Verapamil Hydrochloride

Verelan® PM (cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de verapamilo) para uso oral está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente avivamientos e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluido este medicamento.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de un manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión arterial Alta (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión de Alta Sangre.

Numerosas drogas antihipertensivas, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los medicamentos, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo tanto, el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) y se espera que dichos pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo para un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

2) Para el manejo y la profilaxis de la angina de pecho (incluida la angina variante).

3) El tratamiento y la profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística y la reducción de la velocidad ventricular en la fibrilación / aleteo auricular. El clorhidrato de verapamilo no debe usarse para fibrilación / aleteo auricular en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Las tabletas de CALAN están indicadas para el tratamiento de lo siguiente:

Angina

1. Angina en reposo incluyendo:
   • Angina vasospastica (variante de Prinzmetal)
   • Angina inestable (crescendo, pre-infarto)
2. Angina estable crónica (angina clásica asociada al esfuerzo)

Arritmias

1. En asociación con digital para el control de la velocidad ventricular en reposo y durante el estrés en pacientes con aleteo auricular crónico y / o fibrilación auricular (ver ADVERTENCIAS: Tracto de derivación accesorio)
2. Profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística repetitiva

Hipertensión esencial

CALAN está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluido este medicamento.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de un manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión arterial Alta (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión de Alta Sangre.

Numerosas drogas antihipertensivas, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los medicamentos, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo tanto, el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) y se espera que dichos pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo para un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

LOS CONTENIDO DEL CÁPSULO Verelan PM NO DEBEN SER APLICADOS O MORDADOS. Las CÁPSULAS DE Clorhidrato de Verapamilo DEBEN GIRARSE ENTERO O EN TODO EL CONTENIDO DE LA CÁPSULA RÁPIDA A APLESAUCIR

Hipertensión esencial

Administre el clorhidrato de verapamilo una vez al día antes de acostarse. Ensayos clínicos estudiaron dosis de 100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg. La dosis diaria habitual de clorhidrato de verapamilo de liberación prolongada en ensayos clínicos ha sido de 200 mg administrados por vía oral una vez al día antes de acostarse. En casos raros, las dosis iniciales de 100 mg al día pueden justificarse en pacientes que tienen una mayor respuesta al verapamilo [p. Ej. pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, ancianos, pacientes de bajo peso, etc. (ver Uso en poblaciones específicas)]. La valoración ascendente base sobre la eficacia terapéutica y la seguridad evaluada aproximadamente 24 horas después de la dosificación. Los efectos antihipertensivos del clorhidrato de verapamilo son evidentes dentro de la primera semana de tratamiento.

Si no se obtiene una respuesta adecuada con 200 mg de clorhidrato de verapamilo, la dosis puede ajustarse al alza de la siguiente manera:

1. 300 mg por noche
2. 400 mg por noche (2 Ã - 200 mg)

Cuando se administra el clorhidrato de verapamilo antes de acostarse, la evaluación de la presión arterial durante las horas de la mañana y la tarde es esencialmente una medida del efecto máximo. La evaluación habitual del efecto mínimo, que a veces podría ser necesaria para evaluar la idoneidad de cualquier dosis dada de clorhidrato de verapamilo, sería justo antes de acostarse.

Espolvorea el contenido de la cápsula en los alimentos

Las cápsulas de clorhidrato de verapamilo también se pueden administrar abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando los gránulos en una cucharada de puré de manzana. Trague la compota de manzana inmediatamente sin masticar y siga con un vaso de agua fría para garantizar la ingestión completa de los gránulos. La compota de manzana utilizada no debe estar caliente, y debe ser lo suficientemente suave como para tragarla sin masticar. Use cualquier mezcla de pellets / puré de manzana inmediatamente y no la almacene para uso futuro. La absorción de los gránulos rociados sobre otros alimentos no se ha probado. Este método de administración puede ser beneficioso para pacientes que tienen dificultades para tragar cápsulas enteras. No se recomienda subdividir el contenido de una cápsula de clorhidrato de verapamilo.

Posología

Adultos:

Angina : Se recomiendan 120 mg tres veces al día. 80 mg tres veces al día pueden ser completamente satisfactorios en algunos pacientes con angina de esfuerzo. Es poco probable que menos de 120 mg tres veces al día sea efectivo en la angina variante.

Taquicardias supraventriculares: 40-120 mg tres veces al día dependiendo de la gravedad de la afección.

Población pediátrica:

Se ha observado un aumento paradójico en la tasa de arritmias en los niños. Por lo tanto, el clorhidrato de verapamilo solo debe usarse bajo supervisión experta.

Hasta 2 años: 20 mg 2-3 veces al día.

2 años y más: 40-120 mg 2-3 veces al día según la edad y la eficacia.

Ancianos: La dosis para adultos se recomienda a menos que la función hepática o renal esté alterada.

Método de administración

Para administración oral.

La dosis de verapamilo debe individualizarse mediante valoración. No se ha establecido la utilidad y seguridad de dosis superiores a 480 mg / día; por lo tanto, esta dosis diaria no debe excederse. Dado que la vida media del verapamilo aumenta durante la dosificación crónica, la respuesta máxima puede retrasarse.

Angina

Los ensayos clínicos muestran que la dosis habitual es de 80 mg a 120 mg tres veces al día. Sin embargo, 40 mg tres veces al día pueden estar justificados en pacientes que pueden tener una mayor respuesta al verapamilo (p. Ej., Disminución de la función hepática, ancianos, etc.). La titulación ascendente debe basarse en la eficacia terapéutica y la seguridad evaluadas aproximadamente ocho horas después de la dosificación. La dosis puede aumentarse a intervalos diarios (p. Ej., Pacientes con angina inestable) o semanales hasta obtener una respuesta clínica óptima.

Arritmias

La dosis en pacientes digitalizados con fibrilación auricular crónica (ver PRECAUCIONES) varía de 240 a 320 mg / día en dividido (t.i.d. o q.i.d.) dosis. La dosis para la profilaxis de PSVT (pacientes no digitalizados) varía de 240 a 480 mg / día en dividido (t.i.d. o q.i.d.) dosis. En general, los efectos máximos para cualquier dosis dada serán evidentes durante las primeras 48 horas de terapia.

Hipertensión esencial

La dosis debe individualizarse mediante valoración. La dosis inicial habitual de monoterapia en ensayos clínicos fue de 80 mg tres veces al día (240 mg / día). Se han utilizado dosis diarias de 360 y 480 mg, pero no hay evidencia de que las dosis más allá de 360 mg hayan tenido un efecto adicional. Se debe considerar comenzar la titulación a 40 mg tres veces al día en pacientes que puedan responder a dosis más bajas, como los ancianos o las personas de baja estatura. Los efectos antihipertensivos de CALAN son evidentes dentro de la primera semana de tratamiento. La titulación ascendente debe basarse en la eficacia terapéutica, evaluada al final del intervalo de dosificación.

Verapamil está contraindicado en :

• Disfunción ventricular izquierda severa.
• Hipotensión (presión sistólica inferior a 90 mm Hg) o choque cardiogénico.
• Síndrome sinusal enfermo (excepto en pacientes con un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento).
• Bloque AV de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento).
• Pacientes con aleteo auricular o fibrilación auricular y un tracto accesorio de derivación (p. Ej., Wolff-Parkinson-White, síndromes de Lown-Ganong-Levine).

-

- Hipotensión (de menos de 90 mmHg sistólica)

- Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; síndrome sinusal enfermo (excepto en pacientes con un marcapasos artificial funcional); insuficiencia cardíaca sin compensación; bradicardia marcada (menos de 50 latidos / minuto).

- La combinación con betabloqueantes está contraindicada en pacientes con función ventricular deficiente.

- Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

- La ingestión concomitante de jugo de toronja está contraindicada.

- Infarto agudo de miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o falla ventricular izquierda.

- Combinación con ivabradina

Las tabletas de Verapamil HCl están contraindicadas en:

1. Disfunción ventricular izquierda severa (ver ADVERTENCIAS)
2. Hipotensión (presión sistólica inferior a 90 mm Hg) o choque cardiogénico
3. Síndrome sinusal enfermo (excepto en pacientes con un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento)
4. Bloque AV de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento)
5. Pacientes con aleteo auricular o fibrilación auricular y un tracto de derivación accesorio (p. Ej., Wolff-Parkinson-White, síndromes de Lown-Ganong-Levine) (ver ADVERTENCIAS)
6. Pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de verapamilo

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Insuficiencia cardíaca

Verapamil tiene un efecto inotrópico negativo que, en la mayoría de los pacientes, se compensa con su reducción de la poscarga (disminución de la resistencia vascular sistémica) sin un deterioro neto del rendimiento ventricular. En experiencia clínica previa con 4.954 pacientes principalmente con verapamilo de liberación inmediata, 87 (1,8%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar. Evite el verapamilo en pacientes con disfunción ventricular izquierda grave (p. Ej., fracción de eyección inferior al 30% o síntomas de insuficiencia cardíaca de moderados a severos) y en pacientes con algún grado de disfunción ventricular si reciben un bloqueador beta-adrenérgico. Controle a los pacientes con disfunción ventricular más leve, si es posible, con dosis óptimas de digital y / o diuréticos antes de comenzar el tratamiento con verapamilo.

Hipotensión

Ocasionalmente, la acción farmacológica del verapamilo puede producir una disminución de la presión arterial por debajo de los niveles normales, lo que puede provocar mareos o hipotensión sintomática. En pacientes hipertensos, las disminuciones en la presión arterial por debajo de lo normal son inusuales. La incidencia de hipotensión observada en 4.954 pacientes inscritos en ensayos clínicos de otras formulaciones de verapamilo fue del 2,5%. En estudios clínicos de clorhidrato de verapamilo, el 1,7% de los pacientes desarrollaron hipotensión significativa. La prueba de la mesa de inclinación (60 grados) no pudo inducir hipotensión ortostática.

Enzimas hepáticas elevadas

Se han informado elevaciones de transaminasas con y sin elevaciones concomitantes en fosfatasa alcalina y bilirrubina. Tales elevaciones a veces han sido transitorias y pueden desaparecer incluso ante el tratamiento continuo con verapamilo.

Varios casos de lesión hepatocelular relacionada con verapamilo han sido probados por rechallenge; la mitad de estos tenían síntomas clínicos (malestar, fiebre y / o dolor en el cuadrante superior derecho) además de elevaciones de SGOT, SGPT y fosfatasa alcalina. Por lo tanto, el monitoreo periódico de la función hepática en pacientes que reciben verapamilo es prudente.

Tracto de derivación accesorio (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong Levine)

Algunos pacientes con aleteo auricular paroxístico y / o crónico o fibrilación auricular y una vía AV accesoria coexistente han desarrollado una mayor conducción de grado en la vía accesoria sin pasar por el nodo AV, produciendo una respuesta ventricular muy rápida o fibrilación ventricular después de recibir verapamilo intravenoso (o digital). Aunque no se ha establecido un riesgo de que esto ocurra con verapamilo oral, dichos pacientes que reciben verapamilo oral pueden estar en riesgo y su uso en estos pacientes está contraindicado. El tratamiento suele ser la cardioversión de CC. La cardioversión se ha utilizado de manera segura y efectiva después del verapamilo oral.

Bloque auriculoventricular

El efecto de verapamilo sobre la conducción AV y el nodo SA puede conducir a un bloqueo AV asintomático de primer grado y bradicardia transitoria, a veces acompañada de ritmos de escape nodales. La prolongación del intervalo PR está correlacionada con las concentraciones plasmáticas de verapamilo, especialmente durante la fase de titulación temprana de la terapia. Sin embargo, se observaron grados más altos de bloqueo AV (0.8%) en ensayos clínicos de verapamilo anteriores.

El bloqueo marcado de primer grado o el desarrollo progresivo al bloque AV de segundo o tercer grado requiere una reducción en la dosis o, en raras ocasiones, la interrupción del verapamilo y la institución de la terapia adecuada dependiendo de la situación clínica.

Pacientes con miocardiopatía hipertrófica

En 120 pacientes con miocardiopatía hipertrófica, estenosis subaórtica hipertrófica idiopática (IHSS) (la mayoría de ellos refractarios o intolerantes al propranolol) que recibieron terapia con verapamilo a dosis de hasta 720 mg / día, se observó una variedad de efectos adversos graves. Tres pacientes murieron en edema pulmonar; todos tenían obstrucción severa del flujo de salida del ventrículo izquierdo y antecedentes de disfunción ventricular izquierda. Otros ocho pacientes tenían edema pulmonar y / o hipotensión severa; presión de cuña capilar pulmonar anormalmente alta (más de 20 mm Hg) y una marcada obstrucción del flujo ventricular izquierdo estaban presentes en la mayoría de estos pacientes. La administración concomitante de quinidina precedió a la hipotensión severa en 3 de los 8 pacientes (2 de los cuales desarrollaron edema pulmonar). La bradicardia sinusal ocurrió en el 11% de los pacientes, el bloqueo AV de segundo grado en el 4% y el paro sinusal en el 2%. Debe apreciarse que este grupo de pacientes tenía una enfermedad grave con una alta tasa de mortalidad. La mayoría de los efectos adversos respondieron bien a la reducción de la dosis y rara vez se tuvo que suspender el verapamilo.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Un estudio de toxicidad de 18 meses en ratas, a un múltiplo bajo (6 veces) de la dosis humana máxima recomendada, y no la dosis máxima tolerada, no sugirió un potencial tumorigénico. No hubo evidencia de un potencial carcinogénico de verapamilo administrado en la dieta de ratas durante dos años a dosis de 10, 35 y 120 mg / kg / día o aproximadamente 1.3, 4.4 y 15 veces, respectivamente, la dosis diaria humana máxima recomendada ( 400 mg / día u 8 mg / kg / día).

