Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Melanoma no sectable o metastásico
Zoroborna® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA.
Limitación de uso
Зелбораф no está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma de BRAF de tipo salvaje.
Enfermedad de Erdheim-Chester
Zoroborna® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) con mutación BRAF V600.
Selección del paciente para el tratamiento del melanoma
Confirme la presencia de mutación BRAF V600E en muestras de tumor de melanoma antes del inicio del tratamiento con Зелбораф. La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de mutaciones BRAF V600 en melanoma está disponible en http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Зелбораф es de 960 mg (cuatro tabletas de 240 mg) por vía oral cada 12 horas con o sin comida. Se puede tomar una dosis olvidada hasta 4 horas antes de la siguiente dosis.
Trate a los pacientes con Зелбораф hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
No tome una dosis adicional si se producen vómitos después de la administración de Зелбораф, pero continúe con la siguiente dosis programada.
No triture ni mastique las tabletas.
Modificaciones de dosis
Para nuevas neoplasias cutáneas primarias
No se recomiendan modificaciones de dosis.
Para otras reacciones adversas
Suspenda permanentemente Зелбораф por cualquiera de los siguientes:
- Reacción adversa de grado 4, primera aparición (si es clínicamente apropiado) o segunda aparición
- Prolongación de QTc> 500 ms y aumentó> 60 ms de los valores previos al tratamiento
Retenga Зелбораф para NCI-CTCAE (v4.0) intolerables Grado 2 o mayores reacciones adversas.
Tras la recuperación al Grado 0–1, reinicie Зелбораф a una dosis reducida de la siguiente manera:
- 720 mg dos veces al día para la primera aparición de reacciones adversas intolerables de grado 2 o grado 3
- 480 mg dos veces al día para la segunda aparición de reacciones adversas de grado 2 (si es intolerable) o grado 3 o para la primera aparición de reacción adversa de grado 4 (si es clínicamente apropiado)
No reduzca la dosis a menos de 480 mg dos veces al día.
Modificación de dosis para inductores potentes de CYP3A4
Evite el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento con Зелбораф. Si el uso concomitante de un inductor CYP3A4 fuerte es inevitable, aumente la dosis de Зелбораф en 240 mg (una tableta) como se tolera. Después de la interrupción de un inductor fuerte de CYP3A4 durante dos semanas, reanude la dosis de Зелбораф que se tomó antes de iniciar el inductor fuerte de CYP3A4.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Nuevas neoplasias malignas primarias
Malignidades cutáneas
El carcinoma cutáneo de células escamosas, el queratoacantoma y el melanoma ocurrieron con una mayor incidencia en pacientes que recibieron Зелбораф en comparación con los del brazo de control en el ensayo 1. La incidencia de carcinomas cutáneos de células escamosas (cuSCC) y queratoacantomas en el brazo Зелбораф fue del 24% en comparación con <1% en el brazo de dacarbazina. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de cuSCC fue de 7 a 8 semanas; aproximadamente el 33% de los pacientes que desarrollaron un cuSCC mientras recibían Зелбораф experimentaron al menos una ocurrencia adicional con un tiempo medio entre ocurrencias de 6 semanas. Los posibles factores de riesgo asociados con cuSCC observados en estudios clínicos que usan Зелбораф incluyeron edad (≥ 65 años), cáncer de piel previo y exposición solar crónica.
En el ensayo 4, en pacientes con ECD, la incidencia de cuSCC y / o queratoacantomas fue del 40,9% (9/22). La mediana del tiempo hasta la primera aparición de cuSCC entre pacientes con al menos una ocurrencia fue de 12.1 semanas.
En el ensayo 1, en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, se produjo un nuevo melanoma maligno primario en el 2,1% (7/336) de los pacientes que recibieron Зелбораф en comparación con ninguno de los pacientes que recibieron dacarbazina.
Realice evaluaciones dermatológicas antes del inicio de la terapia y cada 2 meses durante la terapia. Administre lesiones cutáneas sospechosas con escisión y evaluación dermatopatológica. Considere el monitoreo dermatológico durante 6 meses después de la interrupción de Зелбораф.
