P, incluida ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.
En el Estudio 1 y el Estudio 2, se observó edema macular en el 0.3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.
Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras se toma ZEPOSIA
No se ha evaluado la continuación de la terapia con ZEPOSIA en pacientes con edema macular. Una decisión sobre si ZEPOSIA debe suspenderse o no debe tener en cuenta los posibles beneficios y riesgos para el paciente individual.
Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus
Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de edema macular durante la terapia con ZEPOSIA. La incidencia de edema macular también aumenta en pacientes con EM con antecedentes de uveítis. Además del examen del fondo, incluida la mácula, antes del tratamiento, los pacientes con EM con diabetes mellitus o antecedentes de uveítis deben someterse a exámenes de seguimiento periódicos.
Síndrome de encefalopatía reversible posterior
Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben un modulador del receptor S1P. En ensayos clínicos controlados con ZEPOSIA, se informó un caso de PRES. Si un paciente tratado con ZEPOSIA desarrolla síntomas / signos neurológicos o psiquiátricos inesperados (p. Ej. déficits cognitivos, cambios de comportamiento, alteraciones visuales corticales, o cualquier otro síntoma / signo cortical neurológico) cualquier síntoma / signo que sugiera un aumento de la presión intracraneal, o deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar rápidamente un examen físico y neurológico completo y debe considerar una resonancia magnética. Los síntomas de la ERP generalmente son reversibles pero pueden evolucionar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede conducir a secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha PRES, se debe suspender el tratamiento con ZEPOSIA.
Efectos inmunosupresores aditivos involuntarios del tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores
Al cambiar de medicamentos con efectos inmunes prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad al iniciar ZEPOSIA
No se recomienda iniciar el tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab .
Aumento severo de la discapacidad después de detener la ZEPOSIA
Raramente se ha informado de exacerbación severa de la enfermedad, incluido el rebote de la enfermedad, después de la interrupción de un modulador del receptor S1P. Se debe considerar la posibilidad de exacerbación severa de la enfermedad después de suspender el tratamiento con ZEPOSIA. Se debe observar a los pacientes para un aumento severo de la discapacidad tras la interrupción de ZEPOSIA y se debe instituir un tratamiento adecuado, según sea necesario.
Efectos del sistema inmunitario después de detener ZEPOSIA
Después de suspender ZEPOSIA, el tiempo medio para que los linfocitos de sangre periférica regresen al rango normal fue de 30 días, con aproximadamente el 90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses . El uso de inmunosupresores dentro de este período puede conducir a un efecto aditivo en el sistema inmunitario y, por lo tanto, se debe tener precaución al iniciar otros medicamentos 4 semanas después de la última dosis de ZEPOSIA .
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Riesgo de infecciones
Informe a los pacientes que es más probable que contraigan infecciones, algunas de las cuales podrían poner en peligro la vida, al tomar ZEPOSIA y durante 3 meses después de suspenderlo, y que deben comunicarse con su proveedor de atención médica si desarrollan síntomas de infección . Informe a los pacientes que el uso previo o concomitante de medicamentos que suprimen el sistema inmunitario puede aumentar el riesgo de infección. Informe a los pacientes que algunas vacunas contienen virus vivos (vacunas vivas atenuadas) debe evitarse durante el tratamiento con ZEPOSIA. Si se planifican inmunizaciones, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA. Evite el uso de vacunas vivas atenuadas durante y durante 3 meses después del tratamiento con ZEPOSIA. Se debe evaluar a los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VZV anticuerpos contra VZV antes de iniciar ZEPOSIA
Efectos cardíacos
Informe a los pacientes que el inicio del tratamiento con ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca. Informe a los pacientes que para reducir este efecto, se requiere titulación de dosis. Informe a los pacientes que la titulación de la dosis también es necesaria si se omite una dosis durante 1 día o más durante los primeros 14 días de tratamiento .
Lesiones hepáticas
Informe a los pacientes que ZEPOSIA puede aumentar las enzimas hepáticas. Informe a los pacientes que deben comunicarse con su proveedor de atención médica si tienen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y / u orina oscura inexplicables .
Embarazo y riesgo fetal
Informe a los pacientes que, según estudios en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal. Discuta con mujeres en edad fértil si están embarazadas, si pueden estar embarazadas o si están tratando de quedar embarazadas. Informe a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de una anticoncepción efectiva durante el tratamiento con ZEPOSIA y durante 3 meses después de suspender la ZEPOSIA. Informe a una paciente femenina que informe inmediatamente a su proveedor de atención médica si está embarazada o planea quedar embarazada .
Efectos respiratorios
Informe a los pacientes que deben comunicarse con su proveedor de atención médica si experimentan un nuevo inicio o empeoramiento de la disnea .