Verapamil no fue mutagénico en la prueba de Ames en 5 cepas de prueba a 3 mg por placa, con o sin activación metabólica. Los estudios en ratas hembras a dosis dietéticas diarias de hasta 6,9 veces (55 mg / kg / día) la dosis humana máxima recomendada no mostró una fertilidad deteriorada. No se han determinado los efectos sobre la fertilidad masculina.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Se han realizado estudios de reproducción en conejos y ratas a dosis orales de hasta 1.9 (15 mg / kg / día) y 7.5 (60 mg / kg / día) veces la dosis diaria oral humana, respectivamente, y no han revelado evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, en la rata, este múltiplo de la dosis humana fue el crecimiento y desarrollo fetal embriocida y retardada, probablemente debido a los efectos maternos adversos reflejados en el aumento de peso reducido de las represas. También se ha demostrado que esta dosis oral causa hipotensión en ratas. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Verapamil debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Verapamilo cruza la barrera placentaria y puede detectarse en la sangre de la vena umbilical al momento del parto.

Trabajo y entrega

No se sabe si el uso de verapamilo durante el parto o el parto tiene efectos adversos inmediatos o retrasados en el feto, o si prolonga la duración del parto o aumenta la necesidad de parto por pinzas u otra intervención obstétrica. Tales experiencias adversas no se han informado en la literatura, a pesar de una larga historia de uso de verapamilo en Europa en el tratamiento de los efectos secundarios cardíacos de los agentes agonistas beta-adrenérgicos utilizados para tratar el parto prematuro.

Madres lactantes

Verapamil se excreta en la leche humana. En estudios de caso en los que se calculó la concentración de verapamilo en la leche humana, las dosis de lactantes variaron de menos de 0.01% a 0.1% de la dosis de verapamilo de la madre. Considere la posible exposición infantil cuando verapamilo se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de clorhidrato de verapamilo no fueron adecuados para determinar si los sujetos de 65 años o más responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes; sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad al clorhidrato de verapamilo por parte de algunas personas mayores.

El envejecimiento puede afectar la farmacocinética de verapamilo. La vida media de eliminación puede prolongarse en los ancianos.

Verapamil es altamente metabolizado por el hígado, y aproximadamente el 70% de la dosis administrada se excreta como metabolitos en la orina. Deben considerarse las circunstancias clínicas, algunas de las cuales pueden ser más comunes en los ancianos, como la insuficiencia hepática o renal. En general, se pueden justificar dosis iniciales más bajas de clorhidrato de verapamilo en los ancianos.

Insuficiencia hepática

Dado que el verapamilo es altamente metabolizado por el hígado, considere dosis más bajas y controle de cerca las respuestas al fármaco en pacientes con insuficiencia hepática. La disfunción hepática grave prolonga la vida media de eliminación del verapamilo de liberación inmediata a aproximadamente 14 a 16 horas; por lo tanto, aproximadamente el 30% de la dosis administrada a pacientes con función hepática normal debe administrarse a estos pacientes. Monitoree la prolongación anormal del intervalo PR u otros signos de efectos farmacológicos excesivos.

Función renal deteriorada

Alrededor del 70% de una dosis administrada de verapamilo se excreta como metabolitos en la orina. Hasta que haya más datos disponibles, controle a estos pacientes para una prolongación anormal del intervalo PR u otros signos de sobredosis.

Transmisión neuromuscular atenuada (disminuida)

Se ha informado que verapamilo disminuye la transmisión neuromuscular en pacientes con distrofia muscular de Duchenne, y que el verapamilo prolonga la recuperación del agente bloqueador neuromuscular vecuronio y provoca un empeoramiento de la miastenia gravis. Puede ser necesario disminuir la dosis de verapamilo cuando se administra a pacientes con transmisión neuromuscular atenuada.

El clorhidrato de verapamilo puede afectar la contractilidad ventricular izquierda como resultado de su modo de acción. El efecto es pequeño y normalmente no es importante. Sin embargo, la insuficiencia cardíaca puede agravarse o precipitarse si existe. En casos con poca función ventricular, el clorhidrato de verapamilo solo debe administrarse después de una terapia adecuada para la insuficiencia cardíaca, como digital, etc.

El clorhidrato de verapamilo puede afectar la conducción impulsiva y debe administrarse con precaución en pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado. Los efectos del clorhidrato de verapamilo y los betabloqueantes u otros medicamentos pueden ser aditivos tanto en la conducción como en la contracción, por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administran simultáneamente o estrechamente. Esto es especialmente cierto cuando cualquiera de los medicamentos se administra por vía intravenosa.

Se debe tener precaución en la etapa aguda del infarto de miocardio.

Pacientes con fibrilación / aleteo auricular y vía accesoria (eg El síndrome de Wolff-Parkinson-White) rara vez puede desarrollar una mayor conducción a través de la vía anómala y se puede precipitar la taquicardia ventricular.

Dado que el clorhidrato de verapamilo se metaboliza ampliamente en el hígado, se requiere una cuidadosa titulación de la dosis de clorhidrato de verapamilo en pacientes con enfermedad hepática. La disposición del clorhidrato de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal no se ha establecido completamente y, por lo tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización del paciente. El clorhidrato de verapamilo no se elimina durante la diálisis.

ADVERTENCIAS

Insuficiencia cardíaca

Verapamil tiene un efecto inotrópico negativo, que en la mayoría de los pacientes se compensa con su reducción de la poscarga (disminución de la resistencia vascular sistémica) sin un deterioro neto del rendimiento ventricular. En experiencia clínica con 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar. Verapamilo debe evitarse en pacientes con disfunción ventricular izquierda grave (p. Ej., Fracción de eyección inferior al 30%) o síntomas de insuficiencia cardíaca de moderados a severos y en pacientes con algún grado de disfunción ventricular si reciben un bloqueador beta-adrenérgico (ver INTERACCIONES DE DROGAS). Los pacientes con disfunción ventricular más leve deben, si es posible, controlarse con dosis óptimas de digital y / o diuréticos antes del tratamiento con verapamilo. (Observe las interacciones con digoxina bajo PRECAUCIONES)

Hipotensión

Ocasionalmente, la acción farmacológica del verapamilo puede producir una disminución de la presión arterial por debajo de los niveles normales, lo que puede provocar mareos o hipotensión sintomática. La incidencia de hipotensión observada en 4.954 pacientes inscritos en ensayos clínicos fue del 2,5%. En pacientes hipertensos, las disminuciones en la presión arterial por debajo de lo normal son inusuales. Las pruebas de tabla de inclinación (60 grados) no pudieron inducir hipotensión ortostática.

Enzimas hepáticas elevadas

Se han informado elevaciones de transaminasas con y sin elevaciones concomitantes en fosfatasa alcalina y bilirrubina. Tales elevaciones a veces han sido transitorias y pueden desaparecer incluso con el tratamiento continuo con verapamilo. Varios casos de lesión hepatocelular relacionada con verapamilo han sido probados por rechallenge; la mitad de estos tenían síntomas clínicos (malestar, fiebre y / o dolor en el cuadrante superior derecho), además de la elevación de SGOT, SGPT y fosfatasa alcalina. Por lo tanto, el monitoreo periódico de la función hepática en pacientes que reciben verapamilo es prudente.

Tracto de derivación accesorio (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine)

Algunos pacientes con fibrilación auricular paroxística y / o crónica o aleteo auricular y una vía AV accesoria coexistente han desarrollado una mayor conducción de grado en la vía accesoria sin pasar por el nodo AV, produciendo una respuesta ventricular muy rápida o fibrilación ventricular después de recibir verapamilo intravenoso (o digital). Aunque no se ha establecido un riesgo de que esto ocurra con verapamilo oral, dichos pacientes que reciben verapamilo oral pueden estar en riesgo y su uso en estos pacientes está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES). El tratamiento suele ser la cardioversión de CC. La cardioversión se ha utilizado de manera segura y efectiva después de CALAN oral

Bloque auriculoventricular

El efecto de verapamilo sobre la conducción AV y el nodo SA puede causar bloque AV asintomático de primer grado y bradicardia transitoria, a veces acompañada de ritmos de escape nodales. La prolongación del intervalo PR está correlacionada con las concentraciones plasmáticas de verapamilo, especialmente durante la fase de titulación temprana de la terapia. Sin embargo, se observaron con poca frecuencia grados más altos de bloqueo AV (0.8%). El bloqueo marcado de primer grado o el desarrollo progresivo al bloque AV de segundo o tercer grado requiere una reducción en la dosis o, en raras ocasiones, la interrupción del HCl verapamilo y la institución de la terapia adecuada, dependiendo de la situación clínica.

Pacientes con miocardiopatía hipertrófica (IHSS)

En 120 pacientes con miocardiopatía hipertrófica (la mayoría de ellos refractarios o intolerantes al propranolol) que recibieron terapia con verapamilo a dosis de hasta 720 mg / día, se observaron una variedad de efectos adversos graves. Tres pacientes murieron en edema pulmonar; todos tenían obstrucción severa del flujo de salida del ventrículo izquierdo y antecedentes de disfunción ventricular izquierda. Otros ocho pacientes tenían edema pulmonar y / o hipotensión severa; presión de cuña pulmonar anormalmente alta (más de 20 mm Hg) y una marcada obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo estaban presentes en la mayoría de estos pacientes. Administración concomitante de quinidina (ver PRECAUCIONES, INTERACCIONES DE DROGAS) precedió a la hipotensión severa en 3 de los 8 pacientes (2 de los cuales desarrollaron edema pulmonar). La bradicardia sinusal ocurrió en el 11% de los pacientes, el bloqueo AV de segundo grado en el 4% y el paro sinusal en el 2%. Debe apreciarse que este grupo de pacientes tenía una enfermedad grave con una alta tasa de mortalidad. La mayoría de los efectos adversos respondieron bien a la reducción de la dosis, y rara vez se tuvo que suspender el uso de verapamilo.

PRECAUCIONES

General

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Dado que el verapamilo es altamente metabolizado por el hígado, debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática. La disfunción hepática grave prolonga la vida media de eliminación de verapamilo a aproximadamente 14 a 16 horas; por lo tanto, aproximadamente el 30% de la dosis administrada a pacientes con función hepática normal debe administrarse a estos pacientes. Monitoreo cuidadoso para la prolongación anormal del intervalo PR u otros signos de efectos farmacológicos excesivos (ver SOBREDOSIS) debe llevarse a cabo.

Uso en pacientes con transmisión neuromuscular atenuada (disminuida)

Se ha informado que el verapamilo disminuye la transmisión neuromuscular en pacientes con distrofia muscular de Duchenne, prolonga la recuperación del agente bloqueante neuromuscular vecuronio y provoca un empeoramiento de la miastenia gravis. Puede ser necesario disminuir la dosis de verapamilo cuando se administra a pacientes con transmisión neuromuscular atenuada.

Uso en pacientes con función renal deteriorada

Alrededor del 70% de una dosis administrada de verapamilo se excreta como metabolitos en la orina. Verapamil no se elimina por hemodiálisis. Hasta que se disponga de más datos, verapamilo debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar una prolongación anormal del intervalo PR u otros signos de sobredosis (ver SOBREDOSIS).

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Un estudio de toxicidad de 18 meses en ratas, a un múltiplo bajo (6 veces) de la dosis humana máxima recomendada, y no la dosis máxima tolerada, no sugirió un potencial tumorigénico. No hubo evidencia de un potencial carcinogénico de verapamilo administrado en la dieta de ratas durante dos años a dosis de 10, 35 y 120 mg / kg / día o aproximadamente 1, 3.5 y 12 veces, respectivamente, el máximo recomendado humano diario dosis (480 mg / día o 9.6 mg / kg / día).

Verapamil no fue mutagénico en la prueba de Ames en 5 cepas de prueba a 3 mg por placa con o sin activación metabólica.

Estudie en ratas hembras a dosis dietéticas diarias de hasta 5.5 veces (55 mg / kg / día) la dosis humana máxima recomendada no mostró una fertilidad deteriorada. No se han determinado los efectos sobre la fertilidad masculina.

Embarazo

Se han realizado estudios de reproducción en conejos y ratas a dosis orales de hasta 1,5 (15 mg / kg / día) y 6 (60 mg / kg / día) veces la dosis diaria oral humana, respectivamente, y no han revelado evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, en la rata, este múltiplo de la dosis humana fue el crecimiento y desarrollo fetal embriocida y retardada, probablemente debido a los efectos maternos adversos reflejados en el aumento de peso reducido de las represas. También se ha demostrado que esta dosis oral causa hipotensión en ratas. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario. Verapamilo cruza la barrera placentaria y puede detectarse en la sangre de la vena umbilical al momento del parto.

Trabajo y entrega

No se sabe si el uso de verapamilo durante el parto o el parto tiene efectos adversos inmediatos o retrasados en el feto, o si prolonga la duración del parto o aumenta la necesidad de parto por pinzas u otra intervención obstétrica. Tales experiencias adversas no se han informado en la literatura, a pesar de una larga historia de uso de verapamilo en Europa en el tratamiento de los efectos secundarios cardíacos de los agentes agonistas beta-adrenérgicos utilizados para tratar el parto prematuro.

Madres lactantes

Verapamil se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes de verapamilo, la lactancia debe suspenderse mientras se administra verapamilo.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para tasas aproximadas.

