Zenhale

Tratamiento del asma

Zenhale está indicado para el tratamiento del asma en pacientes de 12 años de edad y mayores.

Los agonistas adrenérgicos beta2 de acción prolongada, como el formoterol, uno de los ingredientes activos en Zenhale, aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados sugieren que LABA aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Por lo tanto, cuando se trata a pacientes con asma, Zenhale solo debe usarse para pacientes no controlados adecuadamente con un medicamento para el control del asma a largo plazo, como un corticosteroide inhalado o cuya gravedad de la enfermedad claramente garantiza el inicio del tratamiento con un corticosteroide inhalado y LABA. Una vez que se logra y mantiene el control del asma, evaluar al paciente a intervalos regulares y reducir la terapia (p.ej., suspenda Zenhale) si es posible sin pérdida de control del asma y mantenga al paciente con un medicamento para el control del asma a largo plazo, como un corticosteroide inhalado. No use Zenhale para pacientes cuyo asma se controla adecuadamente con corticosteroides inhalados en dosis bajas o medias.

Importante limitación de uso

• Zenhale NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.

Información Administrativa

Zenhale debe administrarse como dos inhalaciones dos veces al día todos los días (mañana y tarde) por la ruta inhalada por vía oral (ver Instrucciones para el paciente para su uso en la Guía de medicamentos). Agite bien antes de cada inhalación. Después de cada dosis, se debe aconsejar al paciente que enjuague su boca con agua sin tragar.

La tapa de la boquilla del actuador debe retirarse antes de usar Zenhale.

Zenhale debe cebarse antes de usarlo por primera vez liberando 4 aerosoles de prueba en el aire, lejos de la cara, temblando mucho antes de cada aerosol. En los casos en que el inhalador no se haya usado durante más de 5 días, cebe nuevamente el inhalador liberando 4 aerosoles de prueba en el aire, lejos de la cara, temblando mucho antes de cada aerosol.

El bote Zenhale solo debe usarse con el actuador Zenhale. El actuador Zenhale no debe usarse con ningún otro medicamento para inhalación. Los actuadores de otros productos no deben usarse con el bote Zenhale.

Dosis recomendada

Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores

La dosis es de 2 inhalaciones dos veces al día de Zenhale 100 mcg / 5 mcg o Zenhale 200 mcg / 5 mcg. La dosis máxima recomendada es dos inhalaciones de Zenhale 200 mcg / 5 mcg dos veces al día (dosis máxima diaria de 800 mcg / 20 mcg).

Al elegir la dosis inicial de Zenhale, considere la gravedad de la enfermedad de los pacientes, en función de su terapia previa contra el asma, incluida la dosis de corticosteroides inhalados, así como el control actual de los pacientes sobre los síntomas del asma y el riesgo de exacerbación futura.

El beneficio máximo no se puede lograr durante 1 semana o más después de comenzar el tratamiento. Los pacientes individuales pueden experimentar un tiempo variable de inicio y grado de alivio de los síntomas. Para pacientes que no responden adecuadamente después de 2 semanas de tratamiento con dos inhalaciones de Zenhale 100 mcg / 5 mcg dos veces al día (mañana y tarde), aumentar la dosis a dos inhalaciones de Zenhale 200 mcg / 5 mcg dos veces al día (mañana y tarde) puede proporcionar control adicional del asma.

No use más de dos inhalaciones dos veces al día de la fuerza prescrita de Zenhale, ya que algunos pacientes tienen más probabilidades de experimentar efectos adversos con dosis más altas de formoterol. Si surgen síntomas entre las dosis, se debe tomar un agonista beta2 inhalado de acción corta para un alivio inmediato.

Si un régimen de dosificación previamente efectivo de Zenhale no proporciona un control adecuado del asma, el régimen terapéutico debe reevaluarse y opciones terapéuticas adicionales, p., se debe considerar reemplazar la fuerza actual de Zenhale con una mayor fuerza, agregar corticosteroides inhalados adicionales o iniciar corticosteroides orales.

Estado Astmaticus

Zenhale está contraindicado en el tratamiento primario del estado asmático u otros episodios agudos de asma donde se requieren medidas intensivas.

Hipersensibilidad

Zenhale está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al furoato de mometasona, al fumarato de formoterol o cualquiera de los ingredientes de Zenhale.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Muerte relacionada con el asma

beta de acción prolongada₂-agonistas adrenérgicos, como el formoterol, uno de los ingredientes activos en Zenhale, aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles actualmente son inadecuados para determinar si el uso concurrente de corticosteroides inhalados u otros medicamentos para el control del asma a largo plazo mitiga el mayor riesgo de muerte relacionada con el asma por LABA. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados sugieren que LABA aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Por lo tanto, cuando se trata a pacientes con asma, los médicos solo deben recetar Zenhale para pacientes con asma no controlados adecuadamente con un medicamento para el control del asma a largo plazo, como un corticosteroide inhalado o cuya gravedad de la enfermedad claramente garantiza el inicio del tratamiento con un corticosteroide inhalado y LABA. Una vez que se logra y mantiene el control del asma, evaluar al paciente a intervalos regulares y reducir la terapia (p.ej., suspenda Zenhale) si es posible sin pérdida de control del asma y mantenga al paciente con un medicamento para el control del asma a largo plazo, como un corticosteroide inhalado. No use Zenhale para pacientes cuyo asma se controla adecuadamente con corticosteroides inhalados en dosis bajas o medias.

Un estudio estadounidense de 28 semanas, controlado con placebo que comparó la seguridad del salmeterol con placebo, cada uno agregado a la terapia habitual contra el asma, mostró un aumento en las muertes relacionadas con el asma en pacientes que recibieron salmeterol (13 / 13,176 en pacientes tratados con salmeterol vs. 3 / 13,179 en pacientes tratados con placebo; RR 4.37, IC 95% 1.25, 15.34). Este hallazgo con salmeterol se considera un efecto de clase de los LABA, incluido el formoterol, uno de los ingredientes activos en Zenhale. No se ha realizado ningún estudio adecuado para determinar si la tasa de muerte relacionada con el asma aumenta con Zenhale.

Los estudios clínicos con formoterol sugirieron una mayor incidencia de exacerbaciones graves del asma en pacientes que recibieron fumarato de formoterol que en aquellos que recibieron placebo. Los tamaños de estos estudios no fueron adecuados para cuantificar con precisión las diferencias en las tasas de exacerbación del asma grave entre los grupos de tratamiento.

