Xigduoxr

Xigduoxr (liberación extendida de dapagliflozina y metformina HCl) está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con dapagliflozina y metformina es apropiado.

Limitaciones de uso

Xigduoxr no se recomienda para pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética.

Dosis recomendada

• Los proveedores de atención médica deben individualizar la dosis inicial de Xigduoxr en función del tratamiento actual del paciente.

Pacientes con insuficiencia renal

Evalúe la función renal antes de iniciar la terapia con Xigduoxr y periódicamente a partir de entonces.

Xigduoxr está contraindicado en pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fibra de eG) inferior a 60 ml / min / 1,73 m².

No se necesita ajustar la dosis de Xigduoxr en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGE de 60 ml / min / 1,73 m² o más).

Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas

Suspenda Xigduoxr en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reinicie Xigduoxr si la función renal es estable.

Xigduoxr está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia renal de moderada a grave (TFGE por debajo de 60 ml / min / 1,73 m²), enfermedad renal en etapa terminal o pacientes en diálisis.
• Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a dapagliflozina o hipersensibilidad al clorhidrato de metformina.
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Acidosis láctica

Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa.

La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre ( > 5 mmol / litro) anion gap acidosis (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y un aumento de la relación lactato: piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato, lo que aumenta los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.

Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben instituir medidas generales de apoyo de inmediato en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de Xigduoxr.

En pacientes tratados con Xigduoxr con un diagnóstico o una fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml / minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y la recuperación.

Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si se presentan estos síntomas, instruirlos para que suspendan XIGDUO XR e informar estos síntomas a su proveedor de atención médica.

Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y controlar la acidosis láctica asociada a metformina:

Deterioro renal

Los casos de acidosis láctica asociada a metformina posteriores a la comercialización ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen:

Antes de iniciar Xigduoxr, obtenga una tasa de filtración glomerular estimada (TFG).

Xigduoxr está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / minuto / 1,73 m².

Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Xigduoxr. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.

Interacciones farmacológicas

El uso concomitante de Xigduoxr con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica metforminasociada: aquellos que afectan la función renal, producen un cambio hemodinámico significativo, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de los pacientes.

Edad 65 o mayor

El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Estudios radiológicos con contraste: la administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga Xigduoxr en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie Xigduoxr si la función renal es estable.

Cirugía y otros procedimientos

La retención de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal. Xigduoxr debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen ingesta restringida de alimentos y líquidos.

Estados hipóxicos

Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompañan de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda Xigduoxr.

Ingesta excesiva de alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe XIGDUO XR

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática se han desarrollado con casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite el uso de Xigduoxr en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Hipotensión

La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar dapagliflozina, particularmente en pacientes con insuficiencia renal (TFGE inferior a 60 ml / min / 1,73 m²), pacientes de edad avanzada o pacientes con diuréticos de asa.

Antes de iniciar Xigduoxr en pacientes con una o más de estas características, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Controle los signos y síntomas de la hipotensión después de iniciar la terapia.

Ketoacidosis

Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que toman inhibidores del transportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2), incluida la dapagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que toman dapagliflozina. Xigduoxr no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Los pacientes tratados con Xigduoxr que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser evaluados para detectar cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con Xigduoxr puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, Xigduoxr debe suspenderse, se debe evaluar al paciente y se debe instituir un tratamiento rápido. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.

En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y la institución del tratamiento se retrasó porque los niveles de glucosa en sangre estaban por debajo de los típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y falta de aliento. En algunos, pero no en todos los casos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida debido a una enfermedad o cirugía, los trastornos pancreáticos sugieren deficiencia de insulina (p. Ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol fueron identificados.

Antes de iniciar Xigduoxr, considere los factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol. En pacientes tratados con Xigduoxr, considere la monitorización de la cetoacidosis y la interrupción temporal de Xigduoxr en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej., ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).

Lesión renal aguda e deterioro en la función renal

La dapagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede causar insuficiencia renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, algunos que requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben dapagliflozina: algunos informes involucraron a pacientes menores de 65 años.