Carcinoma de células escamosas no cutáneas
Los carcinomas de células escamosas no cutáneas (no cuSCC) de la cabeza y el cuello pueden ocurrir en pacientes que reciben Зелбораф. Monitoree de cerca a los pacientes que reciben Зелбораф para detectar signos o síntomas de nuevos no cuSCC
Otras neoplasias malignas
Basado en el mecanismo de acción, Зелбораф puede promover tumores malignos asociados con la activación de RAS a través de mutaciones u otros mecanismos. Monitoree de cerca a los pacientes que reciben Зелбораф en busca de signos o síntomas de otras neoplasias malignas.
Se han observado casos de neoplasias mieloides entre pacientes con ECD, incluso en pacientes que han recibido Зелбораф. Se recomienda controlar el recuento sanguíneo completo en pacientes con ECD con neoplasias mieloides coexistentes.
Promoción de tumores en melanoma de tipo salvaje BRAF
In vitro Los experimentos han demostrado la activación paradójica de la señalización de la MAP-quinasa y el aumento de la proliferación celular en las células de tipo salvaje BRAF que están expuestas a los inhibidores de BRAF. Confirme la evidencia de mutación BRAF V600E en muestras de tumores antes del inicio de Зелбораф.
Reacciones de hipersensibilidad
La anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir durante el tratamiento y al reiniciar el tratamiento con Зелбораф. Las reacciones de hipersensibilidad severa incluyeron erupción cutánea generalizada y eritema, hipotensión y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Suspenda permanentemente Зелбораф en pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad severa.
Reacciones dermatológicas
Pueden producirse reacciones dermatológicas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, en pacientes que reciben Зелбораф. Suspenda permanentemente Зелбораф en pacientes que experimentan una reacción dermatológica severa.
Prolongación QT
La prolongación del intervalo QT dependiente de la concentración se produjo en un subestudio QT abierto y no controlado en pacientes tratados previamente con melanoma metastásico positivo para mutación BRAF V600E. La prolongación del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluida Torsade de Pointes.
No comience el tratamiento en pacientes con anomalías electrolíticas no corregibles, QTc> 500 ms, o síndrome de QT largo, o en pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Antes y después del inicio del tratamiento o después de la modificación de la dosis de Зелбораф para la prolongación del intervalo QTc, evalúe el ECG y los electrolitos (incluidos el potasio, el magnesio y el calcio) después de 15 días, mensualmente durante los primeros 3 meses y luego cada 3 meses a partir de entonces o con mayor frecuencia como clínicamente indicado.
Retener Зелбораф en pacientes que desarrollan QTc> 500 ms (Grado 3). Tras la recuperación a QTc ≤ 500 ms (Grado ≤ 2), reinicie a una dosis reducida. Suspenda permanentemente el tratamiento con Зелбораф si el intervalo QTc permanece> 500 ms y aumenta> 60 ms de los valores previos al tratamiento después de controlar los factores de riesgo cardíaco para la prolongación del intervalo QT (p. Ej., anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva y bradiarritmias).
Hepatotoxicidad
La lesión hepática que conduce a insuficiencia hepática funcional, incluida la coagulopatía u otra disfunción orgánica, puede ocurrir con Зелбораф. Monitoree las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento, o según esté clínicamente indicado. Administre anormalidades de laboratorio con reducción de dosis, interrupción del tratamiento o interrupción del tratamiento.
Administración concurrente con Ipilimumab
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Зелбораф en combinación con ipilimumab. En un ensayo de búsqueda de dosis, se produjeron aumentos de grado 3 en las transaminasas y la bilirrubina en la mayoría de los pacientes que recibieron ipilimumab concurrente (3 mg / kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID).
Fotosensibilidad
La fotosensibilidad leve a grave puede ocurrir en pacientes tratados con Зелбораф. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, use ropa protectora y use un protector solar y un bálsamo labial UVA / UVB de amplio espectro (SPF ≥ 30) cuando esté al aire libre.
Modificaciones de dosis del instituto para fotosensibilidad intolerable de grado 2 o mayor.
Reacciones oftalmológicas
La uveítis, la visión borrosa y la fotofobia pueden ocurrir en pacientes tratados con Зелбораф. En el ensayo 1, la uveítis, incluida la iritis, ocurrió en el 2,1% (7/336) de los pacientes que recibieron Зелбораф en comparación con ningún paciente en el brazo de dacarbazina. Es posible que se requiera tratamiento con gotas oftálmicas esteroides y midriáticas para controlar la uveítis. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de uveítis.
Toxicidad embrio-fetal
Según su mecanismo de acción, Зелбораф puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Зелбораф y durante 2 semanas después de la dosis final.