Deterioro de la enfermedad y episodios agudos

Zenhale no debe iniciarse en pacientes durante episodios de asma que se deterioran rápidamente o potencialmente mortales. Zenhale no se ha estudiado en pacientes con asma extremadamente deteriorada. El inicio de Zenhale en este entorno no es apropiado.

Aumento del uso de beta inhalada de acción corta₂-agonistas es un marcador de asma deteriorada. En esta situación, el paciente requiere una reevaluación inmediata con una reevaluación del régimen de tratamiento, teniendo especialmente en cuenta la posible necesidad de reemplazar la fuerza actual de Zenhale con una mayor fuerza, agregando corticosteroides inhalados adicionales o iniciando corticosteroides sistémicos. Los pacientes no deben usar más de 2 inhalaciones dos veces al día (mañana y tarde) de Zenhale.

Zenhale no está indicado para el alivio de los síntomas agudos, es decir., como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Una beta inhalada de acción corta₂-agonista, no Zenhale, debe usarse para aliviar síntomas agudos como falta de aliento. Al recetar Zenhale, el médico también debe proporcionar al paciente una beta inhalada de acción corta₂-agonista (p. ej., albuterol) para el tratamiento de síntomas agudos, a pesar del uso regular de Zenhale dos veces al día (mañana y tarde).

Al comenzar el tratamiento con Zenhale, pacientes que han estado tomando beta oral o inhalada de acción corta₂-agonistas de forma regular (p. ej., 4 veces al día) se debe indicar que suspenda el uso regular de estos medicamentos.

Uso excesivo de Zenhale y uso con otras beta de acción prolongada₂-Agonistas

Al igual que con otros medicamentos inhalados que contienen beta₂-agentes adrenérgicos, Zenhale no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado, a dosis más altas de lo recomendado, o junto con otros medicamentos que contengan beta de acción prolongada₂-agonistas, como puede resultar una sobredosis. Se han informado efectos cardiovasculares y muertes clínicamente significativos en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados. Los pacientes que usan Zenhale no deben usar una beta adicional de acción prolongada₂-agonista (p. ej., salmeterol, fumarato de formoterol, tartrato de arformoterol) por cualquier motivo, incluida la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BEI) o el tratamiento del asma.

Efectos locales

En ensayos clínicos, el desarrollo de infecciones localizadas de la boca y la faringe con Candida albicans se ha producido en pacientes tratados con Zenhale. Si se desarrolla candidiasis orofaríngea, debe tratarse con un local o sistémico apropiado (p. Ej., oral) terapia antimicótica mientras permanece en tratamiento con terapia con Zenhale, pero a veces es posible que sea necesario interrumpir la terapia con Zenhale. Aconseje a los pacientes que enjuaguen la boca después de la inhalación de Zenhale.

Inmunosupresión

Las personas que usan drogas que suprimen el sistema inmunitario son más susceptibles a las infecciones que las personas sanas.

La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso más grave o incluso fatal en niños o adultos susceptibles que usan corticosteroides. En aquellos niños o adultos que no han tenido estas enfermedades o que no están inmunizados adecuadamente, se debe tener especial cuidado para evitar la exposición. No se conoce cómo la dosis, la ruta y la duración de la administración de corticosteroides afectan el riesgo de desarrollar una infección diseminada. Tampoco se conoce la contribución de la enfermedad subyacente y / o el tratamiento previo con corticosteroides al riesgo. Si se expone a la varicela, puede indicarse la profilaxis con inmunoglobulina varicela zoster (VZIG) o inmunoglobulina intravenosa agrupada (IVIG). Si se expone al sarampión, puede indicarse la profilaxis con inmunoglobulina intramuscular (IG) agrupada. (Ver los respectivos insertos del paquete para obtener información completa de prescripción de VZIG e IG) Si se desarrolla varicela, se puede considerar el tratamiento con agentes antivirales.

Zenhale debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infección tuberculosa activa o inactiva del tracto respiratorio, infecciones fúngicas sistémicas, bacterianas, virales o parasitarias no tratadas; o herpes simple ocular.

Transferencia de pacientes de terapia sistémica con corticosteroides

Se necesita especial atención para los pacientes que son transferidos de corticosteroides sistémicamente activos a Zenhale porque se han producido muertes por insuficiencia suprarrenal en pacientes asmáticos durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos a corticosteroides inhalados menos sistémicamente disponibles. Después de la retirada de los corticosteroides sistémicos, se requieren varios meses para la recuperación de la función hipotalámica-pituitaria-adrenal (HPA).

Los pacientes que han sido mantenidos previamente con 20 mg o más por día de prednisona (o su equivalente) pueden ser más susceptibles, particularmente cuando sus corticosteroides sistémicos se han retirado casi por completo. Durante este período de supresión de HPA, los pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal cuando se exponen a trauma, cirugía o infección (particularmente gastroenteritis) u otras afecciones asociadas con la pérdida electrolítica severa. Aunque Zenhale puede mejorar el control de los síntomas de asma durante estos episodios, en las dosis recomendadas suministra cantidades fisiológicas de corticosteroides de forma sistémica menos normal y NO proporciona la actividad mineralocorticoide necesaria para hacer frente a estas emergencias.

Durante los períodos de estrés o ataque de asma grave, se debe indicar a los pacientes que han sido retirados de los corticosteroides sistémicos que reanuden los corticosteroides orales (en grandes dosis) de inmediato y que se comuniquen con sus médicos para recibir más instrucciones. Estos pacientes también deben recibir instrucciones de llevar una tarjeta de identificación médica que indique que pueden necesitar corticosteroides sistémicos suplementarios durante los períodos de estrés o ataque de asma grave.

Los pacientes que requieren corticosteroides sistémicos deben ser destetados lentamente del uso de corticosteroides sistémicos después de transferirse a Zenhale. Función pulmonar (FEV₁ o PEF), el uso de agonistas beta y los síntomas de asma deben controlarse cuidadosamente durante la retirada de los corticosteroides sistémicos. Además de controlar los signos y síntomas del asma, se debe observar a los pacientes signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, como fatiga, lasitud, debilidad, náuseas y vómitos e hipotensión.

La transferencia de pacientes de la terapia con corticosteroides sistémicos a Zenhale puede desenmascarar afecciones alérgicas previamente suprimidas por la terapia con corticosteroides sistémicos, p., rinitis, conjuntivitis, eccema, artritis y afecciones eosinofílicas.

Durante la abstinencia de corticosteroides orales, algunos pacientes pueden experimentar síntomas de abstinencia de corticosteroides sistémicamente activos, p., dolor articular y / o muscular, lasitud y depresión, a pesar del mantenimiento o incluso la mejora de la función respiratoria.