Antes de iniciar Xigduoxr, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a una lesión renal aguda, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente Xigduoxr en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdidas de líquidos (enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si se produce una lesión renal aguda, suspenda Xigduoxr rápidamente e instituya el tratamiento.

La dapagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye la EGFR. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más susceptibles a estos cambios. Las reacciones adversas relacionadas con la función renal pueden ocurrir después de iniciar Xigduoxr. La función renal debe evaluarse antes del inicio de Xigduoxr y monitorearse periódicamente a partir de entonces. Xigduoxr está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m².

Urosepsis y pielonefritis

Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la dapagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelo con prontitud, si está indicado.

Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia

Dapagliflozina

Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. La dapagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o una secretagoga de insulina. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando estos agentes se usan en combinación con Xigduoxr.

Clorhidrato de metformina

La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo betaadrenérgicos.

Concentraciones de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a los niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes con Xigduoxr y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente.

Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 inadecuada o ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles.

Infecciones micóticas genitales

La dapagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales. Monitorear y tratar adecuadamente.

Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)

Los aumentos en LDL-C ocurren con dapagliflozina. Monitoree LDL-C y trate por estándar de atención después de iniciar Xigduoxr.

Cáncer de vejiga

En 22 estudios clínicos, se informaron casos recién diagnosticados de cáncer de vejiga en 10/6045 pacientes (0.17%) tratados con dapagliflozina y 1/3512 pacientes (0.03%) tratados con placebo / comparador. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 4 casos con dapagliflozina y ningún caso con placebo / comparador. Los factores de riesgo de cáncer de vejiga y la hematuria (un indicador potencial de tumores preexistentes) se equilibraron entre los brazos de tratamiento al inicio del estudio. Hubo muy pocos casos para determinar si la aparición de estos eventos está relacionada con la dapagliflozina.

No hay datos suficientes para determinar si la dapagliflozina tiene un efecto sobre los tumores de vejiga preexistentes. En consecuencia, XIGDUO XR no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo. En pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, se deben considerar los beneficios del control glucémico versus los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con Xigduoxr.

Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Xigduoxr.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes (Guía de medicamentos) aprobado por la FDA.

Instrucciones

Indique a los pacientes que lean el Guía de medicación antes de comenzar el tratamiento con Xigduoxr y volver a leerlo cada vez que se renueve la receta.

Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Xigduoxr y sobre los modos alternativos de terapia. También informe a los pacientes sobre la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, la actividad física regular, el monitoreo periódico de glucosa en sangre y las pruebas de HbA1c, el reconocimiento y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que los requisitos de medicamentos pueden cambiar.

Informe a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia puede aumentar cuando se agrega Xigduoxr a una secretagoga de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina.

Indique a la paciente que informe inmediatamente a su proveedor de atención médica si está embarazada o planea quedar embarazada. Según los datos de animales, Xigduoxr puede causar daño fetal en el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Indique a la paciente que informe inmediatamente a su proveedor de atención médica si está amamantando o planea amamantar. No se sabe si Xigduoxr se excreta en la leche materna; sin embargo, según los datos en animales, Xigduoxr puede causar daños a los lactantes.

Informe a los pacientes que las reacciones adversas más comunes asociadas con el uso de Xigduoxr son infecciones micóticas genitales femeninas, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, diarrea, dolor de cabeza, náuseas y vómitos.

Indique a los pacientes que XIGDUO XR debe tragarse entero y no triturado o masticado, y que los ingredientes inactivos pueden eliminarse ocasionalmente en las heces como una masa blanda que puede parecerse a la tableta original.

Indique a los pacientes que tomen Xigduoxr solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que la tomen tan pronto como se recuerde, a menos que sea casi la hora de la próxima dosis, en cuyo caso los pacientes deben omitir la dosis omitida y tomar el medicamento a la próxima hora programada regularmente. Aconseje a los pacientes que no tomen 2 tabletas de XIGDUO XR al mismo tiempo, a menos que su proveedor de atención médica les indique lo contrario.