Sensibilización por radiación y retirada de radiación
Se ha informado de sensibilización y retirada por radiación, en algunos casos graves, que involucran órganos cutáneos y viscerales en pacientes tratados con radiación antes, durante o después del tratamiento con vemurafenib. Se han notificado casos fatales en pacientes con afectación de órganos viscerales..
Monitoree a los pacientes de cerca cuando vemurafenib se administra concomitantemente o secuencialmente con tratamiento de radiación.
Fracaso renal
La insuficiencia renal, incluida la nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda, puede ocurrir con Зелбораф. En el juicio 1, en pacientes con melanoma metastásico, El 26% de los pacientes tratados con Зелбораф y el 5% de los pacientes tratados con dacarbazina experimentaron elevaciones de creatinina de grado 1-2 [mayor que 1 y hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) El 1,2% de los pacientes tratados con Зелбораф y el 1,1% de los pacientes tratados con dacarbazina experimentaron elevaciones de creatinina de grado 3-4 (mayor de 3 veces ULN).
En el ensayo 4, en pacientes con ECD, el 86% (19/22) de los pacientes experimentaron elevaciones de creatinina de grado 1/2 y el 9.1% (2/22) de los pacientes experimentaron elevaciones de creatinina de grado 3.
Mida la creatinina sérica antes del inicio de Зелбораф y periódicamente durante el tratamiento.
Contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar
La contractura de Dupuytren y la fibromatosis fascial plantar se han informado con Зелбораф. La mayoría de los casos fueron leves a moderados, pero también se han informado casos graves y incapacitantes de la contractura de Dupuytren.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Los proveedores de atención médica deben informar a los pacientes sobre los posibles beneficios y riesgos de Зелбораф e instruir a sus pacientes para que lean la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con Зелбораф. Informar a los pacientes de lo siguiente:
- Es necesaria evidencia de mutación de BRAF V600E en la muestra tumoral con una prueba aprobada por la FDA para identificar pacientes con melanoma para quienes está indicado el tratamiento con Зелбораф.
- Zelof aumenta el riesgo de desarrollar nuevas neoplasias cutáneas primarias. Informe a los pacientes sobre la importancia de contactar a su proveedor de atención médica de inmediato para cualquier cambio en su piel.
- La anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir durante el tratamiento y al reiniciar el tratamiento con Зелбораф. Aconseje a los pacientes que dejen de tomar Зелбораф y que busquen atención médica inmediata para detectar síntomas de anafilaxia o hipersensibilidad.
- Se pueden producir reacciones dermatológicas graves en pacientes que reciben Зелбораф. Aconseje a los pacientes que dejen de tomar Зелбораф y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para detectar reacciones dermatológicas graves.
- La Зелбораф puede prolongar el intervalo QT, lo que puede provocar arritmias ventriculares. Informe a los pacientes sobre la importancia de controlar sus electrolitos y la actividad eléctrica de su corazón (a través de un ECG) durante el tratamiento con Зелбораф.
- La lesión hepática que conduce a insuficiencia hepática funcional, incluida la coagulopatía u otra disfunción orgánica, puede ocurrir con Зелбораф. Informe a los pacientes sobre la importancia de la monitorización de laboratorio de su hígado durante el tratamiento con Зелбораф y comuníquese con su proveedor de atención médica para conocer los síntomas relevantes.
- La Зелбораф puede causar fotosensibilidad leve a grave. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, use ropa protectora y use un protector solar y un bálsamo labial UVA / UVB de amplio espectro (SPF ≥ 30) cuando esté al aire libre para ayudar a proteger contra las quemaduras solares.
- Pueden ocurrir reacciones oftalmológicas en pacientes tratados con Зелбораф. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar síntomas oftalmológicos.
Toxicidad embrio-fetal
- Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto.
- Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Зелбораф y durante 2 semanas después de la dosis final.
- Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato con un embarazo conocido o sospechoso.
Lactancia
- Informe a una mujer que no amamante durante el tratamiento con Зелбораф y durante 2 semanas después de la dosis final.
- La sensibilización y el recuerdo por radiación pueden ocurrir en pacientes tratados con radiación antes, durante o después del tratamiento con Зелбораф. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si han recibido o planean recibir radioterapia.
- La insuficiencia renal puede ocurrir en pacientes tratados con Зелбораф. Informe a los pacientes sobre la importancia de controlar la creatinina sérica antes y durante el tratamiento con Зелбораф.
- Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para detectar síntomas de la contractura de Dupuytren o fibromatosis fascial plantar.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios formales que evalúen el potencial carcinogénico de vemurafenib. La Зелбораф aumentó el desarrollo de carcinomas cutáneos de células escamosas en pacientes en ensayos clínicos.
Vemurafenib no causó daño genético cuando se probó en in vitro ensayos (mutación bacteriana [ensayo AMES], aberración cromosómica de linfocitos humanos) o en el in vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de rata.
No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, no se observaron hallazgos histopatológicos en órganos reproductivos en hombres y mujeres en estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas a dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 y 1.6 veces la exposición humana basada en el AUC en hombres y mujeres, respectivamente) y perros a dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica humana basada en el AUC tanto en hombres como en mujeres, respectivamente).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según su mecanismo de acción, Зелбораф puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de Зелбораф en mujeres embarazadas para determinar el riesgo asociado a las drogas; sin embargo, se ha informado de transferencia placentaria de vemurafenib a un feto. La exposición al vemurafenib no se pudo lograr en animales a niveles suficientes para abordar plenamente su toxicidad potencial en mujeres embarazadas. Avise a las mujeres embarazadas del daño potencial para un feto.
Se desconocen los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la (s) población (es) indicada (s). En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
Vemurafenib no mostró evidencia de toxicidad en el desarrollo en fetos de ratas a dosis de hasta 250 mg / kg / día (aproximadamente 1.3 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según el AUC) o fetos de conejo a dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según el AUC). Los niveles de fármaco fetal fueron del 3 al 5% de los niveles maternos, lo que indica que el vemurafenib tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo.
Lactancia
No hay información disponible sobre la presencia de vemurafenib en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un lactante, que incluyen malignidad, reacciones dermatológicas graves, prolongación del intervalo QT, hepatotoxicidad, fotosensibilidad y toxicidad oftalmológica, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Зелбораф y durante 2 semanas después de la dosis final .
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Según su mecanismo de acción, Зелбораф puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Зелбораф y durante 2 semanas después de la dosis final.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Зелбораф en pacientes pediátricos. Vemurafenib se estudió en 6 pacientes adolescentes de 15 a 17 años de edad con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. No se alcanzó una dosis máxima tolerada con dosis de hasta 960 mg de vemurafenib dos veces al día. No se observaron nuevas señales de seguridad. La exposición en estado estacionario de Vemurafenib en estos 6 pacientes adolescentes fue generalmente similar a la de los adultos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Зелбораф no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún estudio clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de vemurafenib. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada según un análisis farmacocinético poblacional.
La dosis apropiada de Зелбораф no se ha establecido en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Deterioro renal
No se ha realizado ningún estudio clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de vemurafenib. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada según un análisis farmacocinético poblacional. La dosis apropiada de Зелбораф no se ha establecido en pacientes con insuficiencia renal grave.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Nuevas neoplasias malignas primarias
- Reacciones de hipersensibilidad
- Reacciones dermatológicas
- Prolongación QT
- Hepatotoxicidad
- Fotosensibilidad
- Reacciones oftalmológicas
- Sensibilización por radiación y retirada de radiación
- Fracaso renal
- Contratación de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.
Melanoma no sectable o metastásico con mutación BRAF V600E Esta sección describe las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) identificadas a partir de los análisis de la Prueba 1 y la Prueba 2. Prueba 1 aleatorizado (1: 1) 675 pacientes sin tratamiento previo con melanoma no resecable o metastásico para recibir Зелбораф 960 mg por vía oral dos veces al día o dacarbazina 1000 mg / m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. En el ensayo 2, 132 pacientes con melanoma metastásico y insuficiencia de al menos una terapia sistémica previa recibieron tratamiento con Зелбораф 960 mg por vía oral dos veces al día.
La Tabla 1 presenta las reacciones adversas informadas en al menos el 10% de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratados con Зелбораф. Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (≥30% en cualquiera de los estudios) en pacientes tratados con Зелбораф fueron artralgia, erupción cutánea, alopecia, fatiga, reacción de fotosensibilidad, náuseas, prurito y papiloma cutáneo. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) de grado 3 fueron cuSCC y erupción cutánea. La incidencia de reacciones adversas de grado 4 fue ≤ 4% en ambos estudios.
La incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación del estudio en el ensayo 1 fue del 7% para el brazo Зелбораф y del 4% para el brazo de dacarbazina. En el ensayo 2, la incidencia de eventos adversos que dieron como resultado la interrupción permanente de la medicación del estudio fue del 3% en pacientes tratados con Зелбораф. La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 4,2 meses para Зелбораф y 0,8 meses para dacarbazina en el ensayo 1 y 5,7 meses para Зелбораф en el ensayo 2.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥10% de pacientes con melanoma no sectable o metastásico tratados con Зелбораф *
ADRs | Prueba 1: pacientes sin tratamiento previo | Prueba 2: Pacientes con insuficiencia al menos una terapia sistémica previa | ||||
Zoroborna n = 336 | Dacarbazina n = 287 | Zoroborna n = 132 | ||||
Todos los grados (%) | Grado 3a (%) | Todos los grados (%) | Grado 3 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3a (%) | |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||
Sarpullido | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reacción de fotosensibilidad | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurito | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratosis | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Sarpullido maculopapular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratosis actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Piel seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Sarpullido papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dolor en las extremidades | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dolor musculoesquelético | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dolor de espalda | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||||
Fatiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarrea | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vómitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Estreñimiento | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Dolor de cabeza | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) | ||||||
Papiloma de piel | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutáneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Queratosis seborreica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigaciones | ||||||
La gamma-glutamiltransferasa aumentó | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||||
Disminución del apetito | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||||
Tos | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||||
Quemaduras solares | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reacciones adversas a medicamentos, informadas usando MedDRA y calificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para la evaluación de la toxicidad. a Las reacciones adversas de grado 4 limitadas a gamma-glutamiltransferasa aumentaron (<1% en el ensayo 1 y 4% en el ensayo 2). † Incluye tanto el carcinoma de células escamosas de la piel como el queratoacantoma. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Las reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <10% de pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratados con Зелбораф en los estudios de Fase 2 y Fase 3 incluyen:
Piel y trastornos del tejido subcutáneo: síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, queratosis pilaris, paniculitis, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis, la contractura de Dupuytren
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica, VIIth parálisis nerviosa
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas orofaríngeas
Infecciones e infestaciones : foliculitis
Trastornos oculares: oclusión de la vena retiniana
Trastornos vasculares: vasculitis
Trastornos cardíacos : fibrilación auricular
La Tabla 2 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 1 resumido como la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el Grado 3 o 4.
Tabla 2: Cambio de la línea de base a las anomalías del laboratorio hepático de grado 3/4 en el ensayo 1 *
Parámetro | Cambiar de línea de base a grado 3/4 | |
Zoroborna (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0.9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatasa alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina, no hubo pacientes con un cambio al Grado 4 en ninguno de los brazos de tratamiento. |
Enfermedad de Erdheim-Chester (ECD)
Esta sección describe las reacciones adversas identificadas a partir de los análisis del ensayo 4. En el ensayo 4, 22 pacientes con ECD mutante positiva de BRAF V600 recibieron Зелбораф 960 mg dos veces al día.
La mediana de duración del tratamiento para pacientes con ECD en este estudio fue de 14,2 meses. La Tabla 3 presenta las reacciones adversas informadas en al menos el 20% de los pacientes con ECD con mutación positiva de BRAF V600 tratados con Зелбораф.
En el ensayo 4, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 50%) en pacientes con ECD mutationpositiva BRAF V600 tratados con Зелбораф fueron artralgia, erupción maculopapular, alopecia, fatiga, intervalo QT de electrocardiograma prolongado y papiloma cutáneo. Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) de grado ≥ 3 fueron carcinoma de células escamosas de la piel, hipertensión, erupción maculopapular y artralgia.
La incidencia de reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente de la medicación del estudio fue del 32%.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en ≥ 20% de los pacientes con ECD tratados con Зелбораф *
Prueba 4: pacientes con ECD | ||
n = 22 | ||
Sistema del cuerpo Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Sarpullido maculopapular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratosis | 50 | 5 |
Piel seca | 45 | - |
Reacción de fotosensibilidad | 41 | - |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurito | 36 | - |
Queratosis actínica | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Sarpullido papular | 23 | - |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||
Fatiga | 55 | 5 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 50 | - |
Náuseas | 32 | - |
Vómitos | 23 | - |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Neuropatía sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | ||
Papiloma de piel | 55 | - |
Queratosis seborreica | 41 | - |
SCC de piel # | 36 | 36 |
Nevus melanocítico | 23 | - |
Trastornos cardíacos | ||
Intervalo QT del electrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
Tos | 36 | - |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 36 | 23 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||
Quemaduras solares | 23 | - |
* Reacciones adversas a medicamentos, calificadas con NCI-CTCAE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para la evaluación de la toxicidad. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Las reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <20% de los pacientes con ECD tratados con Зелбораф en el ensayo 4 incluyen:
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : queratoacantoma
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: La contractura de Dupuytren
La Tabla 4 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 4 resumido como la proporción de pacientes con ECD que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el grado 3 o 4.
Tabla 4: Cambio de la línea de base a las anormalidades del laboratorio hepático de grado 3 en el ensayo 4
Cambiar de línea de base a grado 3 | |
Parámetro | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatasa alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Зелбораф. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos): Progresión de la leucemia mielomonocítica crónica preexistente con mutación NRAS.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).
Trastorno de la sangre y los sistemas linfáticos: Neutropenia
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: Sensibilización y retirada de la radiación.
Trastornos gastrointestinales : Pancreatitis
Trastornos renales y urinarios: Nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar .
No hay información sobre sobredosis de Зелбораф.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio multicéntrico, abierto y de un solo brazo en 132 pacientes con melanoma metastásico positivo para mutación BRAF V600E, los pacientes a los que se administró vemurafenib 960 mg por vía oral dos veces al día no experimentaron grandes cambios en el intervalo QTc medio (p. Ej.,> 20 ms) desde el inicio. Vemurafenib se asocia con una prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración. El mayor cambio medio desde el inicio en el primer mes de tratamiento ocurrió a las 2 horas después de la dosis en el día 15, un aumento de 12.8 ms (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90% de 14.9 ms). En los primeros 6 meses de tratamiento, el mayor cambio medio observado desde el inicio se produjo en un punto de tiempo anterior a la dosis, un aumento de 15,1 ms (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90% de 17,7 ms).
La farmacocinética de vemurafenib se determinó en pacientes con melanoma metastásico positivo para mutación BRAF después de 15 días de 960 mg dos veces al día con una dosis de aproximadamente 12 horas de diferencia. El análisis farmacocinético de la población reunió datos de 458 pacientes. En estado estacionario, el vemurafenib exhibe farmacocinética lineal dentro del rango de dosis de 240 mg a 960 mg.
Absorción
No se ha determinado la biodisponibilidad de vemurafenib. La mediana de Tmax fue de aproximadamente 3 horas después de múltiples dosis.
La Cmax media (± DE) y el AUC0-12 fueron 62 ± 17 μg / ml y 601 ± 170 μg * h / ml, respectivamente. La estimación de la relación de acumulación media del análisis farmacocinético poblacional para el régimen dos veces al día es de 7,4, con un estado estacionario alcanzado de aproximadamente 15 a 22 días.
En ensayos clínicos, se administró vegurafenib sin tener en cuenta los alimentos. Un estudio de efectos alimentarios ha demostrado que una dosis única de vemurafenib administrado con una comida rica en grasas aumentó el AUC en aproximadamente 5 veces, aumentó la Cmáx en 2.5 veces y retrasó la Tmáx en aproximadamente 4 horas en comparación con el estado de ayuno.
La prolongación del intervalo QTc puede ocurrir con mayores exposiciones ya que el vemurafenib está asociado con la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración.
Distribución
Vemurafenib está altamente unido (> 99%) a la albúmina humana y a las proteínas plasmáticas de glucoproteína ácida alfa-1. El volumen aparente de distribución de la población se estima en 106 L (con una variabilidad entre pacientes del 66%).
Metabolismo
Después de la administración oral de 960 mg de 14C-vemurafenib, los datos medios mostraron que el vemurafenib y sus metabolitos representaban el 95% y el 5% de los componentes en plasma durante 48 horas, respectivamente.
Eliminación
Después de la administración oral de 960 mg de 14C-vemurafenib, aproximadamente el 94% de la dosis radiactiva se recuperó en las heces y aproximadamente el 1% se recuperó en la orina. El aclaramiento aparente de la población se estima en 31 L / día (con una variabilidad entre pacientes del 32%). La mediana de la vida media de eliminación de vemurafenib es de 57 horas (el rango del percentil 5 y 95 es de 30 a 120 horas).