Venicil

prevención de complicaciones aterotrombóticas en pacientes adultos con infarto de miocardio (de unos pocos días a 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (de 7 días a 6 meses) o diagnosticados con enfermedad de oclusión de la arteria periférica;

prevención de complicaciones aterotrombóticas en pacientes adultos con síndrome coronario agudo:

- sin levantar el segmento ST (angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin diente Q), incluidos los pacientes que se sometieron a stent con intervención coronaria transdérmica, en combinación con ácido acetilsalicílico;

- con el aumento del segmento ST (infarto agudo de miocardio) en el tratamiento farmacológico y la posibilidad de terapia trombolítica, en combinación con ácido acetilsalicílico;

prevención de complicaciones aterotrombóticas y tromboembólicas, incluido accidente cerebrovascular, durante la fibrilación auricular (arritmia parpadeante). Los pacientes adultos con fibrilación auricular (arritmias parpadeantes), que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, no pueden tomar anticoagulantes indirectos y tienen un bajo riesgo de sangrado (en combinación con ácido acetilsalicílico).

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas (en combinación con TEA) en pacientes con síndrome coronario agudo:

- síndrome coronario agudo sin levantar el segmento ST (angina de pecho inestable / infarto de miocardio sin diente Q), incluidos los pacientes que deben recibir medicamentos y los pacientes que tienen intervención coronaria transdérmica (con o sin estenio) o derivación aorocoronaria (AKSH). Tomar clopidograll redujo la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, así como la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia refractaria;

- infarto agudo de miocardio con el aumento del segmento ST. Tomar clopidogrhea redujo la mortalidad por cualquier causa, así como la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte, infarto de miocardio repetido o accidente cerebrovascular.

Dentro, independientemente de comer, 1 vez al día.

Adultos y pacientes de edad avanzada con actividad normal del isopurmio CYP2C19

Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad de oclusión diagnosticada de arterias periféricas. La droga es Venicil^® tomado a una dosis de 75 mg (1 tabla.) 1 vez al día.

Síndrome coronario agudo sin levantar el segmento ST (angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin diente Q). Tratamiento con Venicil^® debe iniciarse con una dosis única de la dosis de carga (300 mg) y luego continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico a dosis de 75–325 mg / día). Dado que el uso de dosis más altas de ácido acetilsalicílico está asociado con un alto riesgo de hemorragia, la dosis recomendada de ácido acetilsalicílico no debe exceder los 100 mg. El efecto beneficioso máximo se observa en el tercer mes de tratamiento. La duración óptima del tratamiento en esta indicación no se determina oficialmente. Los resultados de los estudios clínicos confirman la conveniencia de tomar clopidogrel hasta 12 meses después del desarrollo del síndrome coronario agudo sin levantar el segmento ST .

Síndrome coronario agudo con el aumento del segmento ST (infarto agudo de miocardio) para el tratamiento farmacológico y la posibilidad de terapia trombolítica, en combinación con ácido acetilsalicílico. La droga es Venicil^® debe tomarse en una dosis de 75 mg (1 tabla.) una vez al día, comenzando con una dosis de carga, en combinación con ácido acetilsalicílico en combinación o sin trombolítica. Para pacientes mayores de 75 años, tratamiento con Venicil^® debe realizarse sin el uso de una dosis de carga. La terapia combinada comienza lo antes posible después de que aparecen los síntomas y continúa durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado la efectividad de la terapia combinada con clopidogrul y ácido acetilsalicílico que dura más de 4 semanas en tales pacientes.

Fibrilación de percy (arritmia parpadeante). La droga es Venicil^® asignado a una dosis de 75 mg 1 vez al día. En combinación con clopidogl, debe comenzar la terapia y luego continuar tomando ácido acetilsalicílico a una dosis de 75–100 mg / día.

Pasando la recepción de la siguiente dosis

Si menos de 12 horas después de pasar la siguiente dosis, entonces la dosis omitida del medicamento Venicil debe tomarse inmediatamente^®y luego tome la siguiente dosis en momentos normales.

Si más de 12 horas después de pasar la siguiente dosis, la siguiente dosis debe tomarse en momentos normales; en este caso, la dosis no debe duplicarse.

Adultos y pacientes de edad avanzada con actividad reducida genéticamente determinada del isopurmio CYP2C19

La baja actividad del CYP2C19 está asociada con una disminución en la acción antiagresiva de clopidogrul. El uso de la droga Venicil^® en dosis más altas (dosis de carga 600 mg, luego 150 mg 1 veces al día) en pacientes con baja actividad de la isopirofemia CYP2C19 conduce a una mayor acción antiagresiva de las clopidogrulas (ver. Farmacocinética). Sin embargo, los ensayos clínicos para el estudio de los resultados clínicos no establecen el régimen de dosificación metopidhehr óptimo en pacientes con metabolismo reducido debido a la baja actividad genéticamente determinada de la isopilement CYP2C19.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios mayores (mayores de 75 años) no revelaron diferencias en términos de agregación plaquetaria y tiempo de sangrado en comparación con los voluntarios jóvenes. No se requiere la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Violación de la función de los riñones. Después del uso repetido de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina 5–15 ml / min), el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF es menor en un 25% que en voluntarios sanos . Sin embargo, el grado de alargamiento del tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos que recibieron clopidograles a una dosis de 75 mg / día. La tolerancia del medicamento en todos los pacientes fue buena.

Violación de la función hepática. Después de usar clopidogrl en una dosis de 75 mg / día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF y el alargamiento promedio del tiempo de sangrado fueron comparables a los de voluntarios sanos.

Características étnicas. La prevalencia de alelos del gen isofenio CYP2C19 asociados con un metabolismo intermedio o reducido es diferente para los representantes de varios grupos raciales / étnicos (ver. Farmacogenética). Existe evidencia literaria limitada para evaluar el efecto del genotipado del isopurma CYP2C19 en los resultados clínicos para pacientes de raza mongoloide.

Efectos de género. Al comparar las propiedades farmacodinámicas de la clopidogrhea en hombres y mujeres, las mujeres tenían menos inhibición de la agregación de plaquetas inducida por el ADF, pero no hubo diferencias en el alargamiento del tiempo de sangrado. Al comparar la guerra clopid con ácido acetilsalicílico en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas, la frecuencia de los resultados clínicos, otros efectos secundarios y las desviaciones de la norma de los indicadores clínicos y de laboratorio fue la misma tanto para hombres como para mujeres.

Dentroindependientemente de comer.

Una tableta que contiene 300 mg de clopidogrul está destinada a ser utilizada como dosis de carga por pacientes con síndrome coronario agudo (ver. "Indicaciones").

Síndrome coronario agudo sin levantar el segmento ST (angina de pecho inestable, IM sin diente Q). El tratamiento de clopidogrul debe comenzar con una ingesta única de una dosis de carga de 300 mg, y luego continuar su ingesta a una dosis de 75 mg una vez al día.

Simultáneamente con clopidogrl, es necesario tomar ASK en una dosis de 75 a 325 mg una vez al día. En un estudio clínico CURO La mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo recibieron además tratamiento con heparina.

Infarto agudo de miocardio con el aumento del segmento ST . La dosis diaria recomendada de clopidograll es de 75 mg una vez y se toma con ASK usando o sin el uso de trombolistas. El uso de clopidograll se puede iniciar con y sin una dosis de carga (en el estudio CLARIDAD se tomó una dosis de carga de 300 mg). En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrul debe comenzar sin tomar su dosis de carga.

Farmacogenética (pacientes con actividad reducida genéticamente determinada de la isoporemia CYP2C19). La baja actividad del isofermento CYP2C19 está asociada con una disminución en la acción antiagresiva de la clopidogrhea. El modo de uso de dosis más altas (600 mg - dosis de carga, luego 150 mg 1 veces al día al día) en pacientes con baja actividad de isopermento CYP2C19 aumenta el efecto antiagresivo de clopidogrul (ver. Subsección farmacocinética Farmacogenética). En pacientes con baja actividad de isopurmento CYP2C19, puede considerar el uso de dosis más altas de clopidogrul. No se establece el modo de dosificación exacto para una población de pacientes dada en ensayos clínicos que tengan en cuenta los resultados clínicos.

Grupos especiales de pacientes

Niños menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en poblaciones pediátricas.

Pacientes mayores de 75 años. No se requiere corrección de dosis. Los voluntarios mayores de 75 años, en comparación con los voluntarios jóvenes, no recibieron diferencias en la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado.

Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de 75 mg / día en pacientes con daño renal severo (Cl creatinina — de 5 a 15 ml / min) inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF (25%) fue más bajo que el de voluntarios sanos, sin embargo, El alargamiento del tiempo de sangrado es comparable a los datos de voluntarios sanos, recibió clopid calentado en una dosis de 75 mg / día.

Pacientes con insuficiencia hepática. Después de la ingesta diaria de clopidogrhea durante 10 días en una dosis diaria de 75 mg en pacientes con daño hepático grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF es comparable a los datos en voluntarios sanos. El tiempo promedio de sangrado también es comparable en ambos grupos.

Pacientes de diferentes etnias. La prevalencia de alelos del gen de las células isopíticas CYP2C19, responsable del metabolismo intermedio y reducido de clopidogrel antes de su metabolito activo, varía entre los representantes de varios grupos étnicos (ver. Farmacocinética ", subsección" Farmacogenética "). Solo hay datos limitados para los representantes de la raza mongoloide para evaluar el efecto del isofenotipo CYP2C19 en los eventos clínicos resultantes.

Piso. En un pequeño estudio que comparó las propiedades farmacodinámicas del clopidochel en hombres y mujeres, las mujeres tuvieron menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF, pero no hubo diferencias en el alargamiento del tiempo de sangrado. En un gran estudio controlado de CAPRIE (calentamiento clopid en comparación con ASK en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas), la frecuencia de los resultados clínicos, otros efectos secundarios y las desviaciones de la norma de los indicadores clínicos y de laboratorio fue la misma para los hombres. y mujeres.

Síntomas : La sobredosis de clopidogrel puede provocar el alargamiento del tiempo de sangrado y el desarrollo de complicaciones hemorrágicas. En presencia de sangrado, se requiere una terapia adecuada.

Tratamiento: cuando sangra, se requieren medidas médicas apropiadas. Si se requiere una corrección rápida del tiempo de sangrado alargado, se recomienda un desbordamiento de la masa plaquetaria. El antídoto de clopidogrel no está instalado.

Síntomas : La sobredosis de clopidogrel puede conducir a un aumento en el tiempo de sangrado con complicaciones posteriores en forma de sangrado.

Tratamiento: cuando sangra, se requieren medidas médicas apropiadas. El antídoto de clopidogrel no está instalado. Si es necesaria una recuperación rápida del tiempo de sangrado alargado, se recomienda un desbordamiento de la masa plaquetaria.

Succión

Después de una ingesta única y repetida en el interior a una dosis de 75 mg / día, el clopid calentado rápidamente se absorbe. Valores medios C_max clopid constante calentado en un plasma sanguíneo de 2.2–2.5 ng / ml después de tomar una dosis en el tiempo de 75 mg, T_max - aproximadamente 45 minutos. Según un estudio de excreción renal de metabolitos de clopidogrel, el grado de absorción es aproximadamente del 50%.

Distribución

Clopidogrel y su principal metabolito inactivo que circula en el plasma sanguíneo se asocian reversiblemente con las proteínas del plasma sanguíneo humano en condiciones in vitro (98 y 94%, respectivamente). Esta conexión no está saturada en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel se metaboliza activamente en el hígado. En condiciones in vitro y in vivo clopidograll se metaboliza de dos maneras: la primera está mediada por estrasas y conduce a hidrólisis con la formación de metabolito inactivo, un derivado del dióxido de carbono (85% de los metabolitos circulantes) y la otra, es catalizada por varios isopurmentos del citocromo P450 . Inicialmente, clopidogrel se convierte en un producto intermedio: 2-oxo-clopid calentado. El metabolismo posterior de warl 2-oxo-clopid conduce a la formación de un metabolito activo de clopidogrel - derivado de tiol de clopidogrul. En condiciones in vitro esta ruta está mediada por los isopericos CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo se forma principalmente utilizando el isopurmio CYP2C19, pero algunas otras isoferas, incluidos CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, también participan en su formación. El metabolito activo de tiolina clopid warl, resaltado en condiciones in vitrointeractúa rápida e irreversiblemente con los receptores plaquetarios, bloqueando su agregación. C_max El metabolito activo en el plasma sanguíneo después de recibir una dosis de carga (300 mg) de clopidogrhea es el doble que C_max después de 4 días de uso de clopidogrel en una dosis de soporte (75 mg / día). C_max en el plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente 30-60 minutos después de tomar el medicamento.

La conclusión

Después de entrar ¹⁴La clopidogrhea fijada en C aproximadamente el 50% de la radiactividad total es excretada por los riñones y aproximadamente el 46% por los intestinos dentro de las 120 horas posteriores a la administración. Después de una ingesta única dentro del clopid calentado a una dosis de 75 mg T_1/2 son aproximadamente 6 horas. T_1/2 La sangre principal que circula en el plasma del metabolito inactivo después del uso único y repetido es de 8 horas.

Farmacogenética

El CYP2C19 está involucrado en la formación de metabolito activo y metabolito intermedio - 2-oxo-clopid calentado. Farmacocinética y el efecto antiagresivo de la chatarra activa, así como los resultados de la evaluación de la agregación plaquetaria en condiciones ex vivo difieren según el genotipo de isopurma CYP2C19.

El alelo del gen de isofenio CYP2C19 * 1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos del gen isoférico CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. Los callejones del gen antiferial CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 son la causa de una disminución en el metabolismo en la mayoría de los representantes de las razas caucásica (85%) y mongoloide (99%). Otros alelos asociados con la ausencia o disminución del metabolismo son menos comunes e incluyen, entre otros, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8 alelos del gen isópico. Los pacientes con baja actividad de la isodelación CYP2C19 deben tener dos alelos genéticos con pérdida de función especificada anteriormente. Según estudios publicados, la frecuencia de genotipos con baja actividad del isopurmio CYP2C19, acompañada de una disminución en el metabolismo, es aproximadamente del 2% para los representantes de la raza caucásica, del 4% para las personas de la raza Negroid y del 14% para las personas de la raza mongoloide. . Hay pruebas para determinar el isofenotipo CYP2C19. Según la investigación y el metanálisis, que incluía personas con muy alto, alto, actividad intermedia y baja de isopurgeón CYP2C19, no hubo diferencias confiables en la exposición del metabolito activo y el grado promedio de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF en voluntarios con muy alto, actividad alta e intermedia del isofenio CYP2C19. Para los voluntarios con baja actividad de este isoferlement, la exposición del metabolito activo disminuyó en comparación con la de los voluntarios con alta actividad del isofermento CYP2C19.

Cuando se usa clopidogrl en dosis de 600 mg, la dosis de carga / 150 mg que respalda la dosis (600/150 mg) en pacientes con metabolismo bajo, la exposición del metabolito activo fue mayor que cuando se usa el régimen de tratamiento 300/75 mg. Además, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria fue similar al de grupos de pacientes con alta actividad del isopidogrlement CYP2C19, que recibieron clopidograls de acuerdo con el esquema de 300/75 mg. Sin embargo, el esquema de medición para la clopidogrhea en el grupo de pacientes con baja actividad de isofermento CYP2C19 no se define en estudios que involucren el estudio de resultados clínicos. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha no han tenido suficiente muestreo para identificar diferencias en los resultados clínicos en pacientes con baja actividad de isopurmio CYP2C19.

Grupos especiales de pacientes

No se ha estudiado la farmacocinética del metabolito activo de cospodiochella en grupos especiales de pacientes (pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal y hepática).

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios mayores (mayores de 75 años) no revelaron diferencias en términos de agregación plaquetaria y tiempo de sangrado en comparación con los voluntarios jóvenes. No se requiere la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Violación de la función de los riñones. Después del uso repetido de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina 5–15 ml / min), el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF es menor en un 25% que en voluntarios sanos . Sin embargo, el grado de alargamiento del tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos que recibieron clopidograles a una dosis de 75 mg / día.

Violación de la función hepática. Después de usar clopidogrl en una dosis de 75 mg / día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF y el alargamiento promedio del tiempo de sangrado fueron comparables a los de voluntarios sanos.

Características étnicas. La prevalencia de alelos del gen isofenio CYP2C19 asociados con un metabolismo intermedio o reducido es diferente para los representantes de varios grupos raciales / étnicos (ver. Farmacogenética). Existe evidencia literaria limitada para evaluar el valor del genotipado del isopurmio CYP2C19 para los resultados clínicos en pacientes de raza mongoloide.

Succión

Con una readmisión única en el interior a una dosis de 75 mg / día, el clopid se calentó rápidamente.

Medio C_max clopidogrul constante en el plasma sanguíneo (aproximadamente 2.2–2.5 ng / ml después de tomar una dosis en el tiempo de 75 mg) se logra aproximadamente 45 minutos después de tomar. Según la liberación de metabolitos de calor raspado a través de los riñones, su absorción es aproximadamente del 50%.

Distribución

In vitro clopidograll y su metabolito inactivo circulante en la sangre principal se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas (98 y 94%, respectivamente), y esta conexión no está saturada a una concentración de 100 mg / ml.

Metabolismo

La urdimbre clopida se metaboliza intensamente en el hígado. In vitro y in vivo clopidogrel se metaboliza de dos maneras: la primera a través del estearso y la subsiguiente hidrólisis con la formación de dióxido de carbono derivado inactivo (85% de los metabolitos que circulan en el flujo sanguíneo del sistema) y la segunda a través del sistema citocromo P450. Inicialmente, clopidograll se metaboliza a warl 2-oxo-clopid, que es un metabolito intermedio. El metabolismo posterior de warl 2-oxo-clopid conduce a la formación de un metabolito activo de clopidogrel, un derivado de tiol de clopid calentado. In vitro Este metabolito activo se forma principalmente utilizando el isopurmio CYP2C19, pero algunas otras isoferas, incluidos CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, también participan en su formación. Metabolito tiolal activo de clopidogrl, que se destacó en la investigación in vitrose une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así su agregación.

C_max metabolito de calor raspado activo después de una dosis única del fármaco Venicil^® (300 mg) es 2 veces mayor que eso después de 4 días de tomar el medicamento de soporte Zenicil^® (75 mg). C_max El metabolito activo se logra en 30-60 minutos.

La conclusión

Dentro de las 120 horas posteriores a la entrada de una persona ¹⁴Alrededor del 50% de la radiactividad se descarga a través de los riñones con orina y aproximadamente el 46% de la radiactividad se descarga a través de los intestinos. Después de una dosis única hacia adentro de 75 mg T_1/2 clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. Después de recibir y recibir dosis repetidas de T_1/2 El principal metabolito inactivo que circula en la sangre es de 8 horas.

Farmacogenética

Usando el isodermento CYP2C19, se forman tanto el metabolito activo como el metabolito intermedio: 2-oxo-clopid calentado. Farmacocinética y el efecto antiagresivo de la chatarra activa, al estudiar la agregación plaquetaria ex vivovarían según el genotipo de isoporzima CYP2C19. El alelo del gen CYP2C19 * 1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos del gen CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 callejones del gen son la causa de una disminución en el metabolismo en la mayoría de los representantes de las razas caucásica (85%) y mongoloide (99%). Otros alelos asociados con la ausencia o reducción del metabolismo son menos comunes e incluyen, entre otros, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8 alelos genéticos. Los pacientes con baja actividad de la isodelación CYP2C19 deben tener dos alelos genéticos con pérdida de función especificada anteriormente. La frecuencia publicada de aparición de fenotipos de personas con baja actividad de isopericio CYP2C19 es en personas de raza caucásica - 2%, en personas de raza Negroid - 4% y en raza mongoloide - 14%. Hay pruebas especiales para determinar el genotipo de isoporseo del paciente CYP2C19.

Según la investigación cruzada, (40 voluntarios) con la participación de personas con muy alto, alto, actividad intermedia y baja del isopurmio CYP2C19, cualquier diferencia significativa en la exposición del metabolito activo y en los valores promedio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAT) ADF inducido, voluntarios con un muy alto, no se detectó la actividad alta e intermedia del isofenio CYP2C19. Para los voluntarios con baja actividad de isofermia CYP2C19, la exposición al metabolito activo disminuyó en un 63-71% en comparación con los voluntarios con alta actividad de isofermento CYP2C19. Cuando se usa un régimen de tratamiento de 300 mg, una dosis de carga / 75 mg que respalda la dosis (300 mg / 75 mg) para voluntarios con baja actividad del isofermento CYP2C19, El efecto antitrombocitico se redujo con los valores promedio de IAT, 24% (después de 24 horas) y 37% (en el quinto día de investigación) en comparación con IAT, 39% (después de 24 horas) y 58% (en el quinto día de investigación) voluntarios con alta actividad del CYP2C19 y 37% de isoferment (después de 24 horas) y 60% (en el quinto día de investigación) voluntarios con actividad intermedia del isopurmio CYP2C19.

Cuando los voluntarios con baja actividad de isopurgo CYP2C19 recibieron un medicamento de acuerdo con un régimen de tratamiento de 600 mg de una dosis de carga / dosis de soporte de 150 mg (600 mg / 150 mg) la exposición del metabolito activo fue mayor que cuando se tomó de acuerdo con el régimen de tratamiento 300 mg / 75 mg. Además, IAT fue del 32% (después de 24 horas) y 61% (en el quinto día de investigación) que fue más de eso entre los voluntarios con baja actividad del isopurmio CYP2C19, recibió tratamiento de acuerdo con el esquema 300 mg / 75 mg, y fue así en grupos de pacientes con una mayor intensidad de metabolismo SUR2S19, recibió tratamiento de acuerdo con el esquema 300 mg / 75 mg. Sin embargo, en los resultados clínicos, el régimen de medición de clopidograles para pacientes en este grupo (pacientes con baja actividad del isofermento CYP2C19) aún no se ha establecido. Similar a los resultados de este estudio, un metanálisis de seis estudios, que incluye datos de 335 voluntarios, aquellos que recibieron clopidograles y pudieron lograr la concentración de equilibrio, mostrado, que se compara con voluntarios con alta actividad del isopurmio CYP2C19, entre voluntarios con actividad intermedia del isopurgo CYP2C19, La exposición al metabolito activo disminuyó en un 28%, y voluntarios con baja actividad del isopurmio CYP2C19 — por 72%, mientras que la IAT se redujo con diferencias en la IAT en 5.9 y 21.4%, respectivamente.

No se ha llevado a cabo una evaluación del efecto del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes que reciben clopidogrulas en estudios controlados aleatorios prospectivos. Sin embargo, en este momento hay varios análisis retrospectivos. Los resultados de genotipado se obtienen de los siguientes estudios clínicos: CURO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 y ACTIVO-Aasí como en varios estudios de cohortes publicados.

En el estudio TRITON-TIMI 38 y 3 estudios de cohorte (Colegio, Sibbing, Giusti) Los pacientes del grupo combinado con actividad intermedia o baja del isopurmio CYP2C19 tuvieron una mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis stent en comparación con aquellos en pacientes con alta actividad de isofenio CYP2C19.

En el estudio CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares solo en pacientes con baja actividad de isofenio CYP2C19 (en comparación con pacientes con alta actividad de isopurmio CYP2C19).

En el estudio CURO, CLARIDAD, ACTIVO-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk)No hubo aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares dependiendo de la intensidad del metabolismo SUR2S19.

Grupos separados de pacientes

La farmacocinética del metabolito activo de cospodiochella no se ha estudiado en grupos especiales de pacientes.

Pacientes mayores de 75 años. Los voluntarios mayores de 75 años, en comparación con los voluntarios jóvenes, no recibieron diferencias en la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado. No requiere corrección de dosis.

Niños menores de 18 años. Datos clínicos no disponibles.

Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de clopidogrilled a una dosis de 75 mg / día en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina de 5 a 15 ml / min) La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF fue menor en un 25% en comparación con la de voluntarios sanos, sin embargo, alargar el tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos, recibió clopidogrilled a una dosis de 75 mg / día.

Pacientes con insuficiencia hepática. No hubo diferencias significativas en el grado de inhibición de la agregación inducida por ADF de plaquetas después de la ingesta diaria de clopidogrhea en una dosis diaria de 75 mg durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con voluntarios sanos..

Afiliación racial. La prevalencia de alelos del gen isofenio CYP2C19, que determina la actividad intermedia y baja de este isopurmento, difiere en los representantes de varios grupos raciales. Existe evidencia literaria limitada de su prevalencia entre los representantes de la raza mongoloide, lo que no les permite evaluar los valores del genotipado del isofenómeno CYP2C19 para el desarrollo de complicaciones isquémicas.

Anticoagulantes de admisión en el interior: La ingesta simultánea de clopidograles y anticoagulantes para la ingestión puede aumentar la intensidad del sangrado y, por lo tanto, no se recomienda el uso de esta combinación.

El uso de clopidogrl en una dosis de 75 mg / día no cambia la farmacocinética de warfarina (sustrato de isopurmento CYP2C9) o INR en pacientes que reciben warfarina a largo plazo. Sin embargo, el uso simultáneo con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a su efecto adicional independiente sobre la coagulación sanguínea. Por lo tanto, se debe tener precaución al usar warfarina y clopidogrhea al mismo tiempo.

Inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa: El uso simultáneo de clopidogrels e inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa requiere precaución en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (con lesiones, intervenciones quirúrgicas u otras afecciones patológicas) (ver. "Instrucciones especiales").

Ácido acetilsalicílico : El ácido acetilsalicílico no afecta la inhibición de la agregación plaquetaria causada por clopidogrul, inducida por ADF, pero clopidogrul potencia el ácido acetilsalicílico potenciario en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la ingesta simultánea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 veces al día durante un día no extiende significativamente el tiempo de sangrado causado por el uso de clopidogrul. La interacción farmacodinámica entre clopidogrul y ácido acetilsalicílico puede conducir a un mayor riesgo de sangrado. Dado esto, se debe tener cuidado al tomar estos medicamentos al mismo tiempo, aunque en ensayos clínicos los pacientes tomaron terapia combinada con clopidograll y ácido acetilsalicílico durante un año.

Heparina : Según un estudio clínico, las personas sanas no necesitaban cambiar la dosis de heparina al tomar clopidogryl, y el efecto anticoagulante de la heparina no cambió. El uso simultáneo de heparina no afectó la supresión de la agregación plaquetaria plaquetaria. Quizás la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, lo que lleva a un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso simultáneo de estos medicamentos requiere precaución.

Trombolíticos : Se evaluó la seguridad del uso simultáneo de clopidogrel, trombolítico fibrinspítico o fibrinospático y heparina en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de desarrollo de hemorragia clínicamente significativa fue comparable a su frecuencia con el uso simultáneo de plaquetas, heparina con ácido acetilsalicílico.

VPN : Según un estudio clínico en el que participaron voluntarios sanos, el uso simultáneo de clopidogrel y naproxeno aumentó el sangrado gastrointestinal oculto. Sin embargo, debido a la falta de investigación sobre la interacción con otros AINE en la actualidad, no se sabe si aumenta el riesgo de desarrollar hemorragia gastrointestinal cuando se usa con otros AINE. Por lo tanto, la terapia simultánea del NSAF, incluidos los inhibidores del TSOG-2, y el clopidogrul deben realizarse con precaución (ver. "Instrucciones especiales").

ISRS : afecta la activación de las plaquetas y aumenta el riesgo de sangrado, por lo que se debe tener precaución al usar ISRS y calentamientos clopidos.

Inhibidores de la inferencia CYP2C19: clopidograll se metaboliza antes de la formación de su metabolito activo, parcialmente bajo la influencia de la isopurma CYP2C19. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben este isopurmento pueden causar una disminución en la concentración del metabolismo activo de clopidogrel. La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

Se debe evitar el uso simultáneo con inhibidores potentes o moderados del isopurma CYP2C19. Los inhibidores del isoporseamiento CYP2C19 incluyen: omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, variconazol, flukonazol, tiklopidina, carbamazepina, epavirection.

Inhibidores de la bomba de protones: El uso de omeprazol a una dosis de 80 mg 1 veces al día simultáneamente con clopidogrel o con un descanso de 12 horas entre tomar dos medicamentos redujo el valor de la exposición al sistema (AUC) del metabolito activo de cospodoheret en un 45% (después de tomar una dosis de carga de clopidogrhea) y en un 40% (después de recibir una dosis de apoyo. La disminución en el metabolito de calor escúpido activo de AUC se asocia con una disminución en el grado de inhibición de la agregación plaquetaria (39% después de tomar una dosis de carga de clopidogrel y 21% después de recibir una dosis de clopidogrel). Se supone una interacción similar de clopidogrel con esomeprazol.

En estudios observacionales y clínicos, se registran datos contradictorios sobre las manifestaciones clínicas del CCC con respecto a esta interacción farmacocinética / farmacodinámica. Se debe evitar el uso simultáneo con omeprazol o esomeprazol.

Los inhibidores de la bomba de protones con un efecto inhibidor mínimo sobre el isoderamiento de CYP2C19 incluyen: pantoprazol y lansoprazol.

Con el uso simultáneo de pantoprazol en una dosis de 80 mg 1 veces al día, Se observó una disminución en la concentración de metabolito de calor raspado activo en el plasma sanguíneo en un 20% (después de tomar la dosis de carga de clopidogrel) y en un 14% (después de tomar una dosis de clopidogrel de soporte).

Esto fue acompañado por una disminución en el grado de inhibición de la agregación plaquetaria en un promedio de 15 y 11%, respectivamente. Por lo tanto, es posible el uso simultáneo de clopidogrel con pantoprazol. Evidencia de los efectos de otras drogas que reducen la acidez estomacal, como los bloqueadores de N₂-receptores o antiácidos, no hay clopidogrel en la acción antiagregada.

Otras drogas

Al estudiar la interacción farmacodinámica y farmacocinética de clopidogrel y otros medicamentos, se reveló lo siguiente:

- con el uso simultáneo de clopidogrel con atenolol y / o nifedipina de interacción farmacodinámica clínicamente significativa, no detectado;

- la actividad farmacodinámica de clopidogrel no cambió significativamente mientras se usaba con fenobarbital, cimetidina o estrógenos;

- la farmacocinética de digoxina o teofilina no ha cambiado;

- los fármacos antiácidos no afectan el grado de succión de las clopidogrulas;

- la fenitoína y la colbutamida se pueden usar de forma segura simultáneamente con clopidogrl. Es poco probable que clopidogrel pueda afectar el metabolismo de otros medicamentos, como la fenitoína y la colbutamida, así como los VPN que son metabolizados por la isopurma CYP2C9

- medicamentos que son sustratos del isopítico CYP2C8: se ha demostrado que clopidogrel aumenta el sistema de exposición de repaglinida en voluntarios sanos. Investigación in vitro mostró que el aumento en la exposición a repaglinida es una consecuencia de la inhibición de la clopidogrhea del metabolito isopurónido CYP2C8. Se debe tener cuidado al aplicar clopidogrel y medicamentos, principalmente excretados del cuerpo por el metabolismo con la participación del isofermento CYP2C8 (p. Ej. repaglinida, paclitaxel).

- diuréticos, beta-adrenoblocadores, inhibidores de la APF, BKK, fármacos hipolipidemicos, vasodilatadores coronarios, fármacos hipoglucemiantes (incluyendo.h. insulina), fármacos antiepilépticos, fármacos utilizados para la terapia de reemplazo hormonal y los inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa: los estudios clínicos no han revelado interacciones no deseadas clínicamente significativas.

Con medicamentos, cuyo uso está asociado con el riesgo de sangrado: existe un mayor riesgo de sangrado debido a su posible efecto aditivo con clopidogrul. El tratamiento debe realizarse con precaución.

Con warfarina : aunque tomar clopid calentado 75 mg / día no cambió la farmacocinética de warfarina (sustrato de isopormento CYP2C9) o INR en pacientes que han sido tratados con warfarina durante mucho tiempo, El uso simultáneo de clopidogrel aumenta el riesgo de sangrado debido a su efecto adicional independiente sobre la coagulación sanguínea.

Por lo tanto, se debe tener cuidado al tomar warfarina y clopidogrhea al mismo tiempo.

Con bloqueadores de los receptores IIb / IIIa: Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre clopidogrel y bloqueadores de los receptores IIb / IIIa, su uso simultáneo requiere precaución, especialmente en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (en lesiones e intervenciones quirúrgicas u otras afecciones patológicas) (ver. "Instrucciones especiales").

Ácido acetilsalicílico (ASK): no cambia la agregación inhibitoria inducida por ADF de plaquetas del efecto clopidogrel, pero clopidogrl potencia la influencia de ASK en la agregación inducida por colágeno de plaquetas. Sin embargo, el uso simultáneo de ASK con 500 mg de warl clopid 2 veces al día durante un día no causó un aumento significativo en el tiempo de sangrado causado por clopidogrel. T.to. entre clopidogrel y ASK, es posible la interacción farmacodinámica, lo que conduce a un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, se debe tener precaución al aplicarlos juntos. Sin embargo, en ensayos clínicos, los pacientes recibieron terapia combinada con clopidogr y ASK (75–325 mg una vez al día) hasta 1 año.

Heparina : Según un estudio clínico realizado con la participación de individuos sanos, al tomar clopidogrel, no se requirió la corrección de la dosis de heparina y su efecto anticoagulante no cambió. El uso simultáneo de heparina no afectó el efecto antiagregado de clopid calentado. La interacción farmacodinámica es posible entre clopidogrel y heparina, lo que puede aumentar el riesgo de sangrado, por lo que el uso simultáneo de clopidogrel y heparina requiere precaución.

Trombolíticos : Se estudió la seguridad del uso articular de clopidogrulas, agentes trombolíticos fibrinspecíficos o fibrinóspicos y heparina en pacientes con IM aguda

La frecuencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada en el caso del uso articular de agentes trombolíticos y heparina con ASK

NPVP : En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, el uso combinado de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre oculta a través del tracto gastrointestinal.

Sin embargo, debido a la falta de investigación sobre la interacción de clopidogrules con otros NVPI, actualmente se desconoce si existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal al tomar clopidogrels junto con otros NIPP. Por lo tanto, el uso de NIP, incluyendo.h. Los inhibidores de COG-2 en combinación con clopidogrul deben realizarse con precaución (ver. "Instrucciones especiales").

ISRS : Dado que los ISRS violan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, el uso simultáneo de clopidocer con clopidogrul debe realizarse con precaución.

Inhibidores potentes y moderados de isopurme CYP2C9 Dado que clopidograll se metaboliza antes de la formación de su metabolito activo, en parte utilizando la isopilema CYP2C19, el uso de fármacos que inhiben este isopurmento puede conducir a una disminución en la formación del metabolito clopidogrel activo. El valor clínico de esta interacción no se ha establecido. Como precaución, se debe evitar el uso simultáneo de clopidogrel e inhibidores isopérmicos potentes o moderados de CYP2C9. Los inhibidores potentes y moderados del CYP2C9 son omprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, variconazol, flukonazol, tiklopidina, ciprofloxacina, cimetdin, carbamazepina, oscarbazepina, cloranfenico.

El uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones con clopidogrul, que son inhibidores potentes o moderados del isoporseamiento de CYP2C19 (p. Ej. omeprazol, esomeprazol), debe evitarse (ver. Farmacocinética, subsección Farmacogenética, "Instrucciones especiales"). Si los inhibidores de la bomba de protones deben tomarse simultáneamente con clopidogrul, se debe tomar el inhibidor de la bomba de protones con la menor inhibición del isoporbio CYP2C19, como pantoprazol y lansoprazol. Se realizaron varios estudios clínicos con clopidocurl y otros medicamentos utilizados simultáneamente, para estudiar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas que mostraron:

- que con el uso simultáneo de clopidogrel con atenolol y / o nifedipina, no se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa;

- el uso simultáneo de fenobarbital y estrógeno no afectó significativamente la farmacodinámica de clopidogrel;

- los indicadores farmacocinéticos de digoxina y teofilina no cambiaron cuando se usaron junto con clopidogrl;

- los fármacos antiácidos no redujeron la absorción de clopidogrel;

- la fenitoína y la colbutamida se pueden usar de forma segura simultáneamente con clopidogrul (estudio CAPRIE). Es poco probable que clopidogrel pueda afectar el metabolismo de otros medicamentos, como la fenitoína y la colbutamida, así como los VPN, que se metabolizan utilizando el isodermo CYP2C9 del citocromo P450;

- Inhibidores de APF, diuréticos, beta-adrenoblocadores, BCC, fármacos hipolipidemicos, vasodilatadores coronarios, fármacos hipoglucemiantes (incluyendo.h. insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal y bloqueadores de los receptores GPIIb / IIIa: los ensayos clínicos no revelaron interacciones no deseadas clínicamente significativas.

fármacos que son sustratos del isopurgo CYP2C8. Se demostró que clopidogrel aumentó la exposición sistémica de repaglinida en voluntarios sanos. Investigación in vitro mostró que un aumento en la exposición sistémica de repaglinida es una consecuencia de la inhibición de la chatarra de isopuronida CYP2C8. Se debe tener cuidado al usar clopidogrel y medicamentos metabolizados usando CYP2C8 isopurmio (p. Ej. repaglinida, paclitaxel) debido al riesgo de aumentar sus concentraciones plasmáticas.

hipersensibilidad al clopidogrul o cualquier sustancia auxiliar que forme el fármaco;

insuficiencia hepática grave;

sangrado agudo, como sangrado por una úlcera péptica o hemorragia intracraneal;

deficiencia de lactasa, intolerancia a la lactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa;

embarazo;

período de lactancia materna;

niños menores de 18 años (seguridad y efectividad no establecidas).

Con precaución : insuficiencia hepática moderada con predisposición a sangrado (experiencia limitada); insuficiencia renal (experiencia limitada); condiciones patológicas que aumentan el riesgo de sangrado (incluyendo.h. lesión, intervenciones quirúrgicas) (ver. "Instrucciones especiales.") enfermedades, en el que hay una predisposición al desarrollo del sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular) uso simultáneo con VPN, incluidos los inhibidores TsOG-2; uso simultáneo de warfarina, inhibidores de la heparina o la glucoproteína IIb / IIIa; pacientes con baja actividad del isopurmio CYP2C19 (cuando se usa clopidogrl en las dosis recomendadas, Se forma un metabolito calentado clopid menos activo y su efecto antiagresivo es menos pronunciado; por lo tanto, cuando se usa clopidogrl en dosis recomendadas con síndrome coronario agudo o intervención transdérmica en las arterias coronarias, La frecuencia de las complicaciones cardiovasculares puede ser mayor, que en pacientes con actividad normal del isopurmio CYP2C19) hipersensibilidad a otras tienopiridinas (p.ej. tiklopidina, lo tengo) (ver. "Instrucciones especiales").

hipersensibilidad al clopidogrul o cualquiera de las sustancias auxiliares del fármaco;

insuficiencia hepática grave ;

sangrado agudo, como sangrado por una úlcera péptica o hemorragia intracraneal;

rara falta de pertinencia hereditaria de galactosa, deficiencia de lactasa y malabsorción de glucosa-galactosa;

embarazo;

período de lactancia (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia");

niños menores de 18 años (seguridad y efectividad del uso no establecidos).

Con precaución : insuficiencia hepática moderada, en el que es posible una predisposición al sangrado (experiencia clínica limitada) insuficiencia renal (experiencia clínica limitada) enfermedades, en el que hay una predisposición al desarrollo del sangrado (especialmente gastrointestinal o intraocular) y en pacientes, simultáneamente tomando drogas, que puede causar daños a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal (como ASK y NPVP, en t.h. inhibidores selectivos TsOG-2); pacientes que tienen un mayor riesgo de hemorragia: debido a lesiones, intervención quirúrgica u otras afecciones patológicas, además de recibir tratamiento con TEA, heparina, warfarina, inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa, VPN, incluido. inhibidores selectivos de TsOG-2, así como otros medicamentos, cuyo uso está asociado con el riesgo de sangrado, los ISRS (ver. "Interacción", "Instrucciones especiales"); uso simultáneo con medicamentos que son sustratos del isopurmio CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel) (ver. "Interacción"); pacientes con baja actividad del isopurmio CYP2C19 (ver. Subsección de farmacocinética Farmacogenética, "Método de aplicación y dosis", "Instrucciones especiales"); indicaciones de anamnesis para reacciones alérgicas y hematológicas a otras tienopiridinas (como tiklopidina, prasugrel) (la posibilidad de reacciones alérgicas y hematológicas cruzadas, ver. "Instrucciones especiales"); recientemente sufrió un accidente cerebrovascular transitorio o accidente cerebrovascular isquémico (cuando se combina con ASK, ver. "Instrucciones especiales").

La seguridad de clopidograll se ha investigado en pacientes que han recibido terapia con clopidogl durante 1 año o más. La seguridad del uso de clopidogrl a una dosis de 75 mg / día fue comparable a la del uso de ácido acetilsalicílico a una dosis de 325 mg / día, independientemente de su edad, sexo y raza. Las siguientes son reacciones no deseadas observadas en ensayos clínicos. Además, se indican informes espontáneos de reacciones no deseadas. En ensayos clínicos y observaciones posteriores a la comercialización de clopidogrhea, el más frecuentemente informado fue el desarrollo de sangrado, principalmente durante el primer mes de terapia.

Clasificación de la frecuencia de desarrollo de efectos secundarios (OMS): muy a menudo - ≥1 / 10; a menudo - de ≥1 / 100 a <1/10; con poca frecuencia - de ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - de ≥1 / 1000 a <1/1000; muy raramente disponible en 1/1/1/1/1/1.

De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raramente - neutropenia, incluidos casos de neutropenia grave; muy raramente - púrpura trombocitopénica trombótica (ver. "Instrucciones especiales"), anemia aplásica, terapia con caparazón, agranulocitosis, trombocitopenia severa, granulocitopenia, anemia adquirida por hemofilia A

Desde el lado del sistema inmune: muy raramente - enfermedad sérica, reacciones anafilactoides; frecuencia desconocida - hipersensibilidad reactiva cruzada a las tiropiridinas (p. ej. tiklopidine, prasugrel).

Trastornos del movimiento : muy raramente - confusión, alucinación.

Desde el lado del sistema nervioso : con poca frecuencia: hemorragia intracraneal (se informaron varios casos de desenlace fatal), dolor de cabeza, mareos y parestesia; muy raramente, una violación de la percepción del gusto.

Desde el lado del cuerpo de visión: con poca frecuencia: hemorragia en el globo ocular (en conjuntiva, en tejido y retina).

Del lado del órgano auditivo y los trastornos del laberinto: raramente - vértigo.

Desde el costado de los vasos: a menudo hematoma; muy raramente: sangrado grave, sangrado de una herida operativa, vasculitis, reducción de la presión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: a menudo - hemorragias nasales; muy raramente: sangrado del tracto respiratorio (lazo sanguíneo, sangrado pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Del tracto digestivo : a menudo: hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; con poca frecuencia: úlceras estomacales e intestinos duodenales, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, hinchazón; raramente - hemorragia magullada; muy raramente - hemorragia gastrointestinal y magullada.h. colitis ulcerosa o linfocitos), estomatitis.

Del hígado y del tracto biliar: muy raramente: hepatitis, insuficiencia hepática aguda, desviación de la norma de los indicadores de función hepática.

De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo — contusiones subcutáneas; con poca frecuencia — erupción cutánea, picazón en la piel, morado (hemorragias subcutáneas) muy raramente — dermatitis de diana (necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) agudo generalizado exontematoso vacío, hinchazón angioneurótica, erupción eritematosa o erupción exfoliativa, urticaria, eccema y liquen plano; frecuencia desconocida — síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, erupción medicinal con eosinofilia y síntomas sistémicos (VESTIDO-Sindrom).

Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: muy raramente: hemorragias en músculos y articulaciones (hemartrosis), artralgia, artritis, mialgia.

De los riñones y el tracto urinario: con poca frecuencia - hematuria; muy raramente - glomerulonefritis, un aumento en la concentración de creatinina en el suero sanguíneo.

De los genitales y la glándula mamaria: raramente - ginecomastia.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo: sangrado del lugar de punción de los vasos; muy raramente - fiebre.

Datos de laboratorio y herramientas: a menudo: alargamiento del tiempo de sangrado, reducción en el número de neutrófilos, reducción en el número de plaquetas.

Datos obtenidos en ensayos clínicos

La seguridad de Clopidogrel se ha estudiado en más de 44,000 pacientes, incluido. H. en más de 12,000 pacientes que recibieron tratamiento durante el año o más. En general, tolerancia a la clopidogrhea a una dosis de 75 mg / día en el estudio CAPRIE correspondió a la tolerancia de ASK a una dosis de 325 mg / día, independientemente de la edad, el sexo y la raza de los pacientes. Los siguientes son efectos no deseados clínicamente significativos observados en cinco ensayos clínicos grandes: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A.

Sangrado y hemorragia

Comparación de monoterapia con clopidogrl y ASK . En un estudio clínico CAPRIE La frecuencia total de todas las hemorragias en pacientes que toman clopidograll y en pacientes que toman TEA fue del 9,3%.

La frecuencia de hemorragia severa cuando se usa clopidogrel y ASK fue comparable: 1.4 y 1.6%, respectivamente.

En general, la frecuencia de desarrollo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que toman clopidogrels y pacientes que toman TEA fue del 2% y del 2,7%, respectivamente, incluido el. la frecuencia de hemorragia gastrointestinal que requirió hospitalización fue de 0.7% y 1.1%, respectivamente.

La tasa de sangrado total de otra localización al tomar clopidogr en comparación con tomar ASK fue mayor (7.3% versus 6.5%, respectivamente). Sin embargo, la frecuencia de hemorragia severa cuando se usa clopidogrel y ASK fue comparable (0.6% o 0.4%, respectivamente). El desarrollo más frecuentemente reportado de la siguiente hemorragia: flujo púrpura / sanguíneo, hemorragias nasales. Menos comúnmente informado sobre el desarrollo de hematomas, hematuria y hemorragias oculares (principalmente conjuntivales). La frecuencia de hemorragias intracraneales cuando se usan clopidogrules y ASK fue comparable (0.4% o 0.5%, respectivamente).

Comparación de la terapia combinada de clopidogrel + ASC y placebo + ASC En un estudio clínico CURO en pacientes que tomaron clopidogrel + ASC, en comparación con pacientes que tomaron placebo + ASC, hubo un aumento en la frecuencia de desarrollo de hemorragia grande (3.7 versus 2.7%) y hemorragia pequeña (5.1 versus 2.4%). Básicamente, las fuentes de hemorragia grande fueron el tracto gastrointestinal y los lugares de punción arteriales. La frecuencia de hemorragia potencialmente mortal en pacientes que toman clopidogrel + ASC, en comparación con los pacientes que tomaron placebo + ASC, no difirió de manera confiable (2.2% y 1.8%, respectivamente), la frecuencia de hemorragia fatal fue la misma (0.2% para ambos tipos de terapia).

La incidencia de hemorragias grandes potencialmente mortales fue confiablemente mayor en pacientes que tomaron clopidogrel + ASC, en comparación con los pacientes que tomaron placebo + ASC (1.6% y 1%, respectivamente), pero la frecuencia de desarrollo de hemorragias intracraneales fue la misma (0.1% para ambos tipos de terapia). La frecuencia de desarrollo de hemorragia grande en el grupo de clopidogrled + ASC dependía de la dosis de ASC (<100 mg: 2.6%; 100–200 mg: 3.5%;> 200 mg: 4.9%), así como la frecuencia de desarrollo de sangrado grande en el grupo placebo + ASC (<100 mg: 2%;.

En pacientes que interrumpieron la terapia con antitrombocitos más de 5 días antes de la cirugía de derivación coronaria aórtica, no hubo aumento en los casos de desarrollo de hemorragia grande dentro de los 7 días posteriores a la intervención (4.4% en el grupo de clopidogrulas + ASK y 5.3% en el placebo + Grupo ASK).

En pacientes que continuaron la terapia antitrombocitos durante los últimos cinco días antes de la cirugía de derivación aorotocoronaria, la frecuencia de estos eventos después de la intervención fue del 9,6% (clopidogrel + ASC) y del 6,3% (platsebo + ASC).

En un estudio clínico CLARIDAD la frecuencia de hemorragia grande (definida como hemorragia intracraneal o hemorragia con una disminución de hemoglobina> 5 g / dl) fue comparable en ambos grupos de tratamiento (1.3 versus 1.1% en el grupo de clopidogrel + ASC y el grupo placebo + ASC, respectivamente). Fue lo mismo en los subgrupos de pacientes, dividido por las características iniciales y por el tipo de terapia fibrinolítica o heparinoterapia.

La incidencia de hemorragias fatales (0.8% versus 0.6%) y hemorragias intracraneales (0.5% versus 0.7%) en el tratamiento de clopidogrel + ASC y placebo + ASC fue en consecuencia baja y comparable en ambos grupos de tratamiento.

En un estudio clínico COMPROMETER la frecuencia total de hemorragia grande no cerebral o hemorragia cerebral fue baja y la misma en ambos grupos de tratamiento (0.6% en el grupo de clopidogrel + ASC y 0.5% en el grupo placebo + ASC).

En un estudio clínico ACTIVO-A La incidencia de hemorragia grande en el grupo de clopidogrel + ASC fue mayor que en el grupo placebo + ASC (6.7% versus 4.3%, respectivamente). El sangrado grande fue principalmente no trip en ambos grupos (5.3% versus 3.5%), principalmente de LCD (3.5% versus 1.8%). En el grupo de clopidogrel + ASC, las hemorragias intracraneales fueron mayores en comparación con el grupo placebo + ASC (1.4 versus 0.8%, respectivamente).

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos de tratamiento en la incidencia de hemorragia fatal (1.1 versus 0.7%) y accidente cerebrovascular hemorrágico (0.8% versus 0.6%).

Trastornos de la sangre

En el estudio CAPRIE neutropenia pesada (<0.45 · 10⁹/ l) se observó en 4 pacientes (0.04%) que tomaron clopidograles, y en 2 pacientes (0.02%) que tomaron ASK .

Dos de los 9599 pacientes que tomaron clopidogrels experimentaron una falta completa de neutrófilos en la sangre periférica, que no se observó en ninguno de los 9586 pacientes que recibieron ASK. A pesar de que el riesgo de efectos mielotóxicos al tomar clopidogrel es bastante bajo, si el paciente que toma clopidogrel tiene un aumento de temperatura u otros signos de infección, el paciente debe ser examinado para detectar posible neutropenia. En el tratamiento de clopidogrul, en un caso, se observó el desarrollo de anemia aplásica.

La frecuencia del trombocitopo severo (<80 · 10⁹/ l) representaron el 0.2% de los pacientes que tomaron clopidogrules, y el 0.1% de los pacientes que tomaron ASK informaron casos muy raros de una disminución en el número de plaquetas ≤30 · 10⁹/ l.

En investigación CURO y CLARIDAD Se observó un número comparable de pacientes con trombocitopenia o neutropenia en ambos grupos de tratamiento.

Otras reacciones no deseadas clínicamente significativas observadas en ensayos clínicos de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT y ACTIVE-A

La frecuencia de las reacciones no deseadas que se observaron durante los ensayos clínicos anteriores se presenta de acuerdo con la clasificación de la OMS: muy a menudo ≥10%; a menudo ≥1% y <10%; con poca frecuencia ≥0.1% y <1%; raramente ≥0.01% y <0.1%; muy raramente <0.01%; la frecuencia es desconocida para determinar el valor disponible de la reacción no deseada.

Desde el lado del sistema nervioso : con poca frecuencia: dolor de cabeza, mareos, parestesia; raramente - vértigo.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: dispepsia, dolor abdominal, diarrea; con poca frecuencia: náuseas, gastritis, hinchazón, estreñimiento, vómitos, úlcera estomacal, úlcera duodenal.

De la piel y el tejido subcutáneo: con poca frecuencia: una erupción cutánea, picazón.

De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia: un aumento en el tiempo de sangrado, una disminución en el número de plaquetas en la sangre periférica; leucopenia, una disminución en el número de neutrófilos en la sangre periférica, eosinofilia.

Experiencia posterior a la comercialización con la droga

De la sangre y el sistema linfático: frecuencia desconocida — casos de hemorragia grave, mayormente subcutáneo, musculoesquelético, hemorragias oculares (conjuntival, en tejido y retina) sangrado del tracto respiratorio (hemoptisis, sangrado pulmonar) hemorragias nasales, hematuria y sangrado de heridas postoperatorias; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente hemorragias intracraneales, hemorragias gastrointestinales y hemorragias magulladas) agranulocitosis, granulocitopenia, anemia aplásica / pancipitación, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) hemofilia adquirida A .

Desde el corazón : frecuencia desconocida - Síndrome de Counis (angina de pecho alérgica vasospástica / infarto de miocardio alérgico) debido a la reacción de hipersensibilidad al clopidogrel.

Desde el lado del sistema inmune: frecuencia desconocida: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero; reacciones alérgicas y hematológicas con otras tienopiridinas (como tiklopidine, prasugrel) (ver. "Instrucciones especiales").

Trastornos del movimiento : frecuencia desconocida - confusión, alucinación.

Desde el lado del sistema nervioso : frecuencia desconocida - trastornos de pérdida de sabor, agevsia.

Desde el costado de los vasos: frecuencia desconocida: vasculitis, disminución de la presión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuencia desconocida: broncoespasmo, neumonía intersticial, neumonía eosinofílica.

Desde el lado de la pantalla LCD: frecuencia desconocida - colitis (incluyendo.h. ulcerosa o linfocitos), pancreatitis, estomatitis.

Del hígado y del tracto biliar: frecuencia desconocida: hepatitis (no infecciosa), insuficiencia hepática aguda.

De la piel y el tejido subcutáneo: frecuencia desconocida: erupción macular-papula eritatosa o exfoliativa, urticaria, picazón, hinchazón angioneurótica, dermatitis bulz (eritema multificial, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), exonitomía aguda generalizada nestuzinosis, sistema de medicamentosVESTIDO- síndrome), eccema, liquen plano.

Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: frecuencia desconocida: artralgia (dolor en el pilar), artritis, mialgia.

De los riñones y el tracto urinario: frecuencia desconocida - glomerulonefritis.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: frecuencia desconocida - fiebre.

De los genitales y la glándula mamaria: frecuencia desconocida - ginecomastia.

Datos de laboratorio y herramientas: frecuencia desconocida: desviación de la norma de los indicadores de laboratorio del estado funcional del hígado, un aumento en la concentración de creatinina en la sangre.

Clopidogrel es un protlecarismo, uno de cuyos metabolitos activos es el inhibidor de la agregación plaquetaria. Los calienta clopid de chatarra activa inhiben selectivamente la unión de ADF con P2Y₁₂ receptores plaquetarios y posterior activación mediada por ADF del complejo de glucoproteína GPIIb / IIIa, lo que conduce a la inhibición de la agregación plaquetaria.

La supresión de la agregación plaquetaria es irreversible y continúa durante todo el ciclo de vida celular (aproximadamente 7-10 días), por lo que la tasa de restauración de la función plaquetaria normal corresponde a la velocidad de su renovación. La agregación de trombocitos, inducida por otros agonistas, además del ADF, también se inhibe por el bloqueo de una mayor activación de las plaquetas bajo la influencia del ADF

El metabolito activo se forma bajo la influencia de las isoferas CYP450, algunas de las cuales pueden caracterizarse por polimorfismo o pueden inhibirse bajo la influencia de otros fármacos, por lo que no se observa una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria en todos los pacientes.

Cuando se trata clopidogr con una dosis de 75 mg / día desde el primer día de terapia, hay una supresión significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADF, que aumenta gradualmente en 3 a 7 días y luego alcanza un nivel constante (al alcanzar el estado de equilibrio) . En estado de equilibrio, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria cuando se usa clopidogrel a una dosis de 75 mg / día en promedio varió de 40 a 60%. Después de detener la ingesta de clopidogr, la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado volvieron gradualmente a los valores iniciales, en promedio, dentro de los 5 días.

Clopidogrel ayuda a prevenir el desarrollo de complicaciones aterotrombóticas en pacientes con lesiones ateroscleróticas de vasos de cualquier localización, especialmente con el daño de las arterias cerebrales, coronarias o periféricas.

Clopidogrel es un protlecarismo, uno de cuyos metabolitos activos es el inhibidor de la agregación plaquetaria. Para formar un metabolito activo que suprime la agregación de plaquetas, clopidogrel debe metabolizarse utilizando isoperics del sistema citocromo P450 (CYP450). Los calienta clopid de chatarra activa inhiben selectivamente la unión de ADF con P2Y₁₂-el receptor de plaquetas y la posterior activación mediada por ADF del complejo de glucoproteína IIb / IIIa, lo que lleva a la supresión de la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas permanecen inmunes a la estimulación de ADF durante todo el ciclo de vida restante (aproximadamente 7-10 días), y la función normal de las plaquetas se restablece a una velocidad correspondiente a la tasa de renovación de plaquetas. La agregación de trombocitos causada por agonistas distintos del ADF también se ve inhibida por el bloqