Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Tableta: 240 mg.
Almacenamiento y manejo
ZELBORAF (vemurafenib) se suministra en tabletas recubiertas con película de 240 mg con VEM grabado en un lado. Los Las siguientes configuraciones de empaque están disponibles:
NDC 50242-090-01 botella individual de 120 unidades
NDC 50242-090-02 botella individual de 112 unidades
Almacenamiento y estabilidad
Almacenar a temperatura ambiente 20 ° C – 25 ° C (68 ° F – 77 ° F); excursiones permitidas entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F), consulte la temperatura ambiente controlada de USP. Almacenar en el contenedor original con la tapa bien cerrada.
Eliminación de medicamentos no utilizados / vencidos
La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente debería ser minimizado. Los medicamentos no deben desecharse a través de aguas residuales y su eliminación a través de los desechos domésticos debe ser evitado. Use "sistemas de recolección" establecidos, si están disponibles en su ubicación.
Distribuido por: Genentech USA, Inc., Miembro del Grupo Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Revisado: noviembre de 2017
Melanoma no sectable o metastásico
ZELBORAF® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con Mutación BRAF V600E detectada por una prueba aprobada por la FDA.
Limitación de uso
ZELBORAF no está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma BRAF de tipo salvaje .
Enfermedad de Erdheim-Chester
ZELBORAF® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) con BRAF V600 mutación.
Selección del paciente para el tratamiento del melanoma
Confirme la presencia de mutación BRAF V600E en muestras de tumor de melanoma antes del inicio de tratamiento con ZELBORAF. Información sobre pruebas aprobadas por la FDA para la detección de mutaciones BRAF V600 en melanoma está disponible en http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de ZELBORAF es de 960 mg (cuatro tabletas de 240 mg) por vía oral cada 12 horas con o sin comida. Se puede tomar una dosis olvidada hasta 4 horas antes de la siguiente dosis.
Trate a los pacientes con ZELBORAF hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
No tome una dosis adicional si se producen vómitos después de la administración de ZELBORAF, pero continúe con el próxima dosis programada.
No triture ni mastique las tabletas.
Modificaciones de dosis
Para nuevas neoplasias cutáneas primarias
No se recomiendan modificaciones de dosis.
Para otras reacciones adversas
Disminuya permanentemente ZELBORAF por cualquiera de los siguientes:
- Reacción adversa de grado 4, primera aparición (si es clínicamente apropiado) o segunda aparición
- Prolongación de QTc> 500 ms y aumentó> 60 ms de los valores previos al tratamiento
Retenga ZELBORAF para reacciones adversas intolerables de grado 2 o mayores de NCI-CTCAE (v4.0).
Tras la recuperación al Grado 0–1, reinicie ZELBORAF a una dosis reducida de la siguiente manera:
- 720 mg dos veces al día para la primera aparición de reacciones adversas intolerables de grado 2 o grado 3
- 480 mg dos veces al día para la segunda aparición de reacciones adversas de grado 2 (si es intolerable) o grado 3 o para la primera aparición de reacción adversa de grado 4 (si es clínicamente apropiado)
No reduzca la dosis a menos de 480 mg dos veces al día.
Modificación de dosis para inductores potentes de CYP3A4
Evite el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento con ZELBORAF. Si el uso concomitante de un inductor fuerte de CYP3A4 es inevitable, aumente la dosis de ZELBORAF en 240 mg (una tableta) según lo tolerado. Después de la interrupción de un inductor fuerte de CYP3A4 durante dos semanas, reanude la dosis de ZELBORAF que se tomó antes de iniciar el fuerte inductor de CYP3A4.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Nuevas neoplasias malignas primarias
Malignidades cutáneas
El carcinoma cutáneo de células escamosas, el queratoacantoma y el melanoma ocurrieron con una mayor incidencia en pacientes que reciben ZELBORAF en comparación con los del brazo de control en el ensayo 1. La incidencia de cutáneo los carcinomas de células escamosas (cuSCC) y los queratoacantomas en el brazo ZELBORAF fueron del 24% en comparación con <1% en el brazo de dacarbazina. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de cuSCC fue de 7 a 8 semanas; aproximadamente el 33% de los pacientes que desarrollaron un cuSCC mientras recibían ZELBORAF experimentó al menos una ocurrencia adicional con un tiempo medio entre ocurrencias de 6 semanas. Posibles factores de riesgo asociados con cuSCC observados en estudios clínicos con ZELBORAF incluido edad (≥ 65 años), cáncer de piel previo y exposición solar crónica.
En el ensayo 4, en pacientes con ECD, la incidencia de cuSCC y / o queratoacantomas fue del 40,9% (9/22). Los la mediana del tiempo hasta la primera aparición de cuSCC entre pacientes con al menos una ocurrencia fue de 12.1 semanas.
En el ensayo 1, en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, se produjo un nuevo melanoma maligno primario en 2.1% (7/336) de pacientes que reciben ZELBORAF en comparación con ninguno de los pacientes que reciben dacarbazina.