Hipercorticismo y supresión suprarrenal

El furoato de mometasona, un componente de Zenhale, a menudo ayudará a controlar los síntomas del asma con menos supresión de la función HPA que las dosis orales terapéuticamente equivalentes de prednisona. Dado que el furoato de mometasona se absorbe en la circulación y puede ser sistémicamente activo a dosis más altas, los efectos beneficiosos de Zenhale para minimizar la disfunción de HPA solo se pueden esperar cuando no se exceden las dosis recomendadas y los pacientes individuales se ajustan a la dosis efectiva más baja.

Debido a la posibilidad de absorción sistémica de corticosteroides inhalados, los pacientes tratados con Zenhale deben ser observados cuidadosamente para detectar cualquier evidencia de efectos corticosteroides sistémicos. Se debe tener especial cuidado al observar a los pacientes después de la operación o durante los períodos de estrés para detectar evidencia de respuesta suprarrenal inadecuada.

Es posible que los efectos corticosteroides sistémicos como el hipercorticismo y la supresión suprarrenal (incluida la crisis suprarrenal) puedan aparecer en un pequeño número de pacientes, particularmente cuando el furoato de mometasona se administra a dosis más altas que las recomendadas durante períodos prolongados de tiempo. Si se producen tales efectos, la dosis de Zenhale debe reducirse lentamente, de acuerdo con los procedimientos aceptados para reducir los corticosteroides sistémicos y para el tratamiento de los síntomas del asma.

Interacciones farmacológicas con inhibidores del citocromo P450 3A4 fuertes

Se debe tener precaución al considerar la administración conjunta de Zenhale con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (p. Ej., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque pueden producirse efectos adversos relacionados con una mayor exposición sistémica al furoato de mometasona.

Broncoespasmo paradójico y síntomas de la vía aérea superior

Zenhale puede producir broncoespasmo inducido por inhalación con un aumento inmediato de las sibilancias después de la dosificación que puede poner en peligro la vida. Si se produce broncoespasmo inducido por inhalación, debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta. Zenhale debe suspenderse de inmediato e instituirse una terapia alternativa.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de Zenhale, como lo demuestran los casos de urticaria, enrojecimiento, dermatitis alérgica y broncoespasmo.

Efectos del sistema nervioso cardiovascular y central

La estimulación beta-adrenérgica excesiva se ha asociado con convulsiones, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos / min, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar e insomnio. Por lo tanto, Zenhale debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.

El fumarato de formoterol, un componente de Zenhale, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Aunque tales efectos son poco frecuentes después de la administración de Zenhale a las dosis recomendadas, si ocurren, es posible que deba suspenderse el medicamento. Además, se ha informado que los beta-agonistas producen cambios en el ECG, como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de drogas simpaticomiméticas inhaladas.

Reducción de la densidad mineral ósea

Se han observado disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) con la administración a largo plazo de productos que contienen corticosteroides inhalados, incluido el furoato de mometasona, uno de los componentes de Zenhale. Se desconoce la importancia clínica de los pequeños cambios en la DMO con respecto a los resultados a largo plazo, como la fractura. Pacientes con factores de riesgo importantes para la disminución del contenido mineral óseo, como la inmovilización prolongada, antecedentes familiares de osteoporosis o el uso crónico de medicamentos que pueden reducir la masa ósea (p. Ej., anticonvulsivos y corticosteroides) deben ser monitoreados y tratados con los estándares de atención establecidos.

En un estudio doble ciego de 2 años en 103 pacientes con asma masculina y femenina de 18 a 50 años de edad previamente mantenidos en terapia con broncodilatadores (FEMV basal₁ 85% -88% predicho), el tratamiento con inhalador de polvo seco de furoato de mometasona 200 mcg dos veces al día resultó en reducciones significativas en la DMO de la columna lumbar al final del período de tratamiento en comparación con el placebo. El cambio medio de la línea de base al punto final en la DMO de la columna lumbar fue -0.015 (-1.43%) para el grupo de furoato de mometasona en comparación con 0.002 (0.25%) para el grupo placebo. En otro estudio doble ciego de 2 años en 87 pacientes con asma masculina y femenina de 18 a 50 años de edad previamente mantenidos en terapia con broncodilatadores (FEMV basal₁ 82% -83% predicho), el tratamiento con furoato de mometasona 400 mcg dos veces al día no demostró cambios estadísticamente significativos en la DMO de la columna lumbar al final del período de tratamiento en comparación con el placebo. El cambio medio de la línea de base al punto final en la DMO de la columna lumbar fue -0.018 (-1.57%) para el grupo de furoato de mometasona en comparación con -0.006 (-0.43%) para el grupo placebo.

Efecto sobre el crecimiento

Los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido Zenhale, pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Monitoree el crecimiento de pacientes pediátricos que reciben Zenhale de manera rutinaria (p. Ej., a través de la estadiometría). Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido Zenhale, valore la dosis de cada paciente a la dosis más baja que controle efectivamente sus síntomas.

Glaucoma y cataratas

Se ha informado de glaucoma, aumento de la presión intraocular y cataratas después del uso de la administración a largo plazo de corticosteroides inhalados, incluido el furoato de mometasona, un componente de Zenhale. Por lo tanto, se justifica una estrecha vigilancia en pacientes con un cambio en la visión o con antecedentes de aumento de la presión intraocular, glaucoma y / o cataratas.

Condiciones coexistentes

Zenhale, al igual que otros medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con aneurisma, feocromocitoma, trastornos convulsivos o tirotoxicosis; y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas. Dosis de la beta relacionada₂Se ha informado que el albuterol agonista, cuando se administra por vía intravenosa, agrava la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes.

Hipocalemia e hiperglucemia

Beta₂Los medicamentos agonistas pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes, posiblemente a través de derivación intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitoria, no requiere suplementos. Se observaron cambios clínicamente significativos en la glucosa en sangre y / o el potasio sérico con poca frecuencia durante los estudios clínicos con Zenhale a las dosis recomendadas.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Muerte relacionada con el asma

Se debe informar a los pacientes que el formoterol, uno de los ingredientes activos en Zenhale, aumenta el riesgo de muerte relacionada con el asma. En pacientes pediátricos y adolescentes, el formoterol puede aumentar el riesgo de hospitalización relacionada con el asma. También se les debe informar que los datos no son adecuados para determinar si el uso concurrente de corticosteroides inhalados, el otro componente de Zenhale u otra terapia de control del asma a largo plazo mitiga o elimina este riesgo.