Edema macular
Informe a los pacientes que ZEPOSIA puede causar edema macular y que deben comunicarse con su proveedor de atención médica si experimentan algún cambio en su visión. Informe al paciente con diabetes mellitus o antecedentes de uveítis que su riesgo de edema macular puede aumentar .
Síndrome de encefalopatía reversible posterior
Aconseje a los pacientes que informen de inmediato a su atención médica que presenten síntomas que impliquen una aparición repentina de dolor de cabeza intenso, estado mental alterado, trastornos visuales o convulsiones. Informe a los pacientes que el tratamiento retrasado podría tener consecuencias neurológicas permanentes .
Aumento severo de la discapacidad después de detener la ZEPOSIA
Informe a los pacientes que se ha informado un aumento severo de la discapacidad después de la interrupción de un modulador del receptor S1P como ZEPOSIA. Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si desarrollan síntomas de empeoramiento de la EM después de la interrupción de ZEPOSIA .
Efectos del sistema inmunitario después de detener ZEPOSIA
Informe a los pacientes que ZEPOSIA continúa teniendo efectos, como la disminución de los efectos sobre el recuento de linfocitos periféricos, hasta 3 meses después de la última dosis .
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
La administración oral de ozanimod (0, 8, 25 u 80 mg / kg / día) a ratones Tg.rasH2 durante 26 semanas resultó en un aumento en el hemangioma y el hemangiosarcoma (combinado) en hombres y mujeres a las dosis media y alta analizadas.
La administración oral de ozánimodo (0, 0.2, 0.7 o 2 mg / kg / día) a ratas durante 2 años no produjo un aumento en los tumores. A la dosis más alta probada (2 mg / kg / día), la exposición al plasma (AUC) para el ozánimodo fue aproximadamente 100 veces mayor que en humanos a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 0.92 mg / día. Los AUC de plasma para los principales metabolitos humanos, CC112273 y CC1084037, fueron similares y menores que, respectivamente, los de los humanos en el MRHD
Mutagénesis
Ozanimod fue negativo en una batería de ensayos in vitro (Ames, linfoma de ratón tk) e in vivo (micronúcleos de rata). El metabolito CC1122273 fue negativo en ensayos in vitro (Ames, aberración cromosómica en células de mamíferos). El metabolito CC1084037 fue negativo en un ensayo de Ames y positivo en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células humanas (TK6) pero negativo en un ensayo de micronúcleos de rata / cometa in vivo.
Deterioro de la fertilidad
La administración oral de ozanimod (0, 0.2, 2 o 30 mg / kg / día) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y continuar durante el día 7 de gestación no produjo efectos adversos sobre la fertilidad. A la dosis más alta probada (30 mg / kg / día) exposición plasmática a ozánimodos (AUC) fue aproximadamente 1600 veces mayor que en humanos con la dosis humana máxima recomendada (MRHD) (0,92 mg / día) AUC plasmáticos para metabolitos, CC112273 y CC1084037, a 30 mg / kg / día fueron 13 y 3 veces, respectivamente, los de humanos en el MRHD .
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de ZEPOSIA en mujeres embarazadas. En estudios con animales, la administración de ozanimod durante el embarazo produjo efectos adversos en el desarrollo, incluida la embrioletalidad, un aumento de las malformaciones fetales y cambios neuroconductuales, en ausencia de toxicidad materna. En conejos, se produjeron malformaciones de vasos sanguíneos fetales a exposiciones maternas de ozánimodos y metabolitos clínicamente relevantes . Se ha demostrado que el receptor afectado por el ozánimodo (esfingosina-1-fosfato) tiene un papel importante en la embriogénesis, incluido el desarrollo vascular y neural.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.