Realice evaluaciones dermatológicas antes del inicio de la terapia y cada 2 meses durante la terapia. Administre lesiones cutáneas sospechosas con escisión y evaluación dermatopatológica. Considera dermatológico monitoreo durante 6 meses después de la interrupción de ZELBORAF
Carcinoma de células escamosas no cutáneas
Los carcinomas de células escamosas no cutáneas (no cuSCC) de la cabeza y el cuello pueden ocurrir en pacientes que reciben ZELBORAF. Monitoree a los pacientes que reciben ZELBORAF de cerca para detectar signos o síntomas de nuevos no cuSCC
Otras neoplasias malignas
Basado en el mecanismo de acción, ZELBORAF puede promover tumores malignos asociados con la activación de RAS a través de la mutación u otros mecanismos. Monitorear a los pacientes que reciben ZELBORAF estrechamente para signos o síntomas de otras neoplasias malignas.
Se han observado casos de neoplasias mieloides entre pacientes con ECD, incluso en pacientes que han recibido ZELBORAF. Monitoreo del recuento sanguíneo completo en pacientes con ECD con mieloide coexistente Se recomiendan tumores malignos.
Promoción de tumores en melanoma de tipo salvaje BRAF
In vitro Los experimentos han demostrado una activación paradójica de la señalización de la MAP-quinasa y el aumento de la célula proliferación en células de tipo salvaje BRAF que están expuestas a inhibidores de BRAF. Confirmar evidencia de BRAF Mutación V600E en muestras tumorales antes del inicio de ZELBORAF
Reacciones de hipersensibilidad
La anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir durante el tratamiento y al reiniciar de tratamiento con ZELBORAF. Las reacciones de hipersensibilidad severa incluyeron erupción cutánea generalizada y eritema hipotensión y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Permanentemente descontinuar ZELBORAF en pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad severa.
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, pueden ocurrir en pacientes que reciben ZELBORAF. Suspenda permanentemente ZELBORAF en pacientes que experimentan a reacción dermatológica severa.
Prolongación QT
La prolongación del intervalo QT dependiente de la concentración se produjo en un subestudio QT abierto e incontrolado en pacientes tratados previamente con melanoma metastásico positivo para mutación BRAF V600E. La prolongación del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluidas Torsade de Pointes.
No comience el tratamiento en pacientes con anomalías electrolíticas no corregibles, QTc> 500 ms o QT largo síndrome, o en pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Antes y después del inicio del tratamiento o después de la modificación de la dosis de ZELBORAF para la prolongación de QTc, evaluar ECG y electrolitos (incluidos potasio, magnesio y calcio) después de 15 días, mensualmente durante el primero 3 meses, y luego cada 3 meses a partir de entonces o con mayor frecuencia según esté clínicamente indicado.
Retener ZELBORAF en pacientes que desarrollan QTc> 500 ms (Grado 3). Tras la recuperación a QTc ≤ 500 ms (Grado ≤ 2), reiniciar a una dosis reducida. Suspenda permanentemente el tratamiento con ZELBORAF si el intervalo QTc permanece> 500 ms y aumenta> 60 ms de los valores previos al tratamiento después de controlar los factores de riesgo cardíaco Prolongación del intervalo QT (p. Ej., anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva y bradiarritmias).
Hepatotoxicidad
Lesión hepática que conduce a insuficiencia hepática funcional, incluida la coagulopatía u otra disfunción orgánica puede ocurrir con ZELBORAF. Monitorear las transaminasas, la fosfatasa alcalina y bilirrubina antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento, o según esté clínicamente indicado. Administrar anormalidades de laboratorio con reducción de dosis, interrupción del tratamiento o interrupción del tratamiento.
Administración concurrente con Ipilimumab
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZELBORAF en combinación con ipilimumab. En un ensayo de búsqueda de dosis, el grado 3 aumenta en transaminasas y bilirrubina ocurrió en la mayoría de los pacientes que recibieron ipilimumab concurrente (3 mg / kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID).
Fotosensibilidad
La fotosensibilidad leve a severa puede ocurrir en pacientes tratados con ZELBORAF. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, usen ropa protectora y usen un amplio espectro de UVA / UVB protector solar y bálsamo labial (SPF ≥ 30) cuando está al aire libre.
Modificaciones de dosis del instituto para fotosensibilidad intolerable de grado 2 o mayor.
Reacciones oftalmológicas
La uveítis, la visión borrosa y la fotofobia pueden ocurrir en pacientes tratados con ZELBORAF. En el ensayo 1, uveítis incluyendo iritis, ocurrió en 2.1% (7/336) de pacientes que recibieron ZELBORAF en comparación con ningún paciente en el brazo de dacarbazina. Es posible que se requiera tratamiento con gotas oftálmicas esteroides y midriáticas para controlar la uveítis. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de uveítis.
Toxicidad embrio-fetal
Según su mecanismo de acción, ZELBORAF puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada mujer. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconsejar a las mujeres sobre el potencial reproductivo use métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ZELBORAF y durante 2 semanas después de la dosis final.