Las reacciones adversas graves son poco frecuentes cuando la terapia con verapamilo se inicia con una titulación de dosis ascendente dentro de la dosis diaria única y total recomendada. Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES para discusión sobre insuficiencia cardíaca, hipotensión, enzimas hepáticas elevadas, bloqueo AV y respuesta ventricular rápida. El íleo paralítico no obstructivo reversible (sobre la interrupción del verapamilo) se ha informado con poca frecuencia en asociación con el uso de verapamilo.

Las siguientes reacciones (Tabla 1) al clorhidrato de verapamilo administrado por vía oral ocurrieron a tasas de 2.0% o más o ocurrieron a tasas más bajas, pero parecían estar relacionadas con el fármaco en ensayos clínicos en hipertensión.

Tabla 1: Eventos adversos que ocurren en el 2% de los pacientes con clorhidrato de verapamilo en ensayos clínicos controlados con placebo

En la experiencia previa con otras formulaciones de verapamilo (N = 4,954), las siguientes reacciones (Tabla 2) ocurrieron a tasas superiores al 1.0% o ocurrieron a tasas más bajas, pero aparecieron claramente relacionadas con medicamentos en ensayos clínicos en 4,954 pacientes.

Tabla 2: Eventos adversos que ocurren en> 1% (o tasas más bajas y claramente relacionadas con el fármaco) de pacientes con otras formulaciones de verapamilo

En ensayos clínicos relacionados con el control de la respuesta ventricular en pacientes que tomaron digoxina que tenían fibrilación auricular o aleteo auricular, se produjo una tasa ventricular inferior a 50 / min en reposo en el 15% de los pacientes y se produjo hipotensión asintomática en el 5% de los pacientes.

Pruebas abiertas / Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones, informado con verapamilo administrado por vía oral en 2.0% o menos de pacientes, ocurrió bajo condiciones (ensayos abiertos de verapamilo, experiencia postcomercialización [Las reacciones agregadas desde la aprobación inicial en EE. UU. Del clorhidrato de verapamilo en 1998 están marcadas con un asterisco] donde una relación causal es incierta; están en la lista para alertar al médico sobre una posible relación :

Cardiovascular: angina de pecho, disociación auriculoventricular, ECG anormal *, dolor en el pecho, claudicación, hipertensión *, infarto de miocardio, palpitaciones, púrpura (vasculitis), síncope.

Sistema digestivo: diarrea, boca seca, enzimas hepáticas elevadas *, dificultad gastrointestinal, hiperplasia gingival.

Hemica y Linfática : equimosis o hematomas.

Sistema nervioso: accidente cerebrovascular, confusión, trastornos del equilibrio, síntomas extrapiramidales, insomnio, calambres musculares, parestesia, síntomas psicóticos, temblores, somnolencia.

Respiratorio: disnea.

Piel: artralgia y erupción cutánea, exantema, pérdida de cabello, hiperqueratosis, máculas, sudoración, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sentidos especiales: visión borrosa, tinnitus.

Urogenital: ginecomastia, galactorrea / hiperprolactinemia, impotencia, aumento de la micción, menstruación irregular.

Otro: alergia agravada, astenia *.

Tratamiento de reacciones adversas cardiovasculares agudas

La frecuencia de las reacciones adversas cardiovasculares que requieren terapia es rara; por lo tanto, la experiencia con su tratamiento es limitada. Siempre que ocurra una hipotensión severa o un bloqueo AV completo después de la administración oral de verapamilo, aplique las medidas de emergencia apropiadas de inmediato; p.ej., bitartrato de noradrenalina administrado por vía intravenosa, sulfato de atropina, isoproterenol HCl (todo en las dosis habituales) o gluconato de calcio (solución al 10%). En pacientes con miocardiopatía hipertrófica, use agentes alfaadrenérgicos (HCl de fenilefrina, bitartrato de metaraminol o HCl de metoxamina) para mantener la presión arterial y el isoproterenol y evitar la noradrenalina. Si es necesario un mayor soporte, se pueden administrar agentes inotrópicos (dopamina HCl o dobutamina HCl). El tratamiento y la dosis reales dependen de la gravedad de la situación clínica y del juicio y la experiencia del médico tratante.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas (p. ej. eritema, prurito, urticaria) rara vez se ven.

Trastornos del sistema nervioso: los dolores de cabeza ocurren raramente, mareos, parestesia, temblor, síndrome extrapiramidal (p. ej. parkinsonismo), distonía.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardíacos : arritmias bradicárdicas como bradicardia sinusal, paro sinusal con asístole, bloqueo AV de segundo y tercer grado, bradiarritmia en fibrilación auricular, palpitaciones, taquicardia, desarrollo o agravamiento de la insuficiencia cardíaca, hipotensión.

Trastornos vasculares: enrojecimiento, edema periférico.

Trastornos gastrointestinales : náuseas, vómitos, estreñimiento no es infrecuente, íleo y dolor / malestar abdominal. La hiperplasia gingival rara vez ocurre cuando el medicamento se administra durante períodos prolongados. Esto es completamente reversible cuando se suspende el medicamento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, edema de tobillo, edema de Quincke, síndrome de Steven-Johnson, eritema multiforme, eritromelalgia, púrpura.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular, mialgia y artralgia.

Sistema reproductivo y trastornos mamarios: la impotencia (disfunción eréctil) rara vez se ha informado y casos aislados de galactorrea. La ginecomastia se observó en muy raras ocasiones en pacientes varones de edad avanzada bajo el tratamiento con clorhidrato de verapamilo a más largo plazo, que era completamente reversible en todos los casos en que se suspendió el medicamento.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga.

Investigaciones : En muy raras ocasiones, puede ocurrir un deterioro reversible de la función hepática caracterizado por un aumento de las transaminasas y / o la fosfatasa alcalina durante el tratamiento con clorhidrato de verapamilo y probablemente sea una reacción de hipersensibilidad.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla; sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Las reacciones adversas graves son poco frecuentes cuando se inicia la terapia con CALAN con la titulación de la dosis al alza dentro de la dosis diaria única y total recomendada. Ver ADVERTENCIAS para discusión sobre insuficiencia cardíaca, hipotensión, enzimas hepáticas elevadas, bloqueo AV y respuesta ventricular rápida. El íleo paralítico no obstructivo reversible (sobre la interrupción del verapamilo) se ha informado con poca frecuencia en asociación con el uso de verapamilo. Las siguientes reacciones al verapamilo administrado por vía oral ocurrieron a tasas superiores al 1.0% o ocurrieron a tasas más bajas, pero aparecieron claramente relacionadas con el fármaco en ensayos clínicos en 4,954 pacientes:

En ensayos clínicos relacionados con el control de la respuesta ventricular en pacientes digitalizados que tenían fibrilación o aleteo auricular, se produjeron tasas ventriculares inferiores a 50 en reposo en el 15% de los pacientes y se produjo hipotensión asintomática en el 5% de los pacientes.

Las siguientes reacciones, informadas en 1.0% o menos de pacientes, ocurrieron en condiciones (ensayos abiertos, experiencia en marketing) donde una relación causal es incierta; están listados para alertar al médico sobre una posible relación :

Cardiovascular: angina de pecho, disociación auriculoventricular, dolor en el pecho, claudicación, infarto de miocardio, palpitaciones, púrpura (vasculitis), síncope.

Sistema digestivo: diarrea, boca seca, dificultad gastrointestinal, hiperplasia gingival.

Hemica y linfática: equimosis o hematomas.

Sistema nervioso: accidente cerebrovascular, confusión, trastornos del equilibrio, insomnio, calambres musculares, parestesia, síntomas psicóticos, temblores, somnolencia, síntomas extrapiramidales.

Piel: artralgia y erupción cutánea, exantema, pérdida de cabello, hiperqueratosis, máculas, sudoración, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sentidos especiales: visión borrosa, tinnitus.

Urogenital: ginecomastia, galactorrea / hiperprolactinemia, aumento de la micción, menstruación irregular, impotencia.

Tratamiento de reacciones adversas cardiovasculares agudas

La frecuencia de las reacciones adversas cardiovasculares que requieren terapia es rara; por lo tanto, la experiencia con su tratamiento es limitada. Siempre que ocurra hipotensión severa o bloqueo AV completo después de la administración oral de verapamilo, se deben aplicar las medidas de emergencia apropiadas de inmediato; por ejemplo, bitartrato de noradrenalina administrado por vía intravenosa, sulfato de atropina, isoproterenol HCl (todo en las dosis habituales) o gluconato de calcio (solución al 10%). En pacientes con miocardiopatía hipertrófica (IHSS), se deben usar agentes alfa-adrenérgicos (hongos de fenilefrina, bitartrato de metaraminol o HCl de metoxamina) para mantener la presión arterial, y se deben evitar el isoproterenol y la noradrenalina. Si es necesario un mayor soporte, se puede administrar dopamina HCl o dobutamina HCl. El tratamiento y la dosis reales deben depender de la gravedad de la situación clínica y del juicio y la experiencia del médico tratante.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de verapamilo; El tratamiento es de apoyo. Pueden ocurrir consecuencias farmacodinámicas tardías con formulaciones de liberación sostenida y observar a los pacientes durante al menos 48 horas, preferiblemente bajo atención hospitalaria continua. Los efectos informados incluyen hipotensión, bradicardia, defectos de conducción cardíaca, arritmias, hiperglucemia y disminución del estado mental. Además, ha habido informes bibliográficos de edema pulmonar no cardiogénico en pacientes que toman grandes sobredosis de verapamilo (hasta aproximadamente 9 g).

En sobredosis aguda, considere la descontaminación gastrointestinal con catárticos y irrigación intestinal completa. Calcio, inotrópicos (p. Ej., isoproterenol HCl, dopamina HCl y glucagón), sulfato de atropina, vasopresores (p. ej., noradrenalina y epinefrina) y ritmo cardíaco se han utilizado con resultados variables para revertir la hipotensión y la depresión miocárdica. En algunos casos informados, la sobredosis con bloqueadores de los canales de calcio que inicialmente era refractaria a la atropina se volvió más receptiva a este tratamiento cuando los pacientes recibieron grandes dosis (cerca de 1 gramo / hora durante más de 24 horas) de cloruro de calcio.

El cloruro de calcio es preferido al gluconato de calcio, ya que proporciona 3 veces más calcio por volumen. La asístola debe manejarse con las medidas habituales, incluida la reanimación cardiopulmonar. Verapamil no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

El curso de los síntomas en la intoxicación por clorhidrato de verapamilo depende de la cantidad tomada, el momento en que se toman las medidas de desintoxicación y la contractilidad miocárdica (relacionada con la edad). Los síntomas principales son los siguientes: caída de la presión arterial (a veces a valores no detectables) síntomas de shock, pérdida de conciencia, Bloque AV de primer y segundo grado (frecuentemente como el fenómeno de Wenckebach con o sin ritmos de escape) bloque AV total con disociación AV total, escapar del ritmo, asístole, bradicardia hasta alto grado AV block y, arresto sinusal, hiperglucemia, estupor y acidosis metabólica. Se han producido muertes como resultado de una sobredosis.

Las medidas terapéuticas a tomar dependen del momento en que se tomó el clorhidrato de verapamilo y del tipo y la gravedad de los síntomas de intoxicación. En intoxicaciones con grandes cantidades de preparaciones de liberación lenta, debe tenerse en cuenta que la liberación del fármaco activo y la absorción en el intestino pueden tomar más de 48 horas. El clorhidrato de clorhidrato de verapamilo no se puede eliminar mediante hemodiálisis. Dependiendo del tiempo de ingestión, debe tenerse en cuenta que puede haber algunos bultos de tabletas disueltas incompletamente a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, que funcionan como depósitos activos de drogas.

Medidas generales a tomar: lavado gástrico con las precauciones habituales, incluso después de 12 horas después de la ingestión, si no es detectable la motilidad gastrointestinal (sonidos peristálticos). Cuando se sospecha intoxicación por una preparación de liberación modificada, se indican medidas de eliminación extensas, como vómitos inducidos, extirpación del contenido del estómago y el intestino delgado bajo endoscopia, lavado intestinal, laxante, enemas altos. Se aplican las medidas de reanimación intensivas habituales, como masaje cardíaco extratorácico, respiración, desfibrilación y / o terapia de marcapasos.

Medidas específicas a tomar: eliminación de efectos cardiodepresivos, hipotensión o bradicardia. El antídoto específico es el calcio, p. 10 20 ml de una solución de gluconato de calcio al 10% administrada por vía intravenosa (2.25 - 4.5 mmol), repetida si es necesario o administrada como una infusión continua de goteo (p. Ej. 5 mmol / hora).

Las siguientes medidas también pueden ser necesarias: en caso de bloqueo AV de segundo o tercer grado, bradicardia sinusal, asístole - atropina, isoprenalina, orciprenalina o terapia de marcapasos. En caso de hipotensión: dopamina, dobutamina, noradrenalina (norepinefrina). Si hay signos de insuficiencia miocárdica continua: dopamina, dobutamina, si es necesario, inyecciones repetidas de calcio.

Trate todas las sobredosis de verapamilo como graves y mantenga la observación durante al menos 48 horas (especialmente CALAN SR), preferiblemente bajo atención hospitalaria continua. Pueden ocurrir consecuencias farmacodinámicas tardías con la formulación de liberación sostenida. Se sabe que Verapamil disminuye el tiempo de tránsito gastrointestinal.