No para síntomas agudos

Zenhale no está indicado para aliviar los síntomas agudos de asma y no se deben usar dosis adicionales para ese propósito. Los síntomas agudos deben tratarse con una beta inhalada de acción corta₂-agonista (el proveedor de atención médica debe recetarle al paciente dicho medicamento e instruir al paciente sobre cómo debe usarse).

Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si experimentan alguno de los siguientes:

• Si sus síntomas empeoran
• Disminución significativa en la función pulmonar según lo descrito por el médico
• Si necesitan más inhalaciones de una beta de acción corta₂-agonista de lo habitual

Se debe aconsejar a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de Zenhale. La dosis diaria de Zenhale no debe exceder dos inhalaciones dos veces al día. Si omiten una dosis, se les debe indicar que tomen su próxima dosis al mismo tiempo que lo hacen normalmente. Zenhale proporciona broncodilatación por hasta 12 horas.

Los pacientes no deben detener o reducir la terapia con Zenhale sin la guía del médico / proveedor, ya que los síntomas pueden reaparecer después de la interrupción.

No use Beta adicional de acción prolongada₂-Agonistas

Cuando a los pacientes se les prescribe Zenhale, otra beta de acción prolongada₂-agonistas no deben usarse.

Riesgos asociados con la terapia con corticosteroides

Efectos locales : Se debe informar a los pacientes que las infecciones localizadas con Candida albicans ocurrieron en la boca y la faringe en algunos pacientes. Si se desarrolla candidiasis orofaríngea, debe tratarse con un local o sistémico apropiado (p. Ej., oral) terapia antimicótica mientras continúa con la terapia con Zenhale, pero a veces la terapia con Zenhale puede necesitar ser interrumpida temporalmente bajo estrecha supervisión médica. Se recomienda enjuagar la boca después de la inhalación.

Inmunosupresión: Se debe advertir a los pacientes que toman dosis inmunosupresoras de corticosteroides que eviten la exposición a la varicela o al sarampión y, si están expuestos, que consulten a su médico sin demora. Se debe informar a los pacientes sobre el posible empeoramiento de la tuberculosis existente, infecciones fúngicas, bacterianas, virales o parasitarias o herpes simple ocular.

Hipercorticismo y supresión suprarrenal: Se debe informar a los pacientes que Zenhale puede causar efectos corticosteroides sistémicos del hipercorticismo y la supresión suprarrenal. Además, se debe indicar a los pacientes que se han producido muertes por insuficiencia suprarrenal durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos. Los pacientes deben disminuir lentamente de los corticosteroides sistémicos si se transfieren a Zenhale.

Reducción de la densidad mineral ósea: Se debe informar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de disminución de la DMO que el uso de corticosteroides puede presentar un riesgo adicional y debe controlarse y, cuando corresponda, tratarse para esta afección.

Velocidad de crecimiento reducida: Se debe informar a los pacientes que los corticosteroides inhalados por vía oral, un componente de Zenhale, pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Los médicos deben seguir de cerca el crecimiento de pacientes pediátricos que toman corticosteroides por cualquier ruta.

Glaucoma y cataratas: El uso a largo plazo de corticosteroides inhalados puede aumentar el riesgo de algunos problemas oculares (glaucoma o cataratas); Se deben considerar los exámenes oculares regulares.

Riesgos asociados con la terapia beta-agonista

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento con beta₂-agonistas pueden provocar eventos adversos que incluyen palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, temblor o nerviosismo.

Instrucciones de uso

Se debe indicar a los pacientes sobre lo siguiente:

• Lee el Guía de medicación antes de usar y siga las Instrucciones de uso cuidadosamente.
• Se debe recordar a los pacientes que:
  • Retire la tapa de la boquilla del actuador antes de usarla.
  • No quitar el bote del actuador.
  • No lavar el inhalador en agua. La boquilla debe limpiarse con una toallita seca después de cada 7 días de uso.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Furoato de mometasona: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Sprague Dawley®, el furoato de mometasona no demostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a dosis de inhalación de hasta 67 mcg / kg (aproximadamente 14 veces el MRHD en base a AUC). En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones CD-1 suizos, el furoato de mometasona no demostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a dosis de inhalación de hasta 160 mcg / kg (aproximadamente 9 veces el MRHD en base a AUC).

El furoato de mometasona aumentó las aberraciones cromosómicas en an in vitro Ensayo de células de ovario de hámster chino, pero no tuvo este efecto en un in vitro Ensayo chino de células pulmonares de hámster. El furoato de mometasona no fue mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo de linfoma de ratón, y no fue clastogénico en un in vivo ensayo de micronúcleos de ratón, un ensayo de aberración cromosómica de médula ósea de rata o un ensayo de aberración cromosómica de células germinales masculinas de ratón. El furoato de mometasona tampoco indujo una síntesis de ADN no programada in vivo en hepatocitos de rata.

En estudios reproductivos en ratas, el deterioro de la fertilidad no se produjo por dosis subcutáneas de hasta 15 mcg / kg (aproximadamente 8 veces el MRHD en base a AUC).

Fumarato de formoterol: El potencial carcinogénico del fumarato de formoterol se ha evaluado en agua potable de 2 años y estudios dietéticos en ratas y ratones. En ratas, la incidencia de leiomomas ováricos aumentó a dosis de 15 mg / kg y superiores en el estudio de agua potable y a 20 mg / kg en el estudio dietético, pero no a dosis dietéticas de hasta 5 mg / kg (exposición al AUC aproximadamente 265 veces la exposición humana al MRHD). En el estudio dietético, la incidencia de tumores benignos de células de teca de ovario aumentó a dosis de 0.5 mg / kg y superiores (la exposición al AUC a la dosis baja de 0.5 mg / kg fue aproximadamente 27 veces la exposición humana al MRHD). Este hallazgo no se observó en el estudio del agua potable, ni se observó en ratones (ver más abajo).

En ratones, la incidencia de adenomas y carcinomas subcapsulares suprarrenales aumentó en los hombres a dosis de 69 mg / kg o más en el estudio del agua potable, pero no a dosis de hasta 50 mg / kg (exposición al AUC aproximadamente 350 veces la exposición humana al MRHD) en el estudio dietético. La incidencia de hepatocarcinomas aumentó en el estudio dietético a dosis de 20 y 50 mg / kg en mujeres y 50 mg / kg en hombres, pero no a dosis de hasta 5 mg / kg en hombres o mujeres (exposición al AUC aproximadamente 35 veces exposición humana al MRHD). También en el estudio dietético, la incidencia de leiomomas uterinos y leiomiosarcomas aumentó a dosis de 2 mg / kg y superiores (la exposición al AUC a la dosis baja de 2 mg / kg fue aproximadamente 14 veces la exposición humana al MRHD). Los aumentos en los leiomomas del tracto genital femenino de roedores se han demostrado de manera similar con otros fármacos beta-agonistas.