Acidosis láctica

Informe a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido al componente de metformina y sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo. Aconseje a los pacientes que suspendan Xigduoxr de inmediato y que notifiquen de inmediato a su proveedor de atención médica si se produce hiperventilación, mialgia, malestar, somnolencia inusual, mareos, latidos cardíacos lentos o irregulares, sensación de resfriado (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina y pueden ocurrir durante el inicio de la terapia con Xigduoxr; sin embargo, informe a los pacientes que consulten a su médico si desarrollan síntomas inexplicables. Aunque es poco probable que los síntomas gastrointestinales que ocurren después de la estabilización estén relacionados con el fármaco, se debe evaluar la aparición de síntomas para determinar si puede deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Asesorar a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben Xigduoxr.

Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos al recibir tratamiento con Xigduoxr.

Indique a los pacientes que informen a su médico que están tomando Xigduoxr antes de cualquier procedimiento quirúrgico o radiológico, ya que puede ser necesaria la interrupción temporal de Xigduoxr hasta que se confirme que la función renal es normal.

Hipotensión

Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión sintomática con Xigduoxr y aconseje que se comuniquen con su proveedor de atención médica si experimentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que tienen una ingesta adecuada de líquidos.

Ketoacidosis

Informe a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de dapagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (cuando sea posible) si se presentan síntomas consistentes con cetoacidosis, incluso si la glucosa en sangre no está elevada. Si se presentan síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y respiración dificultosa), indique a los pacientes que suspendan Xigduoxr y busquen consejo médico de inmediato.

Lesión renal aguda

Informe a los pacientes que se ha informado lesión renal aguda durante el uso de dapagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si han reducido la ingesta oral (debido a una enfermedad aguda o ayuno) o aumentado las pérdidas de líquidos (debido a vómitos, diarrea o exposición excesiva al calor), ya que puede ser apropiado suspender temporalmente el uso de Xigduoxr en esos entornos. .

Graves infecciones del tracto urinario

Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcione información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busquen consejo médico de inmediato si se presentan tales síntomas.

Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej., Vulvovaginitis)

Informe a las pacientes femeninas que pueden ocurrir infecciones vaginales por hongos y proporcione información sobre los signos y síntomas de las infecciones vaginales por hongos. Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.

Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej., Balanitis)

Informe a los pacientes varones que las infecciones por hongos en el pene (p. Ej., balanitis o balanopostitis) puede ocurrir, especialmente en pacientes con antecedentes previos. Proporcione información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que reacciones de hipersensibilidad graves (p. Ej., urticaria y angioedema) se han informado con los componentes de XIGDUO XR. Aconseje a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica o angioedema, y que no tomen más del medicamento hasta que hayan consultado a los médicos que recetan.

Cáncer de vejiga

Informe a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas potencialmente relacionados con el cáncer de vejiga.

Pruebas de laboratorio

Debido al mecanismo de acción de la dapagliflozina, los pacientes que toman Xigduoxr darán positivo por glucosa en la orina.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Xigduoxr

No se han realizado estudios en animales con Xigduoxr para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en los hallazgos en los estudios con dapagliflozina y metformina individualmente.

Dapagliflozina

La dapagliflozina no indujo tumores en ratones o ratas a ninguna de las dosis evaluadas en estudios de carcinogenicidad de 2 años. Las dosis orales en ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg / kg / día en machos y 2, 10 y 20 mg / kg / día en hembras, y las dosis orales en ratas fueron 0.5, 2 y 10 mg / kg / día para machos y hembras. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron aproximadamente 72 veces (hombres) y 105 veces (mujeres) la dosis clínica de 10 mg / día según la exposición al AUC. En ratas, la dosis más alta fue aproximadamente 131 veces (hombres) y 186 veces (mujeres) la dosis clínica de 10 mg / día según la exposición al AUC.