Sensibilización por radiación y retirada de radiación
La sensibilización y el recuerdo de la radiación, en algunos casos graves, con órganos cutáneos y viscerales han sido informado en pacientes tratados con radiación antes, durante o después del tratamiento con vemurafenib. Fatal Se han notificado casos en pacientes con afectación de órganos viscerales..
Monitoree a los pacientes de cerca cuando vemurafenib se administra concomitantemente o secuencialmente con radiación tratamiento.
Fracaso renal
La insuficiencia renal, incluida la nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda, puede ocurrir con ZELBORAF En el ensayo 1, en pacientes con melanoma metastásico, el 26% de los pacientes tratados con ZELBORAF y el 5% de Los pacientes tratados con dacarbazina experimentaron elevaciones de creatinina de grado 1-2 [mayores que 1 y hasta 3 veces límite superior de la normalidad (ULN)]; 1.2% de los pacientes tratados con ZELBORAF y 1.1% de los tratados con dacarbazina los pacientes experimentaron elevaciones de creatinina de grado 3-4 (más de 3 veces ULN).
En el ensayo 4, en pacientes con ECD, el 86% (19/22) de los pacientes experimentaron elevaciones de creatinina de grado 1/2 y El 9,1% (2/22) de los pacientes experimentaron elevaciones de creatinina de grado 3.
Mida la creatinina sérica antes del inicio de ZELBORAF y periódicamente durante el tratamiento.
Contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar
La contractura de Dupuytren y la fibromatosis fascial plantar se han informado con ZELBORAF. Los la mayoría de los casos fueron leves a moderados, pero también los casos graves e incapacitantes de la contractura de Dupuytren ha sido reportado.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Los proveedores de atención médica deben informar a los pacientes sobre los posibles beneficios y riesgos de ZELBORAF e instruir sus pacientes leerán la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con ZELBORAF. Informar a los pacientes de la siguiendo:
- Es necesaria evidencia de mutación BRAF V600E en la muestra tumoral con una prueba aprobada por la FDA para identificar pacientes con melanoma para quienes está indicado el tratamiento con ZELBORAF.
- ZELBORAF aumenta el riesgo de desarrollar nuevas neoplasias malignas primarias cutáneas. Asesorar a los pacientes de la importancia de contactar a su proveedor de atención médica de inmediato para cualquier cambio en su piel .
- La anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir durante el tratamiento y al reiniciar de tratamiento con ZELBORAF. Aconseje a los pacientes que dejen de tomar ZELBORAF y que busquen atención médica inmediata para síntomas de anafilaxia o hipersensibilidad.
- Pueden ocurrir reacciones dermatológicas graves en pacientes que reciben ZELBORAF. Aconseje a los pacientes que se detengan tomar ZELBORAF y contactar a su proveedor de atención médica para detectar reacciones dermatológicas severas.
- ZELBORAF puede prolongar el intervalo QT, lo que puede provocar arritmias ventriculares. Asesorar a los pacientes de la importancia de monitorear sus electrolitos y la actividad eléctrica de su corazón (a través de an ECG) durante el tratamiento con ZELBORAF.
- Lesión hepática que conduce a insuficiencia hepática funcional, incluida la coagulopatía u otro órgano disfunción, puede ocurrir con ZELBORAF. Asesorar a los pacientes sobre la importancia del laboratorio monitoreo de su hígado durante el tratamiento con ZELBORAF y para contactar a su proveedor de atención médica síntomas relevantes.
- ZELBORAF puede causar fotosensibilidad leve a severa. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al sol, el desgaste ropa protectora y use un protector solar de amplio espectro UVA / UVB y bálsamo labial (SPF ≥ 30) cuando al aire libre para ayudar a proteger contra las quemaduras solares.
- Las reacciones oftalmológicas pueden ocurrir en pacientes tratados con ZELBORAF. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto su proveedor de atención médica inmediatamente para síntomas oftalmológicos.
Toxicidad embrio-fetal
- Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto.
- Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ZELBORAF y durante 2 semanas después de la dosis final.
- Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato con un conocido o sospechoso embarazo.
Lactancia
- Aconseje a una mujer que no amamante durante el tratamiento con ZELBORAF y durante 2 semanas después de la final dosis.
- La sensibilización y el recuerdo de la radiación pueden ocurrir en pacientes tratados con radiación antes, durante o posterior al tratamiento con ZELBORAF. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si lo hacen ha tenido o planea recibir radioterapia.
- La insuficiencia renal puede ocurrir en pacientes tratados con ZELBORAF. Avisar a los pacientes sobre la importancia de monitorear la creatinina sérica antes y durante el tratamiento con ZELBORAF.
- Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para conocer los síntomas de la contractura de Dupuytren o fibromatosis fascial plantar.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios formales que evalúen el potencial carcinogénico de vemurafenib. ZELBORAF aumentó el desarrollo de carcinomas cutáneos de células escamosas en pacientes en ensayos clínicos.