El fumarato de formoterol no fue mutagénico o clastogénico en las siguientes pruebas: pruebas de mutagenicidad en células bacterianas y de mamíferos, análisis cromosómicos en células de mamíferos, pruebas de reparación de síntesis de ADN no programadas en hepatocitos de ratas y fibroblastos humanos, ensayo de transformación en fibroblastos de mamíferos y pruebas de micronúcleos en ratones y ratas.

Los estudios de reproducción en ratas no revelaron deterioro de la fertilidad a dosis orales de hasta 3 mg / kg (aproximadamente 1200 veces el MRHD en mcg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Zenhale: efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados de Zenhale, furoato de mometasona solamente o fumarato de formoterol solo en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales de furoato de mometasona y formoterol en ratones, ratas y / o conejos revelaron evidencia de teratogenicidad, así como otros efectos tóxicos para el desarrollo. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Zenhale debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Furoato de mometasona: efectos teratogénicos

Cuando se administra a ratones, ratas y conejos preñados, el furoato de mometasona aumentó las malformaciones fetales y disminuyó el crecimiento fetal (medido por pesos fetales más bajos y / o osificación retardada). También se observaron distocia y complicaciones relacionadas cuando se administró furoato de mometasona a ratas tarde en gestación. Sin embargo, la experiencia con los corticosteroides orales sugiere que los roedores son más propensos a los efectos teratogénicos de la exposición a los corticosteroides que los humanos.

En un estudio de reproducción de ratones, El furoato de mometasona subcutánea produjo paladar hendido a aproximadamente un tercio de la dosis humana diaria máxima recomendada (MRHD) sobre una base de mcg / m² y disminución de la supervivencia fetal a aproximadamente 1 vez el MRHD. No se observó toxicidad a aproximadamente una décima parte del MRHD en una base de mcg / m².

En un estudio de reproducción en ratas, el furoato de mometasona produjo hernia umbilical a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 6 veces el MRHD en una base mcg / m² y retrasos en la osificación a aproximadamente 3 veces el MRHD en una base mcg / m².

En otro estudio, las ratas recibieron dosis subcutáneas de furoato de mometasona durante el embarazo o al final de la gestación. Los animales tratados tuvieron un parto prolongado y difícil, menos nacimientos vivos, menor peso al nacer y menor supervivencia temprana de las crías a una dosis que fue aproximadamente 8 veces el MRHD en un área bajo la curva (AUC). No se observaron efectos similares a aproximadamente 4 veces MRHD sobre una base de AUC.

En conejos, el furoato de mometasona causó múltiples malformaciones (p. Ej., patas delanteras flexionadas, agenesia vesical, hernia umbilical, hidrocefalia) a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 3 veces el MRHD en una base mcg / m². En un estudio oral, el furoato de mometasona aumentó las resorciones y causó malformaciones del paladar hendido y / o la cabeza (hidrocefalia y cabeza abovedada) a una dosis menor que el MRHD según el AUC. A una dosis aproximadamente 2 veces el MRHD basado en el AUC, la mayoría de las camadas fueron abortadas o reabsorbidas.

Efectos no teratogénicos

El hipoadrenalismo puede ocurrir en bebés nacidos de mujeres que reciben corticosteroides durante el embarazo. Los bebés nacidos de madres que toman dosis sustanciales de corticosteroides durante el embarazo deben ser monitoreados para detectar signos de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efectos teratogénicos

El fumarato de formoterol administrado durante la organogénesis no causó malformaciones en ratas o conejos después de la administración oral. Cuando se administra a ratas durante la organogénesis, dosis orales de aproximadamente 80 veces el MRHD en una base mcg / m² y superior, osificación retardada del feto, y dosis de aproximadamente 2400 veces el MRHD en una base mcg / m² y superior disminución del peso fetal. Se ha demostrado que el fumarato de formoterol causa muerte fetal y mortalidad neonatal a dosis orales de aproximadamente 2400 veces el MRHD en mcg / m² y superiores en ratas que reciben el medicamento durante la etapa tardía del embarazo. Sin embargo, estos efectos no se produjeron a una dosis de aproximadamente 80 veces el MRHD en una base mcg / m².

En otro laboratorio de pruebas, se demostró que el formatoterol es teratogénico en ratas y conejos. Se observó hernia umbilical, una malformación, en fetos de ratas a dosis orales aproximadamente 1200 veces y mayores que el MRHD en una base mcg / m². Se observó braquignatia, una malformación esquelética, en fetos de ratas a una dosis oral aproximadamente 6100 veces el MRHD en una base de mcg / m². En otro estudio en ratas, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de inhalación de hasta aproximadamente 500 veces el MRHD en una base de mcg / m². Se observaron quistes subcapsulares en el hígado en fetos de conejo a una dosis oral de aproximadamente 49,000 veces el MRHD en una base de mcg / m². No se observaron efectos teratogénicos a dosis orales de hasta aproximadamente 3000 veces el MRHD en una base de mcg / m².

Trabajo y entrega

No existen estudios humanos adecuados y bien controlados que hayan estudiado los efectos de Zenhale durante el parto y el parto.

Debido a que los beta-agonistas pueden interferir potencialmente con la contractilidad uterina, Zenhale debe usarse durante el trabajo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Madres lactantes

Zenhale: No se sabe si Zenhale se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando Zenhale se administra a una mujer lactante.

Dado que no hay datos de estudios en humanos bien controlados sobre el uso de Zenhale en madres lactantes, basados en datos para los componentes individuales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Zenhale, teniendo en cuenta la importancia de Zenhale para el madre. 

Furoato de mometasona: No se sabe si el furoato de mometasona se excreta en la leche humana. Sin embargo, otros corticosteroides se excretan en la leche humana.

Fumarato de formoterol: En estudios reproductivos en ratas, el formoterol se excretó en la leche. No se sabe si el formoterol se excreta en la leche humana.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Zenhale se han establecido en pacientes de 12 años de edad y mayores en 3 ensayos clínicos de hasta 52 semanas de duración. En los 3 ensayos clínicos, 101 pacientes de 12 a 17 años de edad fueron tratados con Zenhale. Los pacientes en este grupo de edad demostraron resultados de eficacia similares a los observados en pacientes de 18 años de edad y mayores. No hubo diferencias obvias en el tipo o frecuencia de las reacciones adversas a medicamentos informadas en este grupo de edad en comparación con los pacientes de 18 años de edad y mayores. Se observaron resultados similares de eficacia y seguridad en 22 pacientes adicionales de 12 a 17 años de edad que fueron tratados con Zenhale en otro ensayo clínico. La seguridad y eficacia de Zenhale no se han establecido en niños menores de 12 años.