La dapagliflozina fue negativa en el ensayo de mutagenicidad de Ames y fue positiva en una serie de in vitro ensayos de clastogenicidad en presencia de activación S9 y en concentraciones ≥ 100 μg / ml. La dapagliflozina fue negativa para la clastogenicidad en una serie de in vivo estudios que evalúan micronúcleos o reparación de ADN en ratas con múltiplos de exposición> 2100 veces la dosis clínica.

No hubo carcinogenicidad ni señal de mutagenicidad en estudios con animales, lo que sugiere que la dapagliflozina no representa un riesgo genotóxico para los humanos.

La dapagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas con múltiplos de exposición ≤ 1708 y 998 veces las dosis humanas máximas recomendadas en machos y hembras, respectivamente.

Metformina Hidrocloruro

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta 900 y 1500 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces el MRHD de 2000 mg según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Resultados en el in vivo La prueba de micronúcleos de ratón también fue negativa.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces el MRHD según las comparaciones del área de superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados de Xigduoxr o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Según los resultados de los estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo en animales, la dapagliflozina, un componente de Xigduoxr, puede afectar el desarrollo renal y la maduración. En un estudio de ratas juveniles, se observó una mayor incidencia y / o gravedad de las dilataciones pélvicas y tubulares renales a la dosis más baja probada, que fue aproximadamente 15 veces la exposición clínica de una dosis de 10 mg.

Estos resultados ocurrieron con exposiciones a drogas durante períodos de desarrollo animal que se correlacionan con el segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Durante el embarazo, considere terapias alternativas apropiadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. Xigduoxr debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Dapagliflozina

En un estudio de toxicidad juvenil, cuando la dapagliflozina se dosificó directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día, se informaron mayores pesos renales y dilataciones pélvicas y tubulares renales en todos los niveles. La exposición a la dosis más baja probada fue 15 veces la dosis clínica máxima, basada en el AUC. Las dilataciones pélvicas y tubulares renales observadas en animales juveniles no se revirtieron completamente dentro del período de recuperación aproximado de 1 mes.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, las ratas maternas se dosificaron desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 21 a dosis de 1, 15 o 75 mg / kg / día, y las crías se expusieron indirectamente en el útero y durante toda la lactancia. Se observó una mayor incidencia o gravedad de la dilatación pélvica renal en la descendencia adulta de madres tratadas a 75 mg / kg / día (las exposiciones a dapagliflozina materna y de la cría fueron 1415 veces y 137 veces, respectivamente, los valores humanos a la dosis clínica). Se observaron reducciones relacionadas con la dosis en los pesos corporales de las crías a dosis ≥ 1 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 19 veces la dosis clínica). No se observaron efectos adversos en los puntos finales del desarrollo a 1 mg / kg / día, o aproximadamente 19 veces la dosis clínica.

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina para intervalos que coincidían con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo en conejos a ninguna dosis probada. En ratas, la dapagliflozina no fue embrioletal ni teratogénica a dosis de hasta 75 mg / kg / día o 1441 veces la dosis clínica máxima de 10 mg. A dosis más altas en ratas, se observaron malformaciones de vasos sanguíneos, costillas, vértebras, manubria y variaciones esqueléticas en fetos a ≥ 150 mg / kg o 2344 veces la dosis clínica de 10 mg.

Metformina Hidrocloruro

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces el MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres lactantes

No se sabe si Xigduoxr se excreta en la leche humana. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la dapagliflozina (niveles de alcance 0,49 veces más que se encuentran en el plasma materno) como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes.

Los datos en ratas juveniles directamente expuestas a dapagliflozina mostraron riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones pélvicas y tubulares renales) durante la maduración. Dado que la maduración del riñón humano ocurre en el útero y en los primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir exposición a la lactancia, puede haber riesgo para el desarrollo del riñón humano. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de la dapagliflozina, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Xigduoxr, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xigduoxr en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

Xigduoxr

No se recomienda un cambio de dosis de Xigduoxr según la edad. Se recomienda una evaluación más frecuente de la función renal en pacientes de edad avanzada.