Vemurafenib no causó daño genético cuando se probó en in vitro ensayos (mutación bacteriana [AMES Ensayo], aberración cromosómica de linfocitos humanos) o en el in vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de rata.
No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, no se observaron hallazgos histopatológicos en órganos reproductivos en hombres y mujeres estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas a dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 y 1.6 veces el exposición humana basada en AUC en hombres y mujeres, respectivamente) y perros a dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica humana basada en el AUC tanto en hombres como en mujeres) respectivamente).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según su mecanismo de acción, ZELBORAF puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada mujer. No hay datos disponibles sobre el uso de ZELBORAF en mujeres embarazadas para determinar el riesgo asociado a las drogas; sin embargo, transferencia placentaria de vemurafenib a un feto ha sido reportado. La exposición al vemurafenib no se pudo lograr en animales a niveles suficientes para alcanzarlo por completo abordar su toxicidad potencial en mujeres embarazadas. Avise a las mujeres embarazadas del daño potencial para un feto.
Los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la (s) población (es) indicada (s) son desconocido. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
Vemurafenib no mostró evidencia de toxicidad en el desarrollo en fetos de ratas a dosis de hasta 250 mg / kg / día (aproximadamente 1.3 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según el AUC) o fetos de conejo a las dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según AUC). Los niveles de drogas fetales fueron del 3 al 5% de los niveles maternos, lo que indica que el vemurafenib tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo.
Lactancia
No hay información disponible sobre la presencia de vemurafenib en la leche humana, efectos sobre el lactante o efectos sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en a lactante, incluyendo malignidad, reacciones dermatológicas severas, prolongación del intervalo QT, hepatotoxicidad fotosensibilidad y toxicidad oftalmológica, aconsejan a las mujeres que no lo hagan amamantar durante el tratamiento con ZELBORAF y durante 2 semanas después de la dosis final.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Según su mecanismo de acción, ZELBORAF puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada mujer. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen de manera efectiva anticoncepción durante el tratamiento con ZELBORAF y durante 2 semanas después de la dosis final.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZELBORAF en pacientes pediátricos. Vemurafenib se estudió en 6 pacientes adolescentes de 15 a 17 años de edad con melanoma no resecable o metastásico con Mutación BRAF V600. No se alcanzó una dosis máxima tolerada con dosis de hasta 960 mg de vemurafenib dos veces al día. No se observaron nuevas señales de seguridad. Vemurafenib exposición en estado estacionario en estos 6 adolescentes los pacientes fueron generalmente similares a los de los adultos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de ZELBORAF no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún estudio clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en el farmacocinética de vemurafenib. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con leve y moderada insuficiencia hepática basada en un análisis farmacocinético poblacional.
La dosis apropiada de ZELBORAF no se ha establecido en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Deterioro renal
No se ha realizado ningún estudio clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en el farmacocinética de vemurafenib. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con leve y moderada insuficiencia renal basada en un análisis farmacocinético poblacional. Los No se ha establecido una dosis adecuada de ZELBORAF en pacientes con insuficiencia renal grave.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Nuevas neoplasias malignas primarias
- Reacciones de hipersensibilidad
- Reacciones dermatológicas
- Prolongación QT
- Hepatotoxicidad
- Fotosensibilidad
- Reacciones oftalmológicas
- Sensibilización por radiación y retirada de radiación
- Fracaso renal
- Contratación de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y puede no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.
Melanoma no sectable o metastásico con mutación BRAF V600E Esta sección describe el fármaco adverso reacciones (ADR) identificadas a partir de análisis de la Prueba 1 y la Prueba 2. Prueba 1 aleatorizado (1: 1) 675 pacientes sin tratamiento con melanoma no resecable o metastásico para recibir ZELBORAF 960 mg por vía oral dos veces al día o dacarbazina 1000 mg / m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. En el juicio 2, 132 pacientes con melanoma metastásico y insuficiencia de al menos una terapia sistémica previa recibieron tratamiento con ZELBORAF 960 mg por vía oral dos veces al día.
La Tabla 1 presenta reacciones adversas informadas en al menos el 10% de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratado con ZELBORAF. Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (≥30% en cualquiera de los estudios) en Los pacientes tratados con ZELBORAF fueron artralgia, erupción cutánea, alopecia, fatiga, reacción de fotosensibilidad, náuseas prurito y papiloma de piel. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) de grado 3 fueron cuSCC y erupción cutánea. La incidencia de reacciones adversas de grado 4 fue ≤ 4% en ambos estudios.
La incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación del estudio en el ensayo 1 fue 7% para el brazo ZELBORAF y 4% para el brazo de dacarbazina. En el ensayo 2, la incidencia de eventos adversos resultó en la interrupción permanente de la medicación del estudio del 3% en pacientes tratados con ZELBORAF. Los la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 4,2 meses para ZELBORAF y de 0,8 meses para la dacarbazina en el ensayo 1 y 5.7 meses para ZELBORAF en el Juicio 2.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥10% de pacientes con melanoma no sectable o metastásico
Tratado con ZELBORAF *
ADRs | Prueba 1: pacientes sin tratamiento previo | Prueba 2: Pacientes con insuficiencia de at Menos una terapia sistémica previa | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazina n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Todos los grados (%) |
Grado 3a (%) |
Todos los grados (%) |
Grado 3 (%) |
Todos los grados (%) |
Grado 3a (%) |
|
Piel y tejido subcutáneo trastornos | ||||||
Sarpullido | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reacción de fotosensibilidad | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurito | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratosis | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Sarpullido maculopapular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratosis actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Piel seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Sarpullido papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Musculoesquelético y trastornos del tejido conectivo | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dolor en las extremidades | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dolor musculoesquelético | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dolor de espalda | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||||
Fatiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarrea | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vómitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Estreñimiento | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Dolor de cabeza | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas y no especificado (incluye quistes y pólipos) | ||||||
Papiloma de piel | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutáneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Queratosis seborreica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigaciones | ||||||
Gamma-glutamiltransferasa aumentado | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Metabolismo y nutrición trastornos | ||||||
Disminución del apetito | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Respiratorio, torácico y trastornos mediastínicos | ||||||
Tos | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimiento | ||||||
Quemaduras solares | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reacciones adversas a medicamentos, informadas usando MedDRA y calificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para
evaluación de toxicidad. a Las reacciones adversas de grado 4 limitadas a gamma-glutamiltransferasa aumentaron (<1% en el ensayo 1 y 4% en el ensayo 2). † Incluye tanto el carcinoma de células escamosas de la piel como el queratoacantoma. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <10% de pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratados con ZELBORAF en los estudios de Fase 2 y Fase 3 incluyen:
Piel y trastornos del tejido subcutáneo: síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, queratosis pilaris, paniculitis, eritema nudoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis, la contractura de Dupuytren
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica, VIIth parálisis nerviosa
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas orofaríngeas
Infecciones e infestaciones : foliculitis
Trastornos oculares: oclusión de la vena retiniana
Trastornos vasculares: vasculitis
Trastornos cardíacos : fibrilación auricular
La Tabla 2 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 1 resumido como el proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el grado 3 o 4.
Tabla 2: Cambio de la línea de base a las anomalías del laboratorio hepático de grado 3/4 en el ensayo 1 *
Parámetro | Cambiar de línea de base a grado 3/4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0.9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatasa alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina, no hubo pacientes con un cambio al Grado 4 en ninguno de los brazos de tratamiento. |
Enfermedad de Erdheim-Chester (ECD)
Esta sección describe las reacciones adversas identificadas a partir de los análisis del ensayo 4. En En el ensayo 4, 22 pacientes con ECD positiva para mutaciones BRAF V600 recibieron 960 mg de ZELBORAF dos veces al día.
La mediana de duración del tratamiento para pacientes con ECD en este estudio fue de 14,2 meses. La tabla 3 presenta adverso reacciones informadas en al menos el 20% de los pacientes con ECD con mutación positiva de BRAF V600 tratados con ZELBORAF
En el ensayo 4, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 50%) en pacientes con mutación BRAF V600 positiva ECD tratado con ZELBORAF fueron artralgia, erupción maculopapular, alopecia, fatiga intervalo QT del electrocardiograma prolongado y papiloma cutáneo. El grado más común (≥ 10%) ≥ 3 las reacciones adversas fueron carcinoma de células escamosas de la piel, hipertensión, erupción maculopapular y artralgia.
La incidencia de reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente de la medicación del estudio fue del 32%.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en ≥ 20% de los pacientes con ECD tratados con ZELBORAF *
Prueba 4: pacientes con ECD | ||
n = 22 | ||
Sistema del cuerpo
Reacciones adversas |
Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Sarpullido maculopapular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratosis | 50 | 5 |
Piel seca | 45 | - |
Reacción de fotosensibilidad | 41 | - |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurito | 36 | - |
Queratosis actínica | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Sarpullido papular | 23 | - |
Tejido musculoesquelético y conectivo trastornos | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Trastornos generales y sitio de administración condiciones | ||
Fatiga | 55 | 5 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 50 | - |
Náuseas | 32 | - |
Vómitos | 23 | - |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Neuropatía sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas y no especificado (incl. quistes y pólipos) | ||
Papiloma de piel | 55 | - |
Queratosis seborreica | 41 | - |
SCC de piel # | 36 | 36 |
Nevus melanocítico | 23 | - |
Trastornos cardíacos | ||
Intervalo QT del electrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Respiratorio, torácico y mediastínico trastornos | ||
Tos | 36 | - |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 36 | 23 |
Lesiones, envenenamiento y procedimientos complicaciones | ||
Quemaduras solares | 23 | - |
* Reacciones adversas a medicamentos, calificadas con NCI-CTCAE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para la evaluación de la toxicidad. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <20% de los pacientes con ECD tratados con ZELBORAF en el ensayo 4 incluir:
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : queratoacantoma
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: La contractura de Dupuytren
La Tabla 4 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 4 resumido como el proporción de pacientes con ECD que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el grado 3 o 4.
Tabla 4: Cambio de la línea de base a las anormalidades del laboratorio hepático de grado 3 en el ensayo 4
Cambiar de línea de base a grado 3 | |
Parámetro | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatasa alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ZELBORAF. Porque Estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos): Progresión de crónico preexistente leucemia mielomonocítica con mutación NRAS.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS síndrome).
Trastorno de la sangre y los sistemas linfáticos: Neutropenia
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: Sensibilización y retirada de la radiación.
Trastornos gastrointestinales : Pancreatitis
Trastornos renales y urinarios: Nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar .
INTERACCIONES DE DROGAS
Efecto de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 en Vemurafenib
Inhibidores fuertes de CYP3A4
Vemurafenib es un sustrato de CYP3A4; por lo tanto, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de vemurafenib y puede conducir a una mayor toxicidad. Evite la administración conjunta de ZELBORAF con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) y reemplazar estos medicamentos con medicamentos alternativos cuando sea posible .
Inductores CYP3A4 fuertes
La administración conjunta de ZELBORAF con rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, disminuyó el plasma de vemurafenib concentraciones y puede resultar en una disminución de la eficacia. Evite la administración conjunta de ZELBORAF con fuerte Inductores de CYP3A4 (p. Ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina) y reemplazar estos medicamentos con medicamentos alternativos cuando sea posible. Si la administración conjunta de un inductor CYP3A4 fuerte es inevitable, aumente la dosis de ZELBORAF por 240 mg (una tableta) según lo tolerado.
Efecto de Vemurafenib en sustratos de CYP1A2
Administración conjunta de ZELBORAF con tizanidina, un sustrato sensible de CYP1A2, aumento de tizanidina exposición sistémica por 4.7 veces. Evite el uso concomitante de ZELBORAF con medicamentos que tengan un efecto limitado ventana terapéutica que se metaboliza predominantemente por CYP1A2. Si no se puede evitar la administración conjunta, controlar de cerca las toxicidades y considerar una reducción de la dosis sustratos concomitantes de CYP1A2.
Ipilimumab concurrente
Se produjeron aumentos en las transaminasas y la bilirrubina en la mayoría de los pacientes que recibieron concurrencia ipilimumab y ZELBORAF .
Efecto de Vemurafenib en los sustratos P-gp
La administración conjunta de ZELBORAF con digoxina, un sustrato sensible de glicoproteína P (P-gp), aumentó exposición sistémica a digoxina por 1,8 veces. Evite el uso concurrente de sustratos P-gp que se sabe que tienen sustratos estrechos índices terapéuticos. Si el uso de estos medicamentos es inevitable, considere la reducción de la dosis de sustratos de P-gp con índices terapéuticos estrechos.
Resumen de riesgos
Según su mecanismo de acción, ZELBORAF puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada mujer. No hay datos disponibles sobre el uso de ZELBORAF en mujeres embarazadas para determinar el riesgo asociado a las drogas; sin embargo, transferencia placentaria de vemurafenib a un feto ha sido reportado. La exposición al vemurafenib no se pudo lograr en animales a niveles suficientes para alcanzarlo por completo abordar su toxicidad potencial en mujeres embarazadas. Avise a las mujeres embarazadas del daño potencial para un feto.
Los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la (s) población (es) indicada (s) son desconocido. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
Vemurafenib no mostró evidencia de toxicidad en el desarrollo en fetos de ratas a dosis de hasta 250 mg / kg / día (aproximadamente 1.3 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según el AUC) o fetos de conejo a las dosis de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 veces la exposición clínica a 960 mg dos veces al día según AUC). Los niveles de drogas fetales fueron del 3 al 5% de los niveles maternos, lo que indica que el vemurafenib tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Nuevas neoplasias malignas primarias
- Reacciones de hipersensibilidad
- Reacciones dermatológicas
- Prolongación QT
- Hepatotoxicidad
- Fotosensibilidad
- Reacciones oftalmológicas
- Sensibilización por radiación y retirada de radiación
- Fracaso renal
- Contratación de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y puede no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.
Melanoma no sectable o metastásico con mutación BRAF V600E Esta sección describe el fármaco adverso reacciones (ADR) identificadas a partir de análisis de la Prueba 1 y la Prueba 2. Prueba 1 aleatorizado (1: 1) 675 pacientes sin tratamiento con melanoma no resecable o metastásico para recibir ZELBORAF 960 mg por vía oral dos veces al día o dacarbazina 1000 mg / m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. En el juicio 2, 132 pacientes con melanoma metastásico y insuficiencia de al menos una terapia sistémica previa recibieron tratamiento con ZELBORAF 960 mg por vía oral dos veces al día.
La Tabla 1 presenta reacciones adversas informadas en al menos el 10% de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratado con ZELBORAF. Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (≥30% en cualquiera de los estudios) en Los pacientes tratados con ZELBORAF fueron artralgia, erupción cutánea, alopecia, fatiga, reacción de fotosensibilidad, náuseas prurito y papiloma de piel. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) de grado 3 fueron cuSCC y erupción cutánea. La incidencia de reacciones adversas de grado 4 fue ≤ 4% en ambos estudios.
La incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación del estudio en el ensayo 1 fue 7% para el brazo ZELBORAF y 4% para el brazo de dacarbazina. En el ensayo 2, la incidencia de eventos adversos resultó en la interrupción permanente de la medicación del estudio del 3% en pacientes tratados con ZELBORAF. Los la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 4,2 meses para ZELBORAF y de 0,8 meses para la dacarbazina en el ensayo 1 y 5.7 meses para ZELBORAF en el Juicio 2.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥10% de pacientes con melanoma no sectable o metastásico
Tratado con ZELBORAF *
ADRs | Prueba 1: pacientes sin tratamiento previo | Prueba 2: Pacientes con insuficiencia de at Menos una terapia sistémica previa | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazina n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Todos los grados (%) |
Grado 3a (%) |
Todos los grados (%) |
Grado 3 (%) |
Todos los grados (%) |
Grado 3a (%) |
|
Piel y tejido subcutáneo trastornos | ||||||
Sarpullido | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reacción de fotosensibilidad | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurito | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratosis | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Sarpullido maculopapular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratosis actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Piel seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Sarpullido papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Musculoesquelético y trastornos del tejido conectivo | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dolor en las extremidades | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dolor musculoesquelético | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dolor de espalda | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||||
Fatiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||||
Náuseas | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarrea | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vómitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Estreñimiento | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||||
Dolor de cabeza | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas y no especificado (incluye quistes y pólipos) | ||||||
Papiloma de piel | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutáneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Queratosis seborreica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigaciones | ||||||
Gamma-glutamiltransferasa aumentado | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Metabolismo y nutrición trastornos | ||||||
Disminución del apetito | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Respiratorio, torácico y trastornos mediastínicos | ||||||
Tos | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimiento | ||||||
Quemaduras solares | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reacciones adversas a medicamentos, informadas usando MedDRA y calificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para
evaluación de toxicidad. a Las reacciones adversas de grado 4 limitadas a gamma-glutamiltransferasa aumentaron (<1% en el ensayo 1 y 4% en el ensayo 2). † Incluye tanto el carcinoma de células escamosas de la piel como el queratoacantoma. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <10% de pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratados con ZELBORAF en los estudios de Fase 2 y Fase 3 incluyen:
Piel y trastornos del tejido subcutáneo: síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, queratosis pilaris, paniculitis, eritema nudoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis, la contractura de Dupuytren
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica, VIIth parálisis nerviosa
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas orofaríngeas
Infecciones e infestaciones : foliculitis
Trastornos oculares: oclusión de la vena retiniana
Trastornos vasculares: vasculitis
Trastornos cardíacos : fibrilación auricular
La Tabla 2 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 1 resumido como el proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el grado 3 o 4.
Tabla 2: Cambio de la línea de base a las anomalías del laboratorio hepático de grado 3/4 en el ensayo 1 *
Parámetro | Cambiar de línea de base a grado 3/4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0.9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatasa alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina, no hubo pacientes con un cambio al Grado 4 en ninguno de los brazos de tratamiento. |
Enfermedad de Erdheim-Chester (ECD)
Esta sección describe las reacciones adversas identificadas a partir de los análisis del ensayo 4. En En el ensayo 4, 22 pacientes con ECD positiva para mutaciones BRAF V600 recibieron 960 mg de ZELBORAF dos veces al día.
La mediana de duración del tratamiento para pacientes con ECD en este estudio fue de 14,2 meses. La tabla 3 presenta adverso reacciones informadas en al menos el 20% de los pacientes con ECD con mutación positiva de BRAF V600 tratados con ZELBORAF
En el ensayo 4, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 50%) en pacientes con mutación BRAF V600 positiva ECD tratado con ZELBORAF fueron artralgia, erupción maculopapular, alopecia, fatiga intervalo QT del electrocardiograma prolongado y papiloma cutáneo. El grado más común (≥ 10%) ≥ 3 las reacciones adversas fueron carcinoma de células escamosas de la piel, hipertensión, erupción maculopapular y artralgia.