El tratamiento de la sobredosis debe ser de apoyo. La estimulación beta-adrenérgica o la administración parenteral de soluciones de calcio pueden aumentar el flujo de iones de calcio a través del canal lento y se han utilizado eficazmente en el tratamiento de la sobredosis deliberada con verapamilo. En algunos casos informados, la sobredosis con bloqueadores de los canales de calcio se ha asociado con hipotensión y bradicardia, inicialmente refractaria a la atropina, pero cada vez más receptiva a este tratamiento cuando los pacientes recibieron dosis grandes (cerca de 1 gramo / hora durante más de 24 horas) de cloruro de calcio. Verapamil no puede eliminarse mediante hemodiálisis. Las reacciones hipotensoras clínicamente significativas o el bloqueo AV de alto grado deben tratarse con agentes vasopresores o estimulación cardíaca, respectivamente. La asístola debe manejarse con las medidas habituales, incluida la reanimación cardiopulmonar.

Hipertensión esencial

Verapamil produce su efecto antihipertensivo mediante una combinación de efectos vasculares y cardíacos. Actúa como un vasodilatador con selectividad para la porción arterial de la vasculatura periférica. Como resultado, la resistencia vascular sistémica se reduce y generalmente sin hipotensión ortostática o taquicardia refleja. La bradicardia (tasa inferior a 50 latidos / min) es poco común. Durante el ejercicio isométrico o dinámico, verapamilo no altera la función cardíaca sistólica en pacientes con función ventricular normal.

Verapamil no altera los niveles totales de calcio en suero. Sin embargo, un informe ha sugerido que los niveles de calcio por encima del rango normal pueden alterar el efecto terapéutico del verapamilo.

Verapamil reduce regularmente la resistencia sistémica total (carga posterior) contra la cual el corazón trabaja tanto en reposo como en un nivel dado de ejercicio dilatando las arteriolas periféricas.

Efectos electrofisiológicos

La actividad eléctrica a través del nodo AV depende, en gran medida, de la afluencia transmembrana de calcio extracelular a través del canal tipo L (lento). Al disminuir la afluencia de calcio, verapamilo prolonga el período refractario efectivo dentro del nodo AV y ralentiza la conducción AV de una manera relacionada con la velocidad.

El ritmo sinusal normal generalmente no se ve afectado, pero en pacientes con síndrome sinusal enfermo, el verapamilo puede interferir con la generación del impulso del nodo sinusal y puede inducir paro sinusal o bloqueo sinoauricular. El bloqueo auriculoventricular puede ocurrir en pacientes sin defectos de conducción preexistentes.

Verapamil no altera el potencial de acción auricular normal o el tiempo de conducción intraventricular, pero deprime la amplitud, la velocidad de despolarización y la conducción en fibras auriculares deprimidas. Verapamil puede acortar el período refractario efectivo de grado anterior del tracto de derivación accesorio. Se ha informado de aceleración de la velocidad ventricular y / o fibrilación ventricular en pacientes con aleteo auricular o fibrilación auricular y una vía AV accesoria coexistente después de la administración de verapamilo.

Verapamil tiene una acción anestésica local que es 1,6 veces mayor que la procaína en forma equimolar. No se sabe si esta acción es importante a las dosis utilizadas en el hombre.

Hemodinámica

Verapamil reduce la carga posterior y la contractilidad miocárdica. En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con enfermedad cardíaca orgánica, la acción inotrópica negativa del verapamilo se contrarresta mediante la reducción de la carga posterior y el índice cardíaco permanece sin cambios. Durante el ejercicio isométrico o dinámico, verapamilo no altera la función cardíaca sistólica en pacientes con función ventricular normal. En pacientes con disfunción ventricular izquierda grave (p. Ej., presión de la cuña pulmonar por encima de 20 mm Hg o fracción de eyección inferior al 30%), o en pacientes que toman agentes bloqueantes beta-adrenérgicos u otros fármacos cardiodepresivos, puede producirse un deterioro de la función ventricular.

Función pulmonar

Verapamil no induce broncoconstricción y, por lo tanto, no afecta la función ventilatoria. Se ha demostrado que el verapamilo tiene un efecto neutro o relajante sobre el músculo liso bronquial.

Grupo farmacoterapéutico: bloqueadores selectivos de los canales de calcio con efectos cardíacos directos, derivados de fenilalquilamina.

Código ATC: C08 DA01

El clorhidrato de hidrocloruro de verapamilo es un bloqueador de los canales de calcio y está clasificado como un agente antiarrítmico de clase IV.

Mecanismo de acción

El clorhidrato de verapamilo inhibe la entrada de calcio en las células del músculo liso de las arterias sistémicas y coronarias y en las células del músculo cardíaco y el sistema de conducción intracardiaca.

El clorhidrato de verapamilo reduce la resistencia vascular periférica con poca o ninguna taquicardia refleja. Se cree que su eficacia para reducir la presión arterial sistólica y diastólica elevada se debe principalmente a este modo de acción.

La disminución de la resistencia vascular sistémica y coronaria y el efecto de ahorro sobre el consumo intracelular de oxígeno parecen explicar las propiedades antianginales del producto.

Debido al efecto sobre el movimiento de calcio en el sistema de conducción intracardiaca, el clorhidrato de verapamilo reduce la automaticidad, disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario.

Verapamil se administra como una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Las concentraciones sistémicas de enantiómeros R y S, así como la biodisponibilidad general, dependen de la vía de administración y la velocidad y el alcance de la liberación de las formas de dosificación. Tras la administración oral, existe una biotransformación estereoselectiva rápida durante el primer paso de verapamilo a través de la circulación del portal.

Absorción

En un estudio en 5 sujetos con verapamilo oral de liberación inmediata, la biodisponibilidad sistémica fue del 33% al 65% para el enantiómero R y del 13% al 34% para el enantiómero S. Después de la administración oral de una formulación de liberación inmediata cada 8 horas en 24 sujetos, la disponibilidad sistémica relativa del enantiómero S en comparación con el enantiómero R fue aproximadamente del 13% después de la administración de un solo día y aproximadamente del 18% después de la administración al estado estacionario. El grado de estereoselectividad del metabolismo del clorhidrato de verapamilo fue similar al de la formulación de liberación inmediata. Los enantiómeros R y S tienen diferentes niveles de actividad farmacológica. En estudios en animales y humanos, el enantiómero S tiene de 8 a 20 veces la actividad del enantiómero R para desacelerar la conducción AV. En estudios con animales, el enantiómero S tiene de 15 a 50 veces la actividad del enantiómero R para reducir la contractilidad miocárdica en el músculo papilar del perro aislado perfundido en la sangre, respectivamente, y el doble del efecto para reducir la resistencia periférica. En preparaciones aisladas de franjas septales de 5 pacientes, el enantiómero S fue 8 veces más potente que la R para reducir la contractilidad miocárdica. Los datos del estudio de aumento de dosis indican que las concentraciones de verapamilo aumentan desproporcionadamente a la dosis medida por las concentraciones plasmáticas máximas relativas (Cmáx) o áreas bajo las curvas de concentración plasmática frente al tiempo (AUC).

El consumo de una comida rica en grasas justo antes de la dosificación por la mañana no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción y un efecto modesto sobre la tasa de absorción del clorhidrato de verapamilo. La tasa de absorción no se vio afectada por si los voluntarios estaban en decúbito supino dos horas después de la dosificación nocturna o no supinos durante cuatro horas después de la administración matutina. La administración del clorhidrato de verapamilo en la mañana aumentó el grado de absorción de verapamilo y / o disminuyó el metabolismo a norverapamilo.

Cuando el contenido de la cápsula de clorhidrato de verapamilo se administró por aspersión en una cucharada de puré de manzana, se encontró que la velocidad y el alcance de la absorción de verapamilo eran bioequivalentes a la misma dosis cuando se administra como una cápsula intacta. Se observaron resultados similares con norverapamil.

Distribución

Aunque se observó alguna evidencia de falta de linealidad de la dosis para el clorhidrato de verapamilo, esta no linealidad fue específica del enantiómero, y el enantiómero R mostró el mayor grado de no linealidad.

Tabla 3: Características farmacocinéticas de los enantiómeros de verapamilo después de la administración de dosis escalantes de clorhidrato de verapamilo

El verapamilo racémico se libera del clorhidrato de verapamilo por difusión después de la solubilización gradual del polímero soluble en agua. La tasa de solubilización del polímero soluble en agua produce un período de retraso en la liberación del fármaco durante aproximadamente 4-5 horas. La fase de liberación del fármaco se prolonga con la concentración plasmática máxima (Cmáx) aproximadamente 11 horas después de la administración. Las concentraciones medias ocurren aproximadamente 4 horas después de la dosificación antes de acostarse mientras el paciente está durmiendo. La farmacocinética en estado estacionario se determinó en voluntarios sanos. La concentración en estado estacionario se logra mediante el día 5 de la dosificación.

En voluntarios sanos, después de la administración de VerelanPM (200 mg por día) La farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros R y S de verapamilo es la siguiente: la Cmáx media del isómero R fue de 77.8 ng / ml y 16.8 ng / ml para el isómero S; AUC (0-24h) del isómero R fue 1037 ng · h / ml y 195 ng · h / ml para el isómero S.

En general, la biodisponibilidad de verapamilo es mayor y la vida media más larga en sujetos mayores (> 65 años). El peso corporal magro también afecta su farmacocinética inversamente. No fue posible observar una diferencia de género en los ensayos clínicos de clorhidrato de verapamilo debido al pequeño tamaño de la muestra. Sin embargo, hay datos contradictorios en la literatura que sugieren que el aclaramiento de verapamilo disminuyó con la edad en las mujeres en mayor medida que en los hombres.

Metabolismo y excreción

El verapamilo administrado por vía oral sufre un metabolismo extenso en el hígado. Verapamil se metaboliza por O-desmetilación (25%) y N-dealquilación (40%), y está sujeto a un metabolismo hepático pre-sistémico con eliminación de hasta el 80% de la dosis. El metabolismo está mediado por el citocromo P450 hepático, y los estudios en animales han implicado que la monooxigenasa es la isoenzima específica de la familia P450. Se han identificado trece metabolitos en la orina. Los enantiómeros de norverapamil pueden alcanzar concentraciones plasmáticas en estado estacionario aproximadamente iguales a las de los enantiómeros del fármaco original. Para el clorhidrato de verapamilo, el enantiómero de norverapamilo R alcanzó concentraciones plasmáticas en estado estacionario similares al enantiómero de verapamilo R, pero las concentraciones de enantiómero de norverapamilo S fueron aproximadamente el doble que las concentraciones de enantiómero de verapamilo S. La actividad cardiovascular de norverapamil parece ser aproximadamente del 20% de verapamilo. Aproximadamente el 70% de una dosis administrada se excreta como metabolitos en la orina y el 16% o más en las heces en 5 días. Alrededor del 3% al 4% se excreta en la orina como fármaco inalterado.

R verapamilo se une en un 94% a la albúmina plasmática, mientras que S verapamilo se une en un 88%. Además, R verapamilo es 92% y S verapamilo 86% unido a glucoproteína ácida alfa-1. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo del verapamilo de liberación inmediata se retrasa y la vida media de eliminación se prolonga hasta 14 a 16 horas debido al extenso metabolismo hepático. Además, en estos pacientes hay un efecto de primer paso reducido, y verapamilo es más biodisponible. Los valores de aclaramiento de verapamilo sugieren que los pacientes con disfunción hepática pueden alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas de verapamilo con un tercio de la dosis diaria oral requerida para pacientes con función hepática normal.

Después de cuatro semanas de dosificación oral de verapamilo de liberación inmediata (120 mg q.i.d.), se observaron niveles de verapamilo y norverapamilo en el líquido cefalorraquídeo con un coeficiente de partición estimado de 0.06 para verapamilo y 0.04 para norverapamilo.

Uso geriátrico

La farmacocinética de verapamilo GITS se estudió después de 5 noches consecutivas de dosificación de 180 mg en 30 sujetos sanos jóvenes (19-43 años) versus 30 ancianos sanos (65-80 años) hombres y mujeres. Los sujetos mayores tenían una Cmax, Cmin y AUC (0-24h) de verapamilo medio significativamente más altos en comparación con los sujetos más jóvenes. Los sujetos mayores tenían AUC promedio que eran aproximadamente 1.7-2.0 veces más altos que los de los sujetos más jóvenes, así como un promedio más largo de verapamilo t½ (aproximadamente 20 h vs 13 h).

Absorción

El clorhidrato de verapamilo se absorbe aproximadamente en un 90% del tracto gastrointestinal.

Distribución

El clorhidrato de verapamilo actúa dentro de 1-2 horas después de la administración oral con una concentración plasmática máxima después de 1-2 horas. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones plasmáticas. El clorhidrato de verapamilo se une en un 90% a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

El clorhidrato de verapamilo está sujeto a un metabolismo de primer paso muy considerable en el hígado y la biodisponibilidad es de solo alrededor del 20%. Se metaboliza ampliamente en el hígado a al menos 12 metabolitos, de los cuales se ha demostrado que el clorhidrato de norVerapamilo tiene cierta actividad.

Eliminación

El clorhidrato de verapamilo exhibe una cinética de eliminación bifásica o trifásica y se informa que tiene una vida media plasmática terminal de 2-8 horas después de una dosis oral única. Después de dosis orales repetidas, esto aumenta a 4.5-12 horas. Alrededor del 70% de una dosis es excretada por los riñones en forma de sus metabolitos, pero aproximadamente el 16% también se excreta en la bilis en las heces. Menos del 4% se excreta sin cambios.

Embarazo y lactancia

El clorhidrato de verapamilo cruza la placenta y se excreta en la leche materna.