Dapagliflozina

Un total de 1424 (24%) de los 5936 pacientes tratados con dapagliflozina fueron de 65 años y más y 207 (3.5%) pacientes tenían 75 años o más en un grupo de 21 estudios de seguridad y eficacia clínica doble ciego, controlados y de dapagliflozina. Después de controlar el nivel de función renal (TFGE), la eficacia fue similar para pacientes menores de 65 años y mayores de 65 años. En pacientes ≥ 65 años de edad, una mayor proporción de pacientes tratados con dapagliflozina tuvieron reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen y la insuficiencia renal o insuficiencia en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Metformina Hidrocloruro

Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes. Se sabe que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón y porque el riesgo de acidosis láctica con metformina es mayor en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica y el mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal leve (TFGE ≥ 60 a <90 ml / min / 1,73 m²)

Dapagliflozina

El conjunto de 21 estudios clínicos de seguridad y eficacia doble ciego, activos y controlados con placebo (dapagliflozina en monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas) incluyó el 53% (4906/9339) de pacientes con insuficiencia renal leve. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar al de la población general.

Insuficiencia hepática

El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Xigduoxr no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.

Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otra parte del etiquetado:

• Acidosis láctica
• Hipotensión
• Ketoacidosis
• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
• Urosepsis y pielonefritis
• Usar con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
• Concentraciones de vitamina B12
• Infecciones micóticas genitales
• Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
• Cáncer de vejiga

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Dapagliflozina e clorhidrato de metformina

Se utilizaron datos de un grupo de pacientes preespecificado de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo de dapagliflozina coadministrada con metformina de liberación inmediata o extendida para evaluar la seguridad. Este grupo incluyó varios estudios complementarios (metformina sola y en combinación con una dipeptidil peptidasa-4 [DPP4] inhibidor y metformina, o insulina y metformina, 2 combinación inicial con estudios de metformina, y 2 estudios de pacientes con enfermedad cardiovascular [CVD] y diabetes tipo 2 que recibieron su tratamiento habitual [con metformina como terapia de fondo]. Para los estudios que incluyeron terapia de fondo con y sin metformina, solo los pacientes que recibieron metformina se incluyeron en el grupo de 8 estudios controlados con placebo. En estos 8 estudios, 983 pacientes fueron tratados una vez al día con dapagliflozina 10 mg y metformina y 1185 fueron tratados con placebo y metformina. Estos 8 estudios proporcionan una duración media de exposición de 23 semanas. La edad media de la población era de 57 años y el 2% tenía más de 75 años. El 54% (54%) de la población era hombre; 88% blancos, 6% asiáticos y 3% negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 8 años, la hemoglobina A1c media (HbA1c) fue del 8,4% y la función renal fue normal o levemente deteriorada en el 90% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 10% de los pacientes.

La incidencia general de eventos adversos para el grupo de 8 estudios, a corto plazo, controlado con placebo en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 60,3% en comparación con el 58,2% para el grupo placebo y metformina. La interrupción de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 4% en comparación con el 3,3% para el grupo placebo y metformina. Los eventos más comúnmente reportados que condujeron a la interrupción y se informaron en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fueron insuficiencia renal (0.7%), aumento de creatinina en sangre (0.2%), disminución del aclaramiento de creatinina renal (0.2%) y infección del tracto urinario (0.2%).

La Tabla 1 muestra reacciones adversas comunes asociadas con el uso de dapagliflozina y metformina. Estas reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia con dapagliflozina y metformina que con placebo, y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.

Tabla 1: Reacciones adversas en estudios controlados con placebo informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina y metformina

Metformina Hidrocloruro

En ensayos de monoterapia controlados con placebo de liberación prolongada de metformina, se informaron diarrea y náuseas / vómitos en> 5% de los pacientes tratados con metformina y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (9.6% versus 2.6% para diarrea y 6.5% versus 1.5 % para náuseas / vómitos). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en el 0.6% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada.