Los estudios clínicos controlados han demostrado que los corticosteroides inhalados pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos. En estos estudios, la reducción media en la velocidad de crecimiento fue de aproximadamente 1 cm por año (rango 0.3 a 1.8 por año) y parece depender de la dosis y la duración de la exposición. Este efecto se observó en ausencia de evidencia de laboratorio de supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), lo que sugiere que la velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de la exposición a corticosteroides sistémicos en pacientes pediátricos que algunas pruebas comúnmente utilizadas de la función del eje HPA. Se desconocen los efectos a largo plazo de esta reducción en la velocidad de crecimiento asociada con los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido el impacto en la altura final del adulto. El potencial de crecimiento "ponerse al día" después de la interrupción del tratamiento con corticosteroides inhalados por vía oral no se ha estudiado adecuadamente.

El crecimiento de niños y adolescentes que reciben corticosteroides inhalados por vía oral, incluido Zenhale, debe controlarse de manera rutinaria (p. Ej., v

El uso de LABA puede resultar en lo siguiente:

• Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muerte.
• Efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central.

El uso sistémico y local de corticosteroides puede resultar en lo siguiente:

• Candida albicans infección
• Inmunosupresión
• Hipercorticismo y supresión suprarrenal
• Efectos de crecimiento en pediatría
• Glaucoma y cataratas

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en ensayos clínicos

Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en 3 ensayos clínicos que aleatorizaron a 1913 pacientes de 12 años de edad y mayores con asma, incluidos 679 pacientes expuestos a Zenhale durante 12 a 26 semanas y 271 pacientes expuestos durante 1 año. Zenhale se estudió en dos ensayos controlados con placebo y activos (n = 781 yn = 728, respectivamente) y en un ensayo de seguridad a largo plazo de 52 semanas (n = 404). En los ensayos clínicos de 12 a 26 semanas, la población tenía entre 12 y 84 años, 41% hombres y 59% mujeres, 73% caucásicos, 27% no caucásicos. Los pacientes recibieron dos inhalaciones dos veces al día de Zenhale (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterol MDI (5 mcg) o placebo. En el ensayo de seguridad del comparador activo a largo plazo de 52 semanas, la población tenía entre 12 y 75 años de edad con asma, 37% hombres y 63% mujeres, 47% caucásicos, 53% no caucásicos y recibió dos inhalaciones dos veces al día de Zenhale 100 mcg / 5 mcg o 200 mc / 5 mc.

La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento asociadas con Zenhale en la Tabla 2 a continuación se basa en datos agrupados de 2 ensayos clínicos de 12 a 26 semanas de duración en pacientes de 12 años o más tratados con dos inhalaciones dos veces al día de Zenhale (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg) furoato de mometasona MDI (100 mcg o 200 mcg) formoterol MDI (5mcg) o placebo.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en grupos de Zenhale que ocurren con una incidencia de ≥3% y más comúnmente que Placebo

Se ha informado candidiasis oral en ensayos clínicos con una incidencia de 0.7% en pacientes que usan Zenhale 100 mcg / 5 mcg, 0.8% en pacientes que usan Zenhale 200 mcg / 5 mcg y 0.5% en el grupo placebo.

Experiencia en ensayos clínicos a largo plazo

En un ensayo de seguridad a largo plazo en pacientes de 12 años y mayores tratados durante 52 semanas con Zenhale 100 mcg / 5 mcg (n = 141), Zenhale 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparador activo (n = 133), los resultados de seguridad en general fueron similares a los observados en las semanas en los observados en los 6 ensayos. No se observaron muertes relacionadas con el asma. Se observó disfonía con una frecuencia más alta en el ensayo de tratamiento a más largo plazo con una incidencia informada de 7/141 (5%) pacientes que recibieron Zenhale 100 mcg / 5 mcg y 5/130 (3.8%) pacientes que recibieron Zenhale 200 mcg / 5 mcg. No se observaron cambios clínicamente significativos en la química de la sangre, la hematología o el ECG.

Experiencia de postmarketing

Se han informado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Zenhale o el uso posterior a la aprobación con furoato de mometasona inhalado o fumarato de formoterol inhalado. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos cardíacos: angina de pecho, arritmias cardíacas, p., fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad inmediata y retardada, incluida reacción anafiláctica, angioedema, hipotensión severa, erupción cutánea, prurito

Investigaciones: electrocardiograma QT prolongado, aumento de la presión arterial (incluida la hipertensión)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipocalemia, hiperglucemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: agravamiento del asma, que puede incluir tos, disnea, sibilancias y broncoespasmo

Signos y síntomas

Zenhale: Zenhale contiene furoato de mometasona y fumarato de formoterol; por lo tanto, los riesgos asociados con la sobredosis de los componentes individuales descritos a continuación se aplican a Zenhale.

Furoato de mometasona: La sobredosis crónica puede provocar signos / síntomas de hipercorticismo. Se han estudiado dosis orales únicas de hasta 8000 mcg de furoato de mometasona en voluntarios humanos sin reacciones adversas notificadas.

Fumarato de formoterol: Los signos y síntomas esperados con sobredosis de formoterol son los de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o aparición o exageración de cualquiera de los siguientes signos y síntomas: angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, con tasas de hasta 200 latidos / min., arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, convulsiones, calambres musculares, boca seca, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar, hipocalemia, hiperglucemia e insomnio. La acidosis metabólica también puede ocurrir. El paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con una sobredosis de formoterol.

La dosis mínima de inhalación letal aguda de formoterol fumarato en ratas es de 156 mg / kg (aproximadamente 63,000 veces el MRHD en base a mcg / m²). La mediana de las dosis orales letales en hámsters, ratas y ratones chinos proporcionan múltiplos aún más altos del MRHD

Tratamiento

Zenhale: El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de Zenhale junto con la institución de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada. Se puede considerar el uso juicioso de un bloqueador cardio-receptor beta cardioselectivo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de Zenhale. Se recomienda monitorizar el corazón en casos de sobredosis.

Efectos cardiovasculares

Zenhale: En una dosis única, ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo en 25 pacientes con asma, tratamiento de dosis única de 10 mcg de formoterol fumarato en combinación con 400 mcg de furoato de mometasona entregado a través de Zenhale 200 mcg / 5 mcg se compararon con formoterol fumarato 10 mcg MDI, fumarato de formoterol inhalador de polvo seco de 12 mcg (DPI; dosis nominal de fumarato de formoterol administrada 10 mcg) o placebo. El grado de broncodilatación a las 12 horas después de la dosificación con Zenhale fue similar al fumarato de formoterol entregado solo a través de MDI o DPI

Se obtuvieron ECG y muestras de sangre para glucosa y potasio antes de la dosificación y después de la dosis. No se observó una tendencia a la baja en el potasio sérico y los valores estaban dentro del rango normal y parecían ser similares en todos los tratamientos durante el período de 12 horas. La glucosa en sangre media apareció similar en todos los grupos para cada punto de tiempo. No hubo evidencia de hipocalemia o hiperglucemia significativas en respuesta al tratamiento con formoterol.

No se observaron cambios relevantes en la frecuencia cardíaca o cambios en los datos de ECG con Zenhale en el ensayo. Ningún paciente tuvo un QTcB (QTc corregido por la fórmula de Bazett) ≥ 500 ms durante el tratamiento.

En un ensayo cruzado de dosis única que involucró a 24 sujetos sanos, se evaluó la seguridad de una dosis única de fumarato de formoterol de 10, 20 o 40 mcg en combinación con 400 mcg de furoato de mometasona administrado a través de Zenhale (ECG, cambios en el potasio en sangre y glucosa). Se obtuvieron ECG y muestras de sangre para glucosa y potasio al inicio y después de la dosis. La disminución en el potasio sérico medio fue similar en los tres grupos de tratamiento (aproximadamente 0.3 mmol / L) y los valores estuvieron dentro del rango normal. No se observaron aumentos clínicamente significativos en los valores medios de glucosa en sangre o la frecuencia cardíaca. Ningún sujeto tuvo un QTcB> 500 ms durante el tratamiento.

Tres ensayos activos y controlados con placebo (duración del estudio que varía de 12, 26 y 52 semanas) evaluaron 1913 pacientes de 12 años de edad y mayores con asma. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de potasio y glucosa, signos vitales o parámetros de ECG en pacientes que recibieron Zenhale.

Efectos del eje HPA

Los efectos del furoato de mometasona inhalado administrado a través de Zenhale sobre la función suprarrenal se evaluaron en dos ensayos clínicos en pacientes con asma. La función del eje HPA se evaluó mediante AUC de cortisol en plasma las 24 horas. Aunque ambos ensayos tienen un diseño abierto y contienen un pequeño número de sujetos por brazo de tratamiento, Los resultados de estos ensayos tomados en conjunto demostraron la supresión del AUC de cortisol en plasma las 24 horas para Zenhale 200 mcg / 5 mcg en comparación con el placebo consistente con los efectos sistémicos conocidos del corticosteroide inhalado.

En un estudio abierto de 42 días, placebo y controlado activo, 60 pacientes con asma de 18 años de edad y mayores fueron asignados al azar para recibir dos inhalaciones dos veces al día de 1 de los siguientes tratamientos: Zenhale 100 mcg / 5 mcg, Zenhale 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / salmeterol xina. En el día 42, el cambio medio del AUC basal de cortisol plasmático (0-24 h) fue 8%, 22% y 34% más bajo en comparación con placebo para el tratamiento con Zenhale 100 mcg / 5 mcg (n = 13), Zenhale 200 mcg / 5 mcg (n = 15) y propionato de fluticasona.

En un estudio de seguridad abierto de 52 semanas, se realizó un análisis primario del cortisol plasmático AUC de 24 horas en 57 pacientes con asma que recibieron 2 inhalaciones dos veces al día de Zenhale 100 mcg / 5 mcg, Zenhale 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / salmeterol xina proputicas. En la semana 52, el AUC de cortisol plasmático medio (0-24 h) fue 2.2%, 29.6%, 16.7% y 32.2% más bajo desde el inicio para el Zenhale 100 mcg / 5 mcg (n = 18), Zenhale 200 mcg (n = proputicas).

Otros productos de mometasona

Efectos del eje HPA

El efecto potencial del furoato de mometasona a través de un inhalador de polvo seco (DPI) en el eje HPA se evaluó en un estudio de 29 días. Un total de 64 pacientes adultos con asma leve a moderada fueron asignados al azar a uno de los 4 grupos de tratamiento: furoato de mometasona DPI 440 mcg dos veces al día, furoato de mometasona DPI 880 mcg dos veces al día, prednisona oral 10 mg una vez al día o placebo. La concentración sérica de cortisol después de la estimulación con cosintropina de 30 minutos en el día 29 fue de 23.2 mcg / dl para el grupo de furoato de mometasona DPI 440 mcg dos veces al día y 20.8 mcg / dl para el grupo de furoato de mometasona DPI 880 mcg dos veces al día, en comparación con 14.5 mcg / dl para el grupo oral de prednisona 10 mg y 25 mcg / dl para el grupo placebo. La diferencia entre el furoato de mometasona DPI 880 mcg dos veces al día (el doble de la dosis máxima recomendada) y el placebo fue estadísticamente significativa.

Absorción

Furoato de mometasona: sujetos sanos: Se compararon las exposiciones sistémicas al furoato de mometasona de Zenhale versus el furoato de mometasona entregado a través de DPI. Después de la inhalación oral de dosis únicas y múltiples de Zenhale, el furoato de mometasona se absorbió en sujetos sanos con valores medios de Tmax que varían de 0.50 a 4 horas. Después de la administración de dosis única de dosis más alta que la recomendada de Zenhale (4 inhalaciones de Zenhale 200 mcg / 5 mcg) en sujetos sanos, La media aritmética (CV%) Cmax y AUC(0-12 hr) los valores para MF fueron 67.8 (49)) pg / ml y 650 (51)) pg • hr / mL, respectivamente, mientras que las estimaciones correspondientes después de 5 días de dosificación BID de Zenhale 800 mcg / 20 mcg fueron 241 (36)) pg / ml y 2200 (35)) pg • hr / ml. La exposición al furoato de mometasona aumentó al aumentar la dosis inhalada de Zenhale 100 mcg / 5 mcg a 200 mcg / 5 mcg. Los estudios que utilizan la dosificación oral de fármaco etiquetado y no etiquetado han demostrado que la biodisponibilidad sistémica oral del furoato de mometasona es insignificante (<1%).

