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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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Enfermedades malignas
Max
La ciclofosfamida es efectiva solo para neoplasias malignas susceptibles, pero se usa con mayor frecuencia simultánea o secuencialmente con otros medicamentos antineoplásicos.
Cambio mínimo en el síndrome nefrótico en pacientes pediátricos:
La ciclofosfamida está indicada para el tratamiento de biopsias con un cambio mínimo en el síndrome nefrótico en pacientes pediátricos que no responden adecuadamente a la terapia con adrenocorticosteroides o que no pueden tolerarlo.
Restricciones de uso
No se ha establecido la seguridad y eficacia para el tratamiento del síndrome nefrótico en adultos u otras enfermedades renales.
Se deben ingerir o infundir cantidades suficientes de líquido durante o inmediatamente después de la administración para forzar la diuresis a reducir el riesgo de toxicidad urinaria. Por lo tanto, la ciclofosfamida debe administrarse por la mañana.
Dosis para enfermedades malignas
Adultos y pacientes pediátricos
Intravenoso
Cuando se usa como la única terapia farmacológica oncolítica, el curso inicial de ciclofosfamida en pacientes sin deficiencia hematológica suele ser de 40 mg por kg a 50 mg por kg, que se administran por vía intravenosa en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días. Otras terapias intravenosas incluyen 10 mg por kg a 15 mg por kg cada 7 a 10 días o 3 mg por kg a 5 mg por kg dos veces por semana.
Oral
La dosis oral de ciclofosfamida generalmente está en el rango de 1 mg por kg por día hasta 5 mg por kg por día, tanto para la dosis inicial como para la dosis de mantenimiento.
Se han informado muchas otras terapias para ciclofosfamida intravenosa y oral. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con la evidencia de actividad antitumoral y / o leucopenia. El recuento total de leucocitos es una guía buena y objetiva para regular la dosificación.
Si la ciclofosfamida está contenida en terapias citotóxicas combinadas, puede ser necesario reducir la dosis de ciclofosfamida y la de otros medicamentos.
Dosis para un cambio mínimo Síndrome nefrótico en pacientes pediátricos
Se recomienda una dosis oral de 2 mg por kg al día durante 8 a 12 semanas (dosis máxima acumulada de 168 mg por kg). El tratamiento más allá de 90 días aumenta la probabilidad de esterilidad en los hombres.
Preparación, manejo y administración
Trate y deseche la ciclofosfamida de manera consistente con otros medicamentos citotóxicos.1 Se debe tener precaución al manipular y preparar ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas que contienen tabletas de ciclofosfamida. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, use siempre guantes cuando trate viales con ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas con tabletas de ciclofosfamida. El recubrimiento de las tabletas de ciclofosfamida evita el contacto directo de las personas que tratan las tabletas con el principio activo. Sin embargo, para evitar la exposición involuntaria al principio activo, las tabletas de ciclofosfamida no deben cortarse, masticarse ni triturarse. El personal debe evitar el contacto con tabletas rotas. Si tiene contacto con la apariencia de tabletas rotas, lávese las manos de inmediato y a fondo.
Ciclofosfamida para inyección, USP
Administración intravenosa
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si la solución y el recipiente lo permiten. No use viales de ciclofosfamida si hay signos de fusión. La ciclofosfamida derretida es un líquido de viscosa transparente o amarillento que normalmente se encuentra como una fase conectada o en gotas en los viales afectados.
La ciclofosfamida no contiene un conservante antimicrobiano y, por lo tanto, es importante garantizar que se garantice la esterilidad de las soluciones preparadas. Usa técnica aséptica.
para inyección intravenosa directa
Reconstituya la ciclofosfamida con una inyección de cloruro de sodio al 0.9%, solo USP, utilizando las cantidades enumeradas en la Tabla 1. Agite cuidadosamente el vial para disolver completamente el medicamento. No use agua estéril para inyección, USP, ya que esto conduce a una solución hipotónica y no debe inyectarse directamente.
Tabla 1: Reconstitución para inyección intravenosa directa
Fuerza | Volumen de cloruro de sodio al 0.9% | Concentración de ciclofosfamida |
500 mg | 25 ml | 20 mg por ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Para infusión intravenosa
Reconstitución de ciclofosfamida
Reconstituya la ciclofosfamida con una inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP o agua estéril para inyección, USP con el volumen de diluyente que figura en la Tabla 2 a continuación. Agregue el diluyente del vial y gire suavemente para disolver completamente el medicamento.
Tabla 2: Reconstitución en preparación para infusión intravenosa
Fuerza | Volumen de dilución | Concentración de ciclofosfamida | ||
500 mg | 25 ml | 20 mg por ml | ||
1 g | 50 ml | / td> | ||
2 g | 100 ml |
Dilución de ciclofosfamida reconstituida
Diluya aún más la solución de ciclofosfamida reconstituida a una concentración mínima de 2 mg por ml con uno de los siguientes diluyentes:
- 5% de inyección de dextrosa, USP
- 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP
- 0,45% de inyección de cloruro de sodio, USP
Para reducir la probabilidad de efectos secundarios que parecen depender de la tasa de administración (p. Ej. hinchazón facial, dolor de cabeza, congestión nasal, ardor en el cuero cabelludo), la ciclofosfamida debe inyectarse o infundirse muy lentamente. La duración de la infusión también debe ser apropiada para el volumen y tipo de líquido transportador a infundir.
Almacenamiento de solución de ciclofosfamida reconstituida y diluida
Si no se usa inmediatamente, las soluciones de ciclofosfamida para la integridad microbiológica deben almacenarse como se describe en la Tabla 3:
Tabla 3: Almacenamiento de soluciones de ciclofosfamida
Diluyente | Almacenamiento | |||
Temperatura ambiente | Frío | |||
Solución reconstituida (sin dilución adicional) | ||||
0.9% inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | Hasta 6 días | ||
Agua estéril para inyección, USP | no almacenar; usar de inmediato | |||
Soluciones diluidas1 | ||||
0,45% de inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | hasta 6 días | ||
5% de inyección de dextrosa, USP | hasta 24 horas | hasta 36 horas | ||
5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | hasta 36 horas | ||
1El tiempo de almacenamiento es el tiempo total en que la ciclofosfamida está en solución, incluido el tiempo en que se reconstituye en una inyección de cloruro de sodio estéril al 0,9%, USP o agua estéril para inyección, USP . |
Uso de una solución oral reconstituida
Las preparaciones líquidas de ciclofosfamida para administración oral se pueden preparar disolviendo ciclofosfamida para inyección en elixir aromático. Fórmula nacional (NF) Dichas preparaciones deben almacenarse en recipientes de vidrio bajo enfriamiento y usarse dentro de los 14 días.
- Hipersensibilidad
La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad severas a uno de sus metabolitos u otros componentes del producto en el pasado. Se han notificado reacciones anafilácticas, incluida la muerte, con ciclofosfamida. Puede ocurrir una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.
- Obstrucción de drenaje urinario
La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con obstrucción del drenaje urinario.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de la médula ósea e infecciones
La Vf (ciclofosfamida) puede causar mielosupresión (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia), insuficiencia de la médula ósea e inmunosupresión grave, que puede provocar infecciones graves y a veces fatales, como sepsis y shock séptico. Las infecciones latentes pueden reactivarse.
La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico superior. La terapia antibiótica está indicada para la fiebre neutropénica. También se pueden indicar antifúngicos y / o antivirales.
Monitorear el recuento sanguíneo completo es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida para que la dosis se pueda ajustar si es necesario. La ciclofosfamida no debe administrarse a pacientes con neutrófilos ≤ 1,500 / mm³ y plaquetas <50,000 / mm³. El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado en pacientes con o con una infección grave, o debe interrumpirse o reducirse la dosis. G-CSF puede administrarse para reducir el riesgo de complicaciones de neutropenia asociadas con el uso de ciclofosfamida. La profilaxis primaria y secundaria con G-CSF debe considerarse en todos los pacientes con mayor riesgo de complicaciones de neutropenia. Los nadirs de la reducción en el recuento de leucocitos y el recuento de plaquetas generalmente se logran en las semanas 1 y 2 de tratamiento. Se espera que el número de células sanguíneas periféricas se normalice después de aproximadamente 20 días. Se ha informado falla de la médula ósea. Se puede esperar mielosupresión severa, en particular en pacientes con tratamiento previo y / o que reciben quimioterapia y / o radioterapia.
Tracto urinario y toxicidad renal
Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Se puede requerir tratamiento de apoyo médico y / o quirúrgico para tratar casos largos de cistitis hemorrágica severa. Terapia interrumpida con ciclofosfamida para cistitis hemorrágica severa. La urotoxicidad (úlceras de burbujas, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) puede requerir una interrupción en el tratamiento con ciclofosfamida o cistectomía. La urotoxicidad puede ser fatal. La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto o largo plazo de ciclofosfamida.
Excluya o corrija las obstrucciones urinarias antes de comenzar el tratamiento. El sedimento urinario debe verificarse regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de urotoxicidad y / o nefrotoxicidad. La ciclofosfamida debe usarse con precaución, si la hay, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario. La hidratación agresiva con diuresis forzada y el vaciado frecuente de la vejiga puede reducir la frecuencia y la gravedad de la toxicidad de la vejiga. Mesna se usó para prevenir la toxicidad severa de la vejiga.
Cardiotoxicidad
Se ha informado miocarditis, miocarditis, derrame pericárdico, incluido taponamiento cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva, que puede ser fatal, con la terapia con ciclofosfamida
Se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación auricular y aleteo) y arritmias ventriculares (incluida la prolongación severa del intervalo QT asociada con la taquiarritmia ventricular) después del tratamiento con ciclofosfamida.
El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar a altas dosis de ciclofosfamida en pacientes de edad avanzada y en pacientes con tratamiento de radiación previo en la región del corazón y / o tratamiento previo o simultáneo con otros cardiotóxicos.
Se requiere especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedades cardíacas existentes.
Monitoree a los pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y enfermedad cardíaca preexistente.
Toxicidad pulmonar
Se han notificado neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar que conducen a insuficiencia respiratoria durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. La neumonitis tardía (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada con un aumento de la mortalidad. La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento con ciclofosfamida.
Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad pulmonar.
neoplasias secundarias
La ciclofosfamida es genotóxica. Se han notificado neoplasias malignas secundarias (cáncer del tracto urinario, mielodisplasia, leucemia aguda, linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas) en pacientes tratados con terapias que contienen ciclofosfamida. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse evitando la cistitis hemorrágica.
Enfermedad hepática venooclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva (VOD), incluido el desenlace fatal en pacientes que reciben terapias que contienen ciclofosfamida. Se identificó como el principal factor de riesgo un régimen citorreductor para preparar un trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con radiación de todo el cuerpo, busulfán u otras sustancias activas. También se ha informado que el VOD se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis de ciclofosfamida inmunosupresoras en dosis bajas a largo plazo. Otros factores de riesgo que predisponen al desarrollo de VOD incluyen trastornos de la función hepática preexistentes, radioterapia abdominal previa y bajo estado de rendimiento.
Toxicidad embriofetal
La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento, abortos involuntarios, retrasos en el crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y embrionaria-fetalmente tóxica en ratones, ratas, conejos y monos.
Asesorar a las pacientes con potencial reproductivo para evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 1 año después del final de la terapia.
Infertilidad
La función reproductiva masculina y femenina y la fertilidad pueden verse afectadas en pacientes tratados con ciclofosfamida. La ciclofosfamida perturba la oogénesis y la espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonaden en el momento del tratamiento. La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Asesorar a los pacientes sobre los riesgos potenciales para la infertilidad.
Deterioro de la cicatrización de heridas
La ciclofosfamida puede afectar la cicatrización normal de la herida.
Hipotremia
Se ha informado hiponatremia con aumento del agua total, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar a SIADH (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética) y puede ser fatal.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La ciclofosfamida administrada por diversos motivos, incluida la inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal o en el agua potable, causó tumores tanto en ratones como en ratas. Además de la leucemia y el linfoma, se han encontrado tumores benignos y malignos en varios sitios de tejidos, incluidos la vejiga, la mamaria, los pulmones, el hígado y el sitio de inyección.
La ciclofosfamida estaba en varios in vitro - y estudios in vivo mutagénicos y clastogénicos sobre toxicología genética.
La ciclofosfamida es genotóxica en las células germinales masculinas y femeninas. Los datos en animales muestran que la exposición de los huevos a la ciclofosfamida durante el desarrollo del folículo puede conducir a una tasa de implantación reducida y embarazos viables, así como a un mayor riesgo de malformaciones. Los ratones machos y las ratas tratadas con ciclofosfamida muestran cambios en los órganos reproductores masculinos (p. Ej., PESOS reducidos, atrofia, cambios en la espermatogénesis) y reducción del potencial reproductivo (p. ej., disminución de las implantaciones y aumento de la pérdida posterior a la implantación) y aumento de las malformaciones fetales cuando se combina con mujeres no tratadas.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos de la categoría D de embarazo
La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada debido a su mecanismo de acción y a los informes publicados de efectos en pacientes embarazadas o animales. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede provocar malformaciones del feto, abortos involuntarios, retrasos en el crecimiento del feto y efectos tóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y embrionaria-fetalmente tóxica en ratones, ratas, conejos y monos. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente sobre el riesgo potencial para un feto.
Datos humanos
Las malformaciones del esqueleto, el paladar, las extremidades y los ojos, así como los abortos espontáneos, se informaron en el primer trimestre después de la exposición a la ciclofosfamida. Se han informado retraso en el crecimiento fetal y efectos tóxicos que se manifiestan en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia severa de la médula ósea y gastroenteritis, después de la exposición a ciclofosfamida.
Datos animales
Administración de ciclofosfamida a ratones preñados, ratas, conejos y monos durante el período de organogénesis en dosis iguales o inferiores a la dosis en pacientes según la superficie del cuerpo dieron lugar a diversas malformaciones, incluyendo defectos del tubo neural, defectos en las extremidades y los huesos y otras anomalías esqueléticas, Crevisión de labios y paladar y tobillo esquelético reducido.
Lactancia materna
La ciclofosfamida está en la leche materna. Se han notificado neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes amamantados por mujeres tratadas con ciclofosfamida. Debido al potencial de efectos secundarios graves en los lactantes debido a la ciclofosfamida, se debe decidir si dejar de amamantar o dejar de tener en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
Las niñas prepuberantes tratadas con ciclofosfamida generalmente desarrollan características sexuales secundarias y tienen menstruación regular. Se ha informado fibrosis de Oystock con pérdida aparentemente completa de células germinales después del tratamiento prolongado con ciclofosfamida en la prepubertad tardía. Las niñas que han sido tratadas con ciclofosfamida y que han conservado la función ovárica después de que se haya completado el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Los niños prepuberantes tratados con ciclofosfamida generalmente desarrollan características sexuales secundarias, pero pueden tener oligospermia o azoospermia y aumento de la secreción de gonadotropina. Puede ocurrir una cierta cantidad de atrofia testicular. La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad no puede ocurrir durante varios años después del final de la terapia.
Aplicación geriátrica
No hay suficientes datos de estudios clínicos con ciclofosfamida para pacientes de 65 años o más para determinar si está respondiendo de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y una enfermedad complementaria u otra terapia farmacológica.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Anticoncepción
Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con ciclofosfamida debido al riesgo de daño al feto.
Las pacientes con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante y hasta 1 año después de que se complete el tratamiento.
Las pacientes masculinas que son sexualmente activas con parejas femeninas o pueden quedar embarazadas deben usar un condón durante y durante al menos 4 meses después del tratamiento.
Infertilidad
Hembras
La amenorrea temporal o permanente asociada con la disminución del estrógeno y el aumento de la secreción de gonadotropina se desarrolla en una proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida. Los pacientes afectados generalmente reanudan la menstruación regular dentro de unos meses después del final de la terapia. El riesgo de menopausia prematura con ciclofosfamida aumenta con la edad. La oligomenorrea también se ha informado con el tratamiento con ciclofosfamida.
Los datos en animales indican que un mayor riesgo de embarazo fallido y las malformaciones pueden persistir después de la interrupción de la ciclofosfamida siempre que existan ovocitos / folículos que hayan estado expuestos a la ciclofosfamida durante una de sus fases de maduración. Se desconoce la duración exacta del desarrollo del folículo en humanos, pero puede durar más de 12 meses.
Masculino
Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia, que generalmente se asocian con un aumento de gonadotropina pero secreción normal de testosterona.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede conducir a un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede conducir a una mayor toxicidad. Monitoree a los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl = 10 ml / min a 24 ml / min) en busca de signos y síntomas de toxicidad.
La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque es probable que haya diferencias cuantitativas dependiendo del sistema de diálisis utilizado. Se debe considerar un intervalo constante entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis en pacientes que necesitan diálisis.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con disfunción hepática grave han reducido la conversión de ciclofosfamida en los metabolitos activos de 4hidroxilo, lo que puede reducir la efectividad.
Los siguientes efectos secundarios se explican en otras secciones de la etiqueta.
- hipersensibilidad
- Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de la médula ósea e infecciones
- Tracto urinario y toxicidad renal
- Cardiotoxicidad
- Toxicidad pulmonar
- neoplasias secundarias
- Enfermedad hepática venooclusiva
- Toxicidad embriofetal
- Toxicidad del sistema reproductivo
- cicatricidad de heridas deterioradas
- Hipotremia
efectos secundarios comunes
sistema hematopoyético
La neutropenia ocurre en pacientes tratados con Vf (ciclofosfamida). El grado de neutropenia es particularmente importante porque se correlaciona con una reducción en la resistencia a las infecciones. Se ha informado fiebre sin infección documentada en pacientes neutropénicos.
Sistema gastrointestinal
Las náuseas y los vómitos ocurren en la terapia con ciclofosfamida. La anorexia y las molestias abdominales raras o el dolor y la diarrea pueden ocurrir. Hay informes aislados de colitis hemorrágica, úlceras mucosas orales y ictericia que ocurren durante la terapia.
La piel y tus estructuras
La alopecia ocurre en pacientes tratados con ciclofosfamida. La erupción ocurre ocasionalmente en pacientes que reciben el medicamento. La pigmentación de la piel y los cambios en las uñas pueden ocurrir.
Experiencia post marketing
Los siguientes efectos secundarios se han identificado en ensayos clínicos o después del lanzamiento. Como se informan de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia exactas.
Corazón: Paro cardíaco, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, shock cardiogénico, derrame pericárdico (progreso a la taponamiento cardíaco), sangrado miocárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (incluidas consecuencias fatales), miocardiopatía, miocarditis, carditis, fibrilación auricular, supraventricular.
Congénito, familiar y genético: muerte intrauterina, malformación fetal, retraso del crecimiento fetal, toxicidad fetal (incluyendo mielosupresión, gastroenteritis).
Oído y laberinto: Sordera, trastornos auditivos, tinnitus.
endocrino: Envenenamiento por agua.
Ojo: Insuficiencia visual, conjuntivitis, flujo de lágrimas.
Gastrointestinal : hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis, enteritis, apendicitis, estomatitis, estreñimiento, inflamación de parotitis.
Trastornos y condiciones generales en el sitio de inyección: Insuficiencia multiorgánica, deterioro físico general, enfermedad similar a la gripe, reacciones en el sitio de inyección / infusión (trombosis, necrosis, inflamación de las venas, inflamación, dolor, hinchazón, eritema), pirexia, edema, dolor en el pecho, inflamación de la membrana mucosa, astenia, dolor, escalofríos, cansancio, malestar general, dolor de cabeza.
Hematológico : mielosupresión, insuficiencia de la médula ósea, coagulación intravascular diseminada y síndrome hemolítico-urémico (con microangiopatía trombótica).
Hígado: enfermedad hepática venooclusiva, hepatitis colestática, hepatitis citolítica, hepatitis, colestasis; Hepatotoxicidad con insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis, hepatomegalia, aumento de bilirrubina en sangre, función hepática anormal, aumento de enzimas hepáticas.
Inmune: Inmunosupresión, shock anafiláctico y reacción de hipersensibilidad.
Infecciones: Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión por ciclofosfamida: mayor riesgo y grave por neumonía (incluidas las consecuencias fatales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias; Reactivación de infecciones latentes (incluyendo hepatitis viral, tuberculosis), Pneumocystis jiroveci.
Investigaciones : aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la proteína C reactiva.
Metabolismo y nutrición: Hipotonatremia, retención de líquidos, aumento de azúcar en la sangre, disminución de azúcar en la sangre.
Tejido musculoesquelético y conectivo: Rabdomiólisis, esclerodermia, calambres musculares, mialgia, artralgia.
Neoplasias : leucemia aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renales, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de uréter, cáncer de tiroides.
Sistema nervioso : La encefalopatía, los calambres, los mareos, la neurotoxicidad se han informado y manifestado como síndrome de leucoencefalopatía posteriores reversible, mielopatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, disestesia, hipestesia, temblor, disgeusia, hipogeusia, paros.
Embarazo: parto prematuro.
Psiquiátrico : Confusión.
Riñón y tracto urinario: Insuficiencia renal, trastorno tubular renal, disfunción renal, nefropatía tóxica, cistitis hemorrágica, necrosis de la vejiga, inflamación de la vejiga ulcerosa, contractura de la vejiga, hematuria, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliales urinarias atípicas.
Sistema de reproducción : Infertilidad, insuficiencia ovárica, trastorno ovárico, amenorrea, oligomenorrea, atrofia testicular, azoospermia, oligospermia.
Respiratorio: enfermedad venooclusiva pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial, que se manifiesta por insuficiencia respiratoria (incluidas consecuencias fatales), bronquiolitis oxitativa, neumonía crónica, alveolitis, alérgica, neumonitis, hemorragia pulmonar; Falta de aliento, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, bronquosp.
Piel y tejido subcutáneo: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, radiación, dermatitis, erupción tóxica, urticaria, dermatitis, vejiga, prurito, eritema, trastorno de las uñas, hinchazón facial, hiperhidrosis.
Síndrome de tumor y lisis: Al igual que otros medicamentos citotóxicos, la ciclofosfamida puede desencadenar el síndrome de lisis tumoral y la hiperuricemia en pacientes con tumores de rápido crecimiento.
Vascular: Embolia pulmonar, trombosis venosa, vasculitis, isquemia periférica, presión arterial alta, hipotensión, enrojecimiento, sofocos.
No se conoce ningún antídoto específico contra la ciclofosfamida.
La sobredosis debe tratarse con medidas de apoyo, incluido el tratamiento adecuado para la infección concomitante, mielosupresión o toxicidad cardíaca.
Las consecuencias graves de una sobredosis son manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluida insuficiencia cardíaca), enfermedades hepáticas venooclusivas y estomatitis.
Los pacientes que han recibido una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades y especialmente toxicidad hematológica.
Vf (ciclofosfamida) y sus metabolitos son dializables. Por lo tanto, la hemodiálisis rápida se indica cuando se trata una sobredosis o intoxicación suicida o accidental.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos en caso de sobredosis de ciclofosfamida.
Vf (ciclofosfamida) se biotransforma principalmente en el hígado mediante un sistema de oxidasa microsomal con función mixta a metabolitos alquilantes activos. Estos metabolitos interrumpen el crecimiento de células malignas susceptibles y de rápida proliferación.
Después de la administración intravenosa, la vida media de eliminación (t ½) varía de 3 a 12 horas con valores de aclaramiento corporal total (CL) de 4 a 5.6 L / H. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis clínicamente utilizado. Si se administró ciclofosfamida a 4.0 g / m² durante una infusión de 90 minutos, la eliminación saciante paralela a la eliminación renal de primer orden describe la cinética del fármaco.
Absorción
Después de la administración oral, las concentraciones máximas de ciclofosfamida ocurrieron después de una hora. El área bajo la relación de curva para el medicamento después de la administración oral y IV (AUCpo: AUCiv) varió de 0.87 a 0.96.
Distribución
Alrededor del 20% de ciclofosfamida está unida a proteínas, sin cambios dependientes de la dosis. Algunos metabolitos están unidos a proteínas en más del 60%. El volumen de distribución corresponde al agua corporal total (30 a 50 L).
Metabolismo
El hígado es el sitio principal de activación de ciclofosfamida. Aproximadamente el 75% de la dosis de ciclofosfamida administrada se activa en el hígado por el citocromo P450 microsomal, incluidos CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 y 2C19, con 2B6 con la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La ciclofosfamida se activa para formar 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su tautomero-aldofosfamida de anillo abierto. La 4-hidroxiciclofosfamida y la aldofosfamida pueden oxidarse mediante aldehído deshidrogenasas a los metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida o.. La aldofosfamida puede sufrir β-eliminación para formar metabolitos activos de mostaza fosforamida y acroleína. Esta conversión espontánea puede ser catalizada por albúmina y otras proteínas. Menos del 5% de ciclofosfamida puede desintoxicarse directamente por oxidación de la cadena lateral, lo que conduce a la formación de metabolitos inactivos 2-decloroetilciclofosfamida. A dosis altas, la fracción del compuesto disuelto por 4-hidroxilación se reduce, lo que conduce a la eliminación no lineal de ciclofosfamida en pacientes. La ciclofosfamida parece inducir su propio metabolismo. La autoinducción conduce a un aumento en el aclaramiento total, una mayor formación de metabolitos de 4-hidroxilo y valores de t1 / 2 acortados después de la administración repetida a intervalos de 12 a 24 horas.
Eliminación
La ciclofosfamida se excreta principalmente como metabolitos. Del 10 al 20% se excretan sin cambios en la orina y el 4% se excretan en la bilis después de la administración IV.
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