Grupo de 12 estudios controlados por placebo para Dapagliflozin 5 y 10 mg

Dapagliflozina

Los datos en la Tabla 2 se derivan de 12 estudios controlados con placebo que van de 12 a 24 semanas. En 4 estudios, la dapagliflozina se usó como monoterapia, y en 8 estudios se usó dapagliflozina como complemento de la terapia antidiabética de fondo o como terapia combinada con metformina.

Estos datos reflejan la exposición de 2338 pacientes a dapagliflozina con una duración media de exposición de 21 semanas. Los pacientes recibieron placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) o dapagliflozina 10 mg (N = 1193) una vez al día. La edad media de la población era de 55 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población eran hombres; El 81% eran blancos, el 14% eran asiáticos y el 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 6 años, tenía una HbA1c media del 8,3% y el 21% había establecido complicaciones microvasculares de la diabetes. La función renal basal fue normal o levemente deteriorada en el 92% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 8% de los pacientes (flexión media de 86 ml / min / 1,73 m²).

La Tabla 2 muestra reacciones adversas comunes asociadas con el uso de dapagliflozina. Estas reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia con dapagliflozina que con placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg.

Tabla 2: Reacciones adversas en estudios controlados con placebo informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina

Grupo de 13 estudios controlados por placebo para dapagliflozina 10 mg

La seguridad y la tolerabilidad de dapagliflozina 10 mg también se evaluaron en un grupo de estudio más grande controlado con placebo. Este grupo combinó 13 estudios controlados con placebo, incluidos 3 estudios de monoterapia, 9 estudios complementarios a los estudios de terapia antidiabética de fondo y una combinación inicial con el estudio de metformina. En estos 13 estudios, 2360 pacientes fueron tratados una vez al día con dapagliflozina 10 mg durante una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población era de 59 años y el 4% tenía más de 75 años. El 58% (58%) de la población eran hombres; 84% eran blancos, 9% eran asiáticos y 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, la población tenía diabetes durante un promedio de 9 años, tenía una HbA1c media del 8,2% y el 30% había establecido una enfermedad microvascular. La función renal basal fue normal o levemente deteriorada en el 88% de los pacientes y con insuficiencia moderada en el 11% de los pacientes (fábrica media de eGFR 82 ml / min / 1,73 m²).

Agotamiento de volumen

La dapagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular. Las reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen (incluidos los informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión) se muestran en la Tabla 3 para los grupos de 12 estudios y 13 estudios, a corto plazo, controlados con placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas de agotamiento de volumen¹ en estudios clínicos con dapagliflozina

Deterioro de la función renal

El uso de dapagliflozina se asoció con aumentos en la creatinina sérica y disminuciones en la TFGE (ver Tabla 4). En pacientes con función renal normal o levemente deteriorada al inicio del estudio, la creatinina sérica y el eGFR volvieron a los valores basales en la semana 24. Las reacciones adversas relacionadas con el parto, incluida la insuficiencia renal y el aumento de creatinina en sangre, fueron más frecuentes en pacientes tratados con dapagliflozina (ver Tabla 5). Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal fueron más susceptibles a estas reacciones adversas (ver Tabla 5). Se observaron disminuciones sostenidas en eGFR en pacientes con insuficiencia renal moderada (fGF 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m²).

Tabla 4: Cambios en la creatinina sérica y el eGFR asociados con la dapagliflozina en el grupo de 12 estudios controlados por placebo y un estudio moderado de deterioro renal

Tabla 5: Proporción de pacientes con al menos una reacción adversa relacionada con la discapacidad renal

La seguridad de la dapagliflozina se evaluó en un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m²). En este estudio, 13 pacientes experimentaron fracturas óseas durante períodos de tratamiento de hasta 104 semanas. No se produjeron fracturas en el grupo placebo, 5 ocurrieron en el grupo de 5 mg de dapagliflozina y 8 ocurrieron en el grupo de 10 mg de dapagliflozina. Ocho de estas 13 fracturas fueron en pacientes que tenían un eGFR basal de 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Once de las 13 fracturas se informaron en las primeras 52 semanas. No había un patrón aparente con respecto al sitio anatómico de la fractura.