El estudio anterior demostró que la exposición sistémica al furoato de mometasona (basado en AUC) fue aproximadamente un 52% y un 25% menor en el día 1 y el día 5, respectivamente, después de la administración de Zenhale en comparación con el furoato de mometasona a través de un DPI

Pacientes con asma: Después de la inhalación oral de dosis únicas y múltiples de Zenhale, el furoato de mometasona se absorbió en pacientes con asma con valores medios de Tmax que varían de 1 a 2 horas. Después de la administración de dosis única de Zenhale 400 mcg / 10 mcg, La media aritmética (CV%) Cmax y AUC(0-12 hr) los valores para MF fueron 20 (88)) pg / ml y 170 (94)) pg • hr / mL, respectivamente, mientras que las estimaciones correspondientes después de la dosificación BID de Zenhale 400 mcg / 10 mcg en estado estacionario fueron 60 (36)) pg / ml y 577 (40)) pg • hr / ml .

Fumarato de formoterol: sujetos sanos: Cuando Zenhale se administró a sujetos sanos, el formoterol se absorbió con valores medios de Tmax que van desde 0.167 a 0.5 horas. En un estudio de dosis única con Zenhale 400 mcg / 10 mcg en sujetos sanos, la Cmax media aritmética (CV%) y el AUC para formoterol fueron 15 (50) pmol / L y 81 (51) pmol * h / L, respectivamente. En el rango de dosis de 10 a 40 mcg para el formoterol de Zenhale, la exposición al formoterol fue proporcional a la dosis.

Pacientes con asma: Cuando Zenhale se administró a pacientes con asma, el formoterol se absorbió con valores medios de Tmax que varían de 0.58 a 1.97 horas. En un estudio de dosis única con Zenhale 400 mcg / 10 mcg en pacientes con asma, la Cmáx media aritmética (CV%) y el AUC (0-12 h) para el formoterol fueron 22 (29) pmol / L y 125 (42) pmol * h / L, respectivamente. Después de la administración de dosis múltiples de Zenhale 400 mcg / 10 mcg, la media aritmética en estado estacionario (CV%) Cmax y AUC (0-12 h) para formoterol fue de 41 (59) pmol / L y 226 (54) pmol * hr / L .

Distribución

Furoato de mometasona: Según el estudio que emplea una dosis inhalada de 1000 mcg de polvo de inhalación de furoato de mometasona tritiada en humanos, no se encontró acumulación apreciable de furoato de mometasona en los glóbulos rojos. Después de una dosis intravenosa de 400 mcg de furoato de mometasona, las concentraciones plasmáticas mostraron una disminución bifásica, con un volumen medio de distribución en estado estacionario de 152 litros. Los in vitro se informó que la unión a proteínas para el furoato de mometasona fue del 98% al 99% (en un rango de concentración de 5 a 500 ng / ml).

Fumarato de formoterol: La unión de formoterol a proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 61% al 64% a concentraciones de 0.1 a 100 ng / ml. Unión a albúmina sérica humana in vitro fue del 31% al 38% en un rango de 5 a 500 ng / ml. Las concentraciones de formoterol utilizadas para evaluar la unión a proteínas plasmáticas fueron más altas que las logradas en plasma después de la inhalación de una dosis única de 120 mcg.

Metabolismo

Furoato de mometasona: Los estudios han demostrado que el furoato de mometasona se metaboliza principalmente y ampliamente en el hígado de todas las especies investigadas y sufre un metabolismo extenso a múltiples metabolitos. Los estudios in vitro han confirmado el papel primario del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) del hígado humano en el metabolismo de este compuesto, sin embargo, no se identificaron metabolitos importantes. El hígado humano CYP3A4 metaboliza el furoato de mometasona en furoato de 6-beta hidroxi-mometasona.

Fumarato de formoterol: El formoterol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa en el grupo hidroxilo fenólico o alifático y la O-desmetilación seguida de conjugación de glucurónido en grupos hidroxilo fenólico. Las vías menores implican la conjugación de sulfato de formoterol y deformilación seguida de la conjugación de sulfato. La vía más prominente implica la conjugación directa en el grupo hidroxilo fenólico. La segunda vía principal implica la O-desmetilación seguida de la conjugación en el grupo fenólico 2'-hidroxilo. Cuatro isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6) están involucradas en la Odemetilación de formoterol. El formoterol no inhibió las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticamente relevantes. Algunos pacientes pueden ser deficientes en CYP2D6 o 2C19 o ambos. No se ha explorado adecuadamente si una deficiencia en una o ambas isoenzimas produce una exposición sistémica elevada al formoterol o efectos adversos sistémicos.

Excreción

Furoato de mometasona: Después de una dosificación intravenosa, se informó que la vida media terminal era de aproximadamente 5 horas. Después de la dosis inhalada de furoato de mometasona tritiado de 1000 mcg, la radiactividad se excreta principalmente en las heces (una media del 74%) y, en pequeña medida, en la orina (una media del 8%) hasta 7 días. No se asoció radiactividad con furoato de mometasona inalterado en la orina. El furoato de mometasona absorbido se elimina del plasma a una velocidad de aproximadamente 12,5 ml / min / kg, independientemente de la dosis. La t½ efectiva para el furoato de mometasona después de la inhalación con Zenhale fue de 25 horas en sujetos sanos y en pacientes con asma.

Fumarato de formoterol: Después de la administración oral de 80 mcg de fumarato de formoterol radiomarcado a 2 sujetos sanos, del 59% al 62% de la radiactividad se eliminó en la orina y del 32% al 34% en las heces durante un período de 104 horas. En un estudio de inhalación oral con Zenhale, el aclaramiento renal de formoterol de la sangre fue de 217 ml / min. En estudios de dosis única, los valores medios de t½ para formoterol en plasma fueron 9.1 horas y 10.8 horas a partir de los datos de excreción urinaria. La acumulación de formoterol en plasma después de la administración de dosis múltiples fue consistente con el aumento esperado con un fármaco que tiene una t½ terminal de 9 a 11 horas.

Después de dosis únicas inhaladas que varían de 10 a 40 mcg a sujetos sanos del MFF MDI, 6.2% a 6.8% de la dosis de formoterol se excretó en la orina sin cambios. Los enantiómeros (R, R) y (S, S) representaron, respectivamente, el 37% y el 63% del formoterol recuperado en la orina. A partir de las tasas de excreción urinaria medidas en sujetos sanos, se determinó que la vida media de eliminación terminal para los enantiómeros (R, R) y (S, S) fue de 13 y 9,5 horas, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros se mantuvo constante en el rango de dosis estudiado.