Datos
Datos animales
La administración oral de ozanimod (0, 0.2, 1 o 5 mg / kg / día) a ratas hembras durante la organogénesis resultó en un marcado aumento en la mortalidad embriofetal, un aumento de las malformaciones fetales y las variaciones esqueléticas (osificación anormal / retardada) y una reducción del peso corporal fetal a la dosis más alta probada. No se observó toxicidad materna. A la dosis sin efecto (1 mg / kg / día) para los efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal, la exposición plasmática a ozanimod (AUC) para ozanimod fue aproximadamente 60 veces mayor que en humanos a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 0,92 mg / día. Los AUC de plasma para los principales metabolitos humanos, CC112273 y CC1084037, fueron similares y menores que, respectivamente, los de los humanos en el MRHD
La administración oral de ozanimod (0, 0.2, 0.6 o 2.0 mg / kg / día) a conejos hembras durante la organogénesis resultó en un marcado aumento de la mortalidad embriofetal a la dosis más alta probada y un aumento de las malformaciones fetales (vasos sanguíneos malformados) y variaciones esqueléticas en el dosis media y alta. No se observó toxicidad materna. A la dosis sin efecto (0.2 mg / kg / día) para los efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal en conejos, la exposición plasmática a ozánimodos (AUC) fue aproximadamente 2 veces mayor que en humanos en el MRHD; Los AUC plasmáticos para los principales metabolitos humanos, CC112273 y CC1084037, fueron menores que los humanos en el MRHD
Administración oral de ozanimod (0, 0.2, 0.7, o 2 mg / kg / día) para las ratas hembras durante la gestación y la lactancia resultó en reducciones persistentes del peso corporal y efectos a largo plazo sobre la reproducción (ciclo prolongado de celo) y neuroconductual (aumento de la actividad motora) función en descendencia a la dosis más alta probada, que no estaba asociado con la toxicidad materna. A la dosis sin efecto (0.7 mg / kg / día) para los efectos adversos sobre el desarrollo pre y postnatal, la exposición plasmática al ozánimodo (AUC) fue 30 veces mayor que en humanos en el MRHD; Los AUC plasmáticos para los principales metabolitos humanos, CC112273 y CC1084037, fueron menores que los humanos en el MRHD
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de ozánimodo en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos del medicamento sobre la producción de leche. Después de la administración oral de ozanimod, se detectaron ozanimod y / o metabolitos en la leche de rata lactante a niveles superiores a los del plasma materno.
Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de ZEPOSIA y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de ZEPOSIA o de la afección materna subyacente.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el potencial de un riesgo grave para el feto y la necesidad de anticoncepción durante el tratamiento con ZEPOSIA . Debido al tiempo que lleva eliminar el medicamento del cuerpo después de suspender el tratamiento, el riesgo potencial para el feto puede persistir y las mujeres en edad fértil también deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante 3 meses después de suspender la ZEPOSIA
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de ZEPOSIA no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Insuficiencia hepática
Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de los metabolitos activos principales de ozanimod . No se recomienda el uso de ZEPOSIA en pacientes con insuficiencia hepática.
Terapias antineoplásicas, inmunes moduladoras o inmunodepresivas
ZEPOSIA no se ha estudiado en combinación con terapias antineoplásicas, inmuno modulantes o inmunosupresoras. Se debe tener precaución durante la administración concomitante debido al riesgo de efectos inmunes aditivos durante dicha terapia y en las semanas posteriores a la administración .
Al cambiar de medicamentos con efectos inmunes prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados .
Debido a las características y la duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab, no se recomienda iniciar el tratamiento con ZEPOSIA después de alemtuzumab.
ZEPOSIA generalmente se puede iniciar inmediatamente después de la interrupción del interferón beta o el acetato de glatiramer.
Drogas antiarrítmicas, QT que prolongan las drogas, drogas que pueden disminuir la frecuencia cardíaca
ZEPOSIA no se ha estudiado en pacientes que toman medicamentos para prolongar el intervalo QT.
Clase Ia (p. Ej., quinidina, procainamida) y clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) los medicamentos antiarrítmicos se han asociado con casos de Torsades de Pointes en pacientes con bradicardia. Si se considera el tratamiento con ZEPOSIA, se debe buscar el consejo de un cardiólogo.
Debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, el tratamiento con ZEPOSIA generalmente no debe iniciarse en pacientes que son tratados simultáneamente con fármacos que prolongan el intervalo QT con propiedades arritmogénicas conocidas . Si se considera el inicio del tratamiento con ZEPOSIA en pacientes con medicamentos que prolongan el intervalo QT, se debe buscar el consejo de un cardiólogo.
Vacunación
Durante y hasta tres meses después de la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA, las vacunas pueden ser menos efectivas. El uso de vacunas vivas atenuadas puede conllevar el riesgo de infección y, por lo tanto, debe evitarse durante el tratamiento con ZEPOSIA y hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA .
Inhibidores fuertes de CYP2C8
La administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores potentes de CYP2C8 aumenta la exposición de los metabolitos activos de ozanimod, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a ZEPOSIA. Por lo tanto, la administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores potentes de CYP2C8 (p. Ej., gemfibrozilo) no se recomienda.
Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
La administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores de BCRP aumenta la exposición de los metabolitos activos de ozanimod, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas de ZEPOSIA. Por lo tanto, la administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores de BCRP (p. Ej., ciclosporina, eltrombopag) no se recomienda.
Inductores CYP2C8 fuertes
Administración conjunta de ZEPOSIA con inductores potentes de CYP2C8 (p. Ej., rifampicina) reduce la exposición de los principales metabolitos activos de ozanimod, lo que puede disminuir la eficacia de ZEPOSIA. Por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta de ZEPOSIA con inductores potentes de CYP2C8.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
La administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores de la MAO-B puede disminuir la exposición de los metabolitos activos de ozanimod. Además, los metabolitos de ozanimod pueden inhibir la MAO . No se ha estudiado el potencial de una interacción clínica con los inhibidores de la MAO; sin embargo, el mayor riesgo de inhibición no selectiva de la MAO puede conducir a una crisis hipertensiva.
Por lo tanto, la administración conjunta de ZEPOSIA con inhibidores de la MAO (p. Ej., selegilina, fenelzina, linezolid) está contraindicada. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de ZEPOSIA y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO.
Drogas adrenérgicas y serotoninérgicas
Debido a que un metabolito activo de ozanimod inhibe la MAO-B in vitro, existe la posibilidad de reacciones adversas graves, incluida la crisis hipertensiva. Por lo tanto, la administración conjunta de ZEPOSIA con medicamentos o medicamentos de venta libre que pueden aumentar la noradrenalina o la serotonina (p. Ej., fármacos opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN), tricíclicos, tiramina) no se recomienda. Monitoree a los pacientes para detectar hipertensión con uso concomitante.
Drogas opioides
Se han precipitado reacciones graves, a veces fatales, con el uso concomitante de fármacos opioides (p. Ej., meperidina y sus derivados, metadona o tramadol) y IMAO, incluidos los inhibidores selectivos de la MAO-B. Aunque un pequeño número de pacientes tratados con ZEPOSIA estuvieron expuestos concomitantemente a opioides, esta exposición no fue adecuada para descartar la posibilidad de una reacción adversa de la administración conjunta.
Drogas serotoninérgicas
Aunque un pequeño número de pacientes tratados con ZEPOSIA estuvieron expuestos concomitantemente a medicamentos serotoninérgicos, esta exposición no fue adecuada para descartar la posibilidad de una reacción adversa de la administración conjunta.
Medicamentos simpaticomiméticos
El uso concomitante de ZEPOSIA con pseudoefedrina no potenció los efectos sobre la presión arterial . Sin embargo, se ha producido una crisis hipertensiva con la administración de ZEPOSIA sola y se ha informado una crisis hipertensiva con la administración conjunta de otros inhibidores selectivos y no selectivos de la MAO (p. Ej., rasagilina) con medicamentos simpaticomiméticos.
Tiramina
La MAO en el tracto gastrointestinal y el hígado (principalmente tipo A) proporciona protección contra las aminas exógenas (p. Ej., tyramine). Si la tiramina se absorbiera intacta, podría provocar hipertensión severa, incluida una crisis hipertensiva. Alimentos envejecidos, fermentados, curados, ahumados y en escabeche que contienen grandes cantidades de aminas exógenas (p. Ej., queso envejecido, arenque en escabeche) puede causar la liberación de noradrenalina, lo que resulta en un aumento de la presión arterial (reacción de tiramina). Se debe aconsejar a los pacientes que eviten los alimentos que contienen una gran cantidad de tiramina mientras toman las dosis recomendadas de ZEPOSIA .
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Infecciones
- Bradiarritmia y retrasos de conducción auriculoventriculares
- Lesiones hepáticas
- Riesgo fetal
- Aumento de la presión arterial
- Efectos respiratorios
- Edema macular
- Síndrome de encefalopatía reversible posterior
- Efectos inmunosupresores aditivos involuntarios del tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores
- Aumento severo de la discapacidad después de detener la ZEPOSIA
- Efectos del sistema inmunitario después de detener ZEPOSIA
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados por comparador activo en los que 882 pacientes recibieron ZEPOSIA 0.92 mg .
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y mayores que el comparador. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y mayores que en los pacientes que recibieron IFN beta-1a fueron infección de las vías respiratorias superiores, elevación de la transaminasa hepática, hipotensión ortostática, infección del tracto urinario, dolor de espalda e hipertensión.
Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que IFN beta-1aa (Estudio 1 y Estudio 2 en polea)
Reacciones adversas | Estudios 1 y 2 | |
ZEPOSIA 0.92 mg (n = 882)% | IFN beta-1a 30 mcg Intramuscularmente una vez por semana (n = 885)% | |
Infección de las vías respiratorias superioresb | 26 | 23 |
Elevación transaminasa hepáticac | 10 | 5 |
Hipotensión ortostática | 4 | 3 |
Infección del tracto urinario | 4 | 3 |
Dolor de espalda | 4 | 3 |
Hipertensiónd | 4 | 2 |
Dolor abdominal superior | 2 | 1 |
a Los datos no son una base adecuada para la comparación de tasas entre ZEPOSIA y el control activo. b Incluye los siguientes términos: nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, infección del tracto respiratorio, bronquitis, rinitis, infección del tracto respiratorio viral, infección viral del tracto respiratorio superior, rinorrea, traqueitis y laringitis. c Incluye los siguientes términos: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de gamma-glutamil transferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de enzima hepática, prueba de función hepática anormal y aumento de transaminasas. d Incluye hipertensión, hipertensión esencial e hipertensión ortostática. |
Reducción de la frecuencia cardíaca
El inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca .
Efectos respiratorios
Reducciones dependientes de la dosis en FEV absoluto1 y se observaron CVF en pacientes tratados con ZEPOSIA .
Malignidades
Se informaron neoplasias malignas, como melanoma, carcinoma basocelular, cáncer de mama y seminoma, con ZEPOSIA en los ensayos controlados activos para ZEPOSIA. Se ha informado un mayor riesgo de neoplasias cutáneas con otro modulador del receptor S1P.
Hipersensibilidad
Se ha informado hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados activamente.
No se proporciona información
Mecanismo de acción
Ozanimod es un modulador del receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) que se une con alta afinidad a los receptores S1P 1 y 5. Ozanimod bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, reduciendo la cantidad de linfocitos en la sangre periférica. Se desconoce el mecanismo por el cual el ozánimodo ejerce efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple, pero puede implicar la reducción de la migración de linfocitos al sistema nervioso central.
Farmacodinámica
Reducción en los recuentos de linfocitos sanguíneos
En ensayos clínicos de EM controlados activamente, los recuentos medios de linfocitos disminuyeron a aproximadamente el 45% del valor inicial a los 3 meses (recuentos medios aproximados de linfocitos en sangre de 0,8 x 109/ L), y se mantuvieron bajos recuentos de linfocitos durante el tratamiento con ZEPOSIA .
Después de suspender ZEPOSIA 0.92 mg, el tiempo medio para que los linfocitos de sangre periférica regresen al rango normal fue de 30 días, con aproximadamente el 90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses.
Reducción de la frecuencia cardíaca
ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca al inicio de la dosificación . Un programa de titulación ascendente de ZEPOSIA 0.23 mg seguido de dosis de 0.46 mg y 0.92 mg atenúa la magnitud de las reducciones de la frecuencia cardíaca .
Estudios de interacción farmacológica
Agentes simpaticomiméticos
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia cardíaca o la presión arterial cuando ZEPOSIA 1.84 mg al día (dos veces la dosis recomendada) durante 28 días se administró conjuntamente con una dosis única de 60 mg de pseudoefedrina (un agente simpaticomimético) en comparación con la pseudoefedrina sola.
Beta Blocker o Calcium Channel Blocker
No se ha estudiado el efecto de la administración conjunta de la dosis de mantenimiento de ZEPOSIA, propranolol o diltiazem, o la administración con un bloqueador beta y un bloqueador de los canales de calcio en conjunto.
Función pulmonar
Reducciones dependientes de la dosis en FEV1 y se observaron CVF en pacientes tratados con ZEPOSIA .
Electrofisiología cardíaca
Después de un régimen de titulación de 14 días de dosis una vez al día de ozanimod 0.23 mg durante 4 días, 0,46 mg durante 3 días, 0.92 mg por 3 días, y 1.84 mg (2 veces la dosis máxima recomendada aprobada) durante 4 días en sujetos sanos, ZEPOSIA no prolongó el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante .
Farmacocinética
Los parámetros de exposición en estado estacionario de ozanimod y su metabolito activo principal, CC112273 se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Parámetros de exposición de Ozanimod y su metabolito principala
Parámetros | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0.244 ng / ml (31.8%) | 6.98 ng / ml (42.7%) |
AUCtau, ss | 4.46 ng * h / ml (31.8%) | 143,77 ng * h / ml (39,2%) |
Proporcionalidad de dosis | La Cmáx y el AUC aumentan proporcionalmente en el rango de dosis de ozanimod de 0,46 mg a 0,92 mg. | |
Tiempo para el estado estacionario | 102 horas (28,2%)b | 45 días (45%) |
Relación de acumulación | 2,40 (21,1%) b | 16 (101%) |
a Media (coeficiente de variación (CV%)) después de ozánimod 0.92 mg una vez al día dosis en pacientes con EM recurrente, a menos que se especifique lo contrario. b En sujetos sanos. Cmax, ss = concentración plasmática máxima observada en estado estacionario, AUCtau, ss = área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante un intervalo de dosificación en estado estacionario |
Absorción
El Tmax de ozanimod es de aproximadamente 6-8 horas.
Efecto de la comida
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la Cmáx y el AUC de ozanimod después de la administración de ZEPOSIA con una comida rica en grasas y calorías.
Distribución
El volumen aparente medio (CV%) de distribución de ozánimodo (Vz / F) es 5590 L (27%). La unión de proteínas plasmáticas humanas de ozanimod, CC112273 y CC1084037 es aproximadamente del 98,2%, 99,8% y 99,3%, respectivamente.
Eliminación
La vida media plasmática (CV%) de ozánimodo es de aproximadamente 21 horas (15%). La vida media efectiva (CV%) efectiva (t½) de CC112273 y su metabolito interconvertido directo CC1084037 fue de aproximadamente 11 días (104%) en pacientes con EM recurrente. El aclaramiento oral aparente medio (CV%) para ozanimod fue de aproximadamente 192 L / h (37%).
Metabolismo
Ozanimod se metaboliza mediante múltiples enzimas para formar metabolitos activos principales circulantes (p. Ej., CC112273 y CC1084037) y metabolitos activos menores (p. ej., RP101988, RP101075 y RP101509) con actividad y selectividad similares para S1P1 y S1P5. Ozanimod es metabolizado por ALDH / ADH para formar el metabolito carboxilato RP101988 y por CYP3A4 para formar RP101075. RP101075 es metabolizado por NAT-2 para formar RP101442 o por MAO-B para formar CC112273. CC112273 es metabolizado por CYP2C8 para formar RP101509 o reducido para formar CC1084037. CC1084037 es metabolizado por AKR 1C1 / 1C2 y / o 3β-y 11β-HSD para formar CC112273. La interconversión entre CC112273 y CC1084037 favorece CC112273. Aproximadamente el 94% de la exposición total a la droga activa circulante está representada por ozanimod (6%), CC112273 (73%) y CC1084037 (15%), en humanos.
Excreción
Después de una dosis oral única de ozanimod radiomarcado 0.92 mg, aproximadamente el 26% de la radiactividad se recuperó en orina y el 37% en heces, compuesto principalmente de metabolitos inactivos.
Poblaciones específicas
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ozanimod y CC112273 en función del sexo. Se desconoce el efecto de la edad (65 años de edad y mayores) o la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de ozanimod .
Grupos raciales o étnicos
En un estudio de puente de PK japonés dedicado, después de una dosificación repetida de 0.96 mg de ZEPOSIA, las exposiciones de ozanimod (Cmax y AUCtau) no cambiaron y las exposiciones CC112273 (Cmax y AUCtau) fueron aproximadamente 28% y 43% más altas, respectivamente, en sujetos japoneses (N = 10) en comparación con sujetos caucásicos (N (N (12). Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.
Pacientes con insuficiencia renal
En un ensayo dedicado a la insuficiencia renal, después de una dosis oral única de 0.23 mg de ZEPOSIA, las exposiciones (AUClast) para ozanimod y CC112273 fueron aproximadamente un 27% más altas y un 23% más bajas, respectivamente, en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (N = 8) en comparación con sujetos con función renal normal (N = 8). Según este ensayo, la insuficiencia renal no tiene efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ozánimodo o CC112273.
Fumadores
Los análisis de PK de la población mostraron que la exposición al estado estacionario (AUC) CC112273 fue aproximadamente un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. Se desconoce el impacto clínico del tabaquismo en el tratamiento con ozánimod para pacientes con RMS.
Estudios de interacción farmacológica
Estudios clínicos
Inhibidores potentes de CYP3A y P-gp
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ozánimodo y sus principales metabolitos activos CC112273 y CC1084037 cuando se administraron conjuntamente con itraconazol (P-gp e inhibidor fuerte de CYP3A).
Inhibidores fuertes de CYP2C8
La administración conjunta de ozanimod con gemfibrozilo (un inhibidor fuerte de CYP2C8) aumentó la exposición (AUC) de los metabolitos activos CC112273 y CC1084037 en aproximadamente un 47% y un 69%, respectivamente. No se observaron diferencias clínicamente significativas en el AUC de ozanimod cuando se administró conjuntamente con gemfibrozilo .
Inhibidor de BCRP
La administración conjunta de ozánimodo con ciclosporina (inhibidor de BCRP) no tuvo efecto sobre la exposición a ozánimodos, pero duplicó la exposición de los metabolitos activos menores, RP101988 y RP101075 (el precursor directo del metabolito activo principal CC12273). La administración conjunta de ozanimod con inhibidores de BCRP también puede aumentar la exposición de CC112273 y CC1084037 .
Inductores CYP2C8 fuertes
La administración conjunta de rifampicina (un inductor fuerte de CYP3A y P-gp, y un inductor moderado de CYP2C8) 600 mg una vez al día en estado estacionario y una dosis única de ZEPOSIA 0.92 mg redujo la exposición (AUC) para ozanimod, CC112273 y CC1084037 en aproximadamente 24%,60. El efecto sobre CC112273 y CC1084037 es causado principalmente por la inducción de CYP2C8 .
Inhibidores de la monoaminooxidasa
No se han realizado estudios clínicos que evalúen el potencial de interacción farmacológica de ozánimodo con inhibidores de la MAO .
Anticonceptivos orales
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y noretindrona cuando se administraron conjuntamente con ozanimod.
Estudios in vitro
Enzimas del citocromo P450 (CYP): Ozanimod, CC112273, CC1084037 y otros metabolitos no inhiben los CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 y 3A, y no inducen los CYP 1A2, 2B
In vitro, CC112273 y CC1084037 inhibieron MAO-B (valores IC50 de 5.72 nM y 58 nM, respectivamente) con una selectividad de más de 1000 veces sobre la monoaminooxidasa A (MAO-A).
Sistemas de transporte: Ozanimod, CC112273, CC1084037 y otros metabolitos no inhiben P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K. CC112273 y CC1084037 no inhiben el BCRP a concentraciones clínicamente relevantes.
Estudios clínicos
La eficacia de ZEPOSIA se demostró en 2 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, doble simulado, de grupo paralelo, controlados por comparador activo de diseño similar, en pacientes con formas recurrentes de EM (Estudio 1 (NCT02294058) y Estudio 2 (NCT02047734) ). Los pacientes en el Estudio 1 fueron tratados hasta que el último paciente inscrito completó 1 año de tratamiento. Los pacientes en el Estudio 2 fueron tratados durante 24 meses. Ambos estudios incluyeron pacientes que habían experimentado al menos 1 recaída en el año anterior, o 1 recaída en los 2 años anteriores con evidencia de al menos un mejoramiento de gadolinio (GdE) lesión en el año anterior, y tenía una escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS) anotar de 0 a 5.0 al inicio del estudio. Se excluyeron los pacientes con EM progresiva primaria.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ZEPOSIA 0.92 mg administrados por vía oral una vez al día, comenzando con una titulación de dosis, o interferón (IFN) beta-1a, el comparador activo, 30 mcg administrados por vía intramuscular una vez por semana. Las evaluaciones neurológicas se realizaron al inicio del estudio, cada 3 meses y en el momento de una sospecha de recaída. Las imágenes de resonancia magnética cerebral se realizaron al inicio del estudio, 6 meses (Estudio 1), 1 año (Estudios 1 y 2) y 2 años (Estudio 2).
El criterio de valoración primario del Estudio 1 y el Estudio 2 fue la tasa de recaída anualizada (ARR) durante el período de tratamiento (Estudio 1) y 24 meses (Estudio 2). Medidas de resultado adicionales incluidas: 1) el número de lesiones hiperintensas MRI T2 nuevas o en aumento durante 12 y 24 meses, 2)) El número de resonancia magnética T1 que mejora el gadolinio (Gd +) lesiones a los 12 y 24 meses, y 3) El tiempo para la progresión confirmada de la discapacidad, definido como al menos un aumento de 1 punto desde el EDSS basal confirmado después de 3 meses y después de 6 meses. La progresión confirmada de la discapacidad se evaluó en un análisis agrupado de los Estudios 1 y 2.
En el Estudio 1, un total de 895 pacientes fueron asignados al azar para recibir ZEPOSIA (n = 447) o IFN beta-1a (n = 448); de estos pacientes, el 94% que recibió ZEPOSIA y el 92% que recibió IFN beta-1a completaron el estudio. La edad media fue de 35,4 años, el 99,8% eran blancos y el 65% eran mujeres. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas de la EM fue de 6,9 años, y la puntuación media de EDSS al inicio del estudio fue de 2.5; El 31% había sido tratado con una terapia no esteroide para la EM. Al inicio del estudio, el número medio de recaídas en el año anterior fue de 1.3 y el 48% de los pacientes tenían una o más lesiones que mejoran T1 Gd (significa 1.8) en su resonancia magnética de referencia.
En el Estudio 2, un total de 874 pacientes fueron asignados al azar para recibir ZEPOSIA (n = 433) o IFN beta-1a (n = 441); de estos pacientes, el 90% que recibió ZEPOSIA y el 85% que recibió IFN beta-1a completaron el estudio. La edad media fue de 35,6 años, el 98% eran blancos y el 68% eran mujeres. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas de la EM fue de 6,6 años, y la puntuación media de EDSS al inicio del estudio fue de 2.5; El 29% de los pacientes habían sido tratados con una terapia sin esteroides para la EM. Al inicio del estudio, el número medio de recaídas en el año anterior fue de 1.3 y el 43% de los pacientes tenían una o más lesiones que mejoran T1 Gd (significa 1.7).
El ARR fue estadísticamente significativamente menor en pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg que en pacientes que recibieron IFN beta-1a 30 mcg IM. El número de lesiones T2 nuevas o en aumento y el número de lesiones GdE fueron estadísticamente significativamente más bajos en pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg que en pacientes que recibieron IFN beta-1a.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la progresión de discapacidad confirmada de tres meses y seis meses entre ZEPOSIA y pacientes tratados con IFN beta-1a durante 2 años.
Los resultados para el Estudio 1 y el Estudio 2 se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Puntos finales clínicos y de resonancia magnética del estudio 1 y el estudio 2
Puntos finales | Estudio 1 | Estudio 2 | ||
ZEPOSIA 0.92 mg (n = 447)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 448)% | ZEPOSIA 0.92 mg (n = 433)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 441)% | |
Puntos finales clínicos | ||||
Tasa de recaída anualizada (punto final primario) | 0.181a | 0.350 a | 0.172 | 0.276 |
Reducción relativa | 48% (p <0.0001) | 38% (p <0.0001) | ||
Porcentaje de pacientes sin recaídab | 78% | 66% | 76% | 64% |
Proporción de pacientes con progresión de discapacidad confirmada de 3 mesesc, d | 7.6% ZEPOSIA vs. 7.8% IFN beta-1a | |||
Relación de peligro | 0,95 (p = 0,77)e | |||
Puntos finales de resonancia magnética | ||||
Número medio de lesiones hiperintensas T2 nuevas o en aumento por resonancia magnéticaf | 1.47 | 2.84 | 1.84 | 3.18 |
Reducción relativa | 48% (p <0.0001) | 42% (p <0.0001) | ||
Número medio de lesiones que mejoran T1 Gdg | 0.16 | 0,43 | 0.18 | 0.37 |
Reducción relativa | 63% (p <0.0001) | 53% (p = 0.0006) | ||
a Durante el período de tratamiento (duración media 13,6 meses). b Durante el período de tratamiento para el Estudio 1 y más de 24 meses para el Estudio 2. cLa progresión de la discapacidad definida como un aumento de 1 punto en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) confirmada 3 meses o 6 meses después. d Análisis agrupado planificado prospectivo de los Estudios 1 y 2. e No estadísticamente significativo. f Más de 12 meses para el Estudio 1 y más de 24 meses para el Estudio 2. gAt 12 meses para el Estudio 1 y a los 24 meses para el Estudio 2. |
Se observó un efecto similar de ZEPOSIA en la ARR en comparación con la beta-1a de IFN en los subgrupos exploratorios definidos por sexo, edad, terapia previa sin esteroides para la EM y actividad basal de la enfermedad.
Formas de dosificación y fortalezas
ZEPOSIA está disponible en cápsulas en las siguientes dosis:
- Ozanimod 0.23 mg: cuerpo opaco gris claro / tapa opaca gris claro impreso con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.23 mg" en el cuerpo
- Ozanimod 0.46 mg: cuerpo opaco gris claro / tapa opaca naranja impresa con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.46 mg" en el cuerpo
- Ozanimod 0.92 mg: cuerpo opaco naranja / tapa opaca naranja impresa con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.92 mg" en el cuerpo
Almacenamiento y manejo
ZEPOSIA está disponible en cápsulas en las siguientes dosis:
- Ozanimod 0.23 mg: cuerpo opaco gris claro / tapa opaca gris claro impreso con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.23 mg" en el cuerpo
- Ozanimod 0.46 mg: cuerpo opaco gris claro / tapa opaca naranja impresa con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.46 mg" en el cuerpo
- Ozanimod 0.92 mg: cuerpo opaco naranja / tapa opaca naranja impresa con tinta negra "OZA" en la tapa y "0.92 mg" en el cuerpo
Las cápsulas se suministran en las siguientes concentraciones y configuraciones de paquete:
Configuración del paquete | Fuerza de la tableta | Número NDC |
Botellas de 30 | 0,92 mg | 59572-820-30 |
Paquete de inicio de 7 días | Paquete inicial de 7 cápsulas que contiene: (4) cápsulas de 0.23 mg y (3) cápsulas de 0.46 mg | 59572-810-07 |
Kit de inicio (paquete de inicio de 7 días y botella de 0,92 mg y 30 unidades) | Kit de arranque de 37 cápsulas que incluye: | 59572-890-91 |
un paquete inicial de 7 cápsulas que contiene: (4) cápsulas de 0.23 mg y (3) cápsulas de 0.46 mg y | 59572-890-07 | |
una botella que contiene (30) 0,92 mg cápsulas | 59572-890-30 |
Almacenamiento
Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) .
Fabricado para: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Revisado: marzo de 2020