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia por estudio se muestra en la Tabla 6. La hipoglucemia fue más frecuente cuando se agregó dapagliflozina a sulfonilurea o insulina.

Tabla 6: Incidencia de mayor¹ y menor² Hipoglucemia en estudios controlados por placebo

Infecciones micóticas genitales

Las infecciones micóticas genitales fueron más frecuentes con el tratamiento con dapagliflozina. Se informaron infecciones micóticas genitales en el 0.9% de los pacientes con placebo, 5.7% con dapagliflozina 5 mg y 4.8% con dapagliflozina 10 mg, en el grupo de 12 estudios controlados con placebo. La interrupción del estudio debido a infección genital ocurrió en el 0% de los pacientes tratados con placebo y el 0.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg. Las infecciones se informaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (ver Tabla 2). Las infecciones micóticas genitales más frecuentes fueron infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de tener una infección micótica genital durante el estudio que aquellos sin antecedentes previos (10.0%, 23.1% y 25.0% versus 0.8%, 5.9% y 5.0% con placebo, dapagliflozina 5 mg y dapagliflozina 10 mg respectivamente).

Reacciones de hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad (p. Ej., angioedema, urticaria, hipersensibilidad) se informaron con el tratamiento con dapagliflozina. En todo el programa clínico, se informaron reacciones anafilácticas graves y reacciones adversas cutáneas graves y angioedema en el 0.2% de los pacientes tratados con comparador y el 0.3% de los pacientes tratados con dapagliflozina. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de dapagliflozina; tratar por estándar de atención y controlar hasta que se resuelvan los signos y síntomas.

Pruebas de laboratorio

Aumento del hematocrito

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, se observaron aumentos desde el inicio en los valores medios de hematocrito en pacientes tratados con dapagliflozina a partir de la semana 1 y hasta la semana 16, cuando se observó la diferencia media máxima desde el inicio. En la semana 24, los cambios medios desde el inicio en hematocrito fueron -0.33% en el grupo placebo y 2.30% en el grupo de 10 mg de dapagliflozina. Para la semana 24, se informaron valores de hematocrito> 55% en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo y el 1,3% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg.

Aumento del fósforo inorgánico sérico

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, se informaron aumentos desde el inicio en los niveles medios de fósforo en suero en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina y 10 mg en comparación con pacientes tratados con placebo (aumentos medios de 0.13 mg / dL versus -0.04 mg / dL, respectivamente ). Se informaron proporciones más altas de pacientes con anomalías marcadas en el laboratorio de hiperfosfatemia (≥ 5.6 mg / dL si tenían 17-65 años o ≥ 5.1 mg / dL si la edad ≥ 66) en el grupo de 10 mg de dapagliflozina versus el grupo placebo en la semana 24 (1.7% versus 0.9%, respectivamente).

Aumento de la lipoproteína de baja densidad Colesterol Dapagliflozina

Dapagliflozina

En el grupo de 13 estudios controlados con placebo, se informaron cambios desde el inicio en los valores medios de lípidos en pacientes tratados con dapaglifloz en comparación con pacientes tratados con placebo. El cambio porcentual medio desde el inicio en la semana 24 fue de 0.0% versus 2.5% para el colesterol total y -1.0% versus 2.9% para el colesterol LDL en los grupos de placebo y dapagliflozina 10 mg, respectivamente.

Concentraciones de vitamina B12

Metformina Hidrocloruro

La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes con Xigduoxr y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente.

Experiencia de postmarketing

Dapagliflozina

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de dapagliflozina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Ketoacidosis
• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
• Urosepsis y pielonefritis
• Sarpullido

Metformina Hidrocloruro

• Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta

Dapagliflozina

No hubo informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico para dapagliflozina. En caso de sobredosis, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. También es razonable emplear medidas de apoyo según lo dicte el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina por hemodiálisis.

Metformina Hidrocloruro

Se ha producido una sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades> 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con clorhidrato de metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.

General

Dapagliflozina

Se observaron aumentos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de dapagliflozina (ver Figura 1). Las dosis de dapagliflozina de 5 o 10 mg por día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas resultaron en una excreción de aproximadamente 70 gramos de glucosa en la orina por día. Se observó una excreción de glucosa casi máxima a la dosis diaria de dapagliflozina de 20 mg. Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también produce aumentos en el volumen urinario.

Figura 1: Parcela de dispersión y línea de cambio ajustada desde la línea de base en una cantidad de glucosa urinaria de 24 horas versus dosis de dapagliflozina en sujetos sanos y sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (parcela semiclogar)

Electrofisiología cardíaca

La dapagliflozina no se asoció con una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc a dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Además, no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos.

Xigduoxr

Las tabletas combinadas de Xigduoxr se consideran bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de dapagliflozina (FARXIGA®) y liberación prolongada de clorhidrato de metformina (GLUCOPHAGE® XR) administradas juntas como tabletas individuales.

La administración de Xigduoxr en sujetos sanos después de una comida estándar en comparación con el estado en ayunas resultó en el mismo grado de exposición para la liberación prolongada de dapagliflozina y metformina. En comparación con el estado de ayuno, la comida estándar resultó en una reducción del 35% y un retraso de 1 a 2 horas en las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo. Los alimentos no tienen un efecto relevante sobre la farmacocinética de metformina cuando se administran como tabletas combinadas Xigduoxr.

Absorción

Dapagliflozina

Después de la administración oral de dapagliflozina, la concentración plasmática máxima (Cmáx) generalmente se alcanza dentro de las 2 horas en ayunas. Los valores de Cmax y AUC aumentan la dosis proporcionalmente con el aumento de la dosis de dapagliflozina en el rango de dosis terapéuticas. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración de dapagliflozina con una comida rica en grasas disminuye su Cmax hasta en un 50% y prolonga el Tmax en aproximadamente 1 hora, pero no altera el AUC en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos y la dapagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.

Metformina Hidrocloruro

Después de una dosis oral única de liberación prolongada de metformina, la Cmáx se logra con un valor medio de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. El grado de absorción de metformina (medido por el AUC) de la tableta de liberación prolongada de metformina aumentó en aproximadamente un 50% cuando se administra con alimentos. No hubo efecto de los alimentos sobre la Cmáx y la Tmáx de metformina.

Distribución

Dapagliflozina

La dapagliflozina está aproximadamente unida al 91% de proteínas. La unión a proteínas no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metformina Hidrocloruro

No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata 850 mg promediado 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que están unidos a proteínas en más del 90%. La metformina se divide en eritrocitos.

Metabolismo

Dapagliflozina

El metabolismo de la dapagliflozina está mediado principalmente por UGT1A9; El metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación menor en humanos. La dapagliflozina se metaboliza ampliamente, principalmente para producir dapagliflozina 3-O-glucurónido, que es un metabolito inactivo. La dapagliflozina 3-O-glucurónida representó el 61% de una dosis de 50 mg [14C] -dapagliflozina y es el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano.

Metformina Hidrocloruro

Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar.

No se han realizado estudios de metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada.

Eliminación

Dapagliflozina

La dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente a través de la vía renal. Después de una dosis única de 50 mg de [14C] -dapagliflozina, la radiactividad total del 75% y 21% se excreta en la orina y las heces, respectivamente. En orina, menos del 2% de la dosis se excreta como fármaco original. En las heces, aproximadamente el 15% de la dosis se excreta como fármaco original. La vida media terminal plasmática media (t½) para dapagliflozina es de aproximadamente 12,9 horas después de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg.

Metformina Hidrocloruro

El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.