La incidencia de reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente de la medicación del estudio fue del 32%.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en ≥ 20% de los pacientes con ECD tratados con ZELBORAF *
Prueba 4: pacientes con ECD | ||
n = 22 | ||
Sistema del cuerpo
Reacciones adversas |
Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Sarpullido maculopapular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratosis | 50 | 5 |
Piel seca | 45 | - |
Reacción de fotosensibilidad | 41 | - |
Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurito | 36 | - |
Queratosis actínica | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Sarpullido papular | 23 | - |
Tejido musculoesquelético y conectivo trastornos | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Trastornos generales y sitio de administración condiciones | ||
Fatiga | 55 | 5 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 50 | - |
Náuseas | 32 | - |
Vómitos | 23 | - |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Neuropatía sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas y no especificado (incl. quistes y pólipos) | ||
Papiloma de piel | 55 | - |
Queratosis seborreica | 41 | - |
SCC de piel # | 36 | 36 |
Nevus melanocítico | 23 | - |
Trastornos cardíacos | ||
Intervalo QT del electrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Respiratorio, torácico y mediastínico trastornos | ||
Tos | 36 | - |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 36 | 23 |
Lesiones, envenenamiento y procedimientos complicaciones | ||
Quemaduras solares | 23 | - |
* Reacciones adversas a medicamentos, calificadas con NCI-CTCAE v 4.0 (criterios de toxicidad comunes de NCI) para la evaluación de la toxicidad. # Se requirió que los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas se informaran como Grado 3 por protocolo. |
Reacciones adversas clínicamente relevantes informadas en <20% de los pacientes con ECD tratados con ZELBORAF en el ensayo 4 incluir:
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos) : queratoacantoma
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: La contractura de Dupuytren
La Tabla 4 muestra la incidencia de empeoramiento de las anomalías del laboratorio hepático en el Ensayo 4 resumido como el proporción de pacientes con ECD que experimentaron un cambio desde el inicio hasta el grado 3 o 4.
Tabla 4: Cambio de la línea de base a las anormalidades del laboratorio hepático de grado 3 en el ensayo 4
Cambiar de línea de base a grado 3 | |
Parámetro | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatasa alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ZELBORAF. Porque Estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos): Progresión de crónico preexistente leucemia mielomonocítica con mutación NRAS.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS síndrome).
Trastorno de la sangre y los sistemas linfáticos: Neutropenia
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: Sensibilización y retirada de la radiación.
Trastornos gastrointestinales : Pancreatitis
Trastornos renales y urinarios: Nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar .
No hay información sobre sobredosis de ZELBORAF
Electrofisiología cardíaca
En un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo en 132 pacientes con mutación BRAF V600E positiva melanoma metastásico, pacientes a los que se administró vemurafenib 960 mg por vía oral dos veces al día no experimentaron grandes cambios en el intervalo QTc medio (es decir.,> 20 ms) desde el inicio. Vemurafenib está asociado con concentración dependiente Prolongación del intervalo QTc. El mayor cambio medio desde el inicio en el primer mes de tratamiento ocurrió a las 2 horas después de la dosis del día 15, un aumento de 12.8 ms (límite superior del 90% bilateral intervalo de confianza de 14,9 ms). En los primeros 6 meses de tratamiento, el mayor cambio medio observado de la línea de base ocurrió en un punto de tiempo anterior a la dosis, un aumento de 15.1 ms (límite superior del 90% bilateral intervalo de confianza de 17,7 ms).
La farmacocinética de vemurafenib se determinó en pacientes con metástasis con mutación BRAF positiva melanoma después de 15 días de 960 mg dos veces al día con una dosis de aproximadamente 12 horas de diferencia. Los El análisis farmacocinético poblacional reunió datos de 458 pacientes. En estado estacionario, exhibe vemurafenib farmacocinética lineal dentro del rango de dosis de 240 mg a 960 mg.
Absorción
No se ha determinado la biodisponibilidad de vemurafenib. La mediana de Tmax fue de aproximadamente 3 horas después de múltiples dosis.
La Cmax media (± DE) y el AUC0-12 fueron 62 ± 17 μg / ml y 601 ± 170 μg * h / ml, respectivamente. La mediana la estimación de la relación de acumulación del análisis farmacocinético poblacional para el régimen dos veces al día es de 7,4 con estado estacionario logrado en aproximadamente 15 a 22 días.
En ensayos clínicos, se administró vegurafenib sin tener en cuenta los alimentos. Un estudio de efectos alimentarios tiene demostró que una dosis única de vemurafenib administrado con una comida rica en grasas aumentó el AUC en aproximadamente 5 veces, aumentó la Cmáx en 2.5 veces y retrasó la Tmáx en aproximadamente 4 horas en comparación al estado en ayunas.
La prolongación del intervalo QTc puede ocurrir con mayores exposiciones a medida que se asocia con vemurafenib prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración.
Distribución
Vemurafenib está altamente unido (> 99%) a la albúmina humana y a las proteínas plasmáticas de glucoproteína ácida alfa-1. El volumen aparente de distribución de la población se estima en 106 L (con una variabilidad entre pacientes del 66%).
Metabolismo
Después de la administración oral de 960 mg de 14C-vemurafenib, los datos medios mostraron que vemurafenib y su los metabolitos representaron el 95% y el 5% de los componentes en plasma durante 48 horas, respectivamente.
Eliminación
Después de la administración oral de 960 mg de 14C-vemurafenib, aproximadamente el 94% de la dosis radiactiva se recuperó en heces y aproximadamente el 1% se recuperó en la orina. La población aparente autorización se estima en 31 L / día (con un 32% de variabilidad entre pacientes). La mediana de la estimación de la vida media de eliminación para vemurafenib es de 57 horas (el rango de percentil 5 y 95 es de 30 a 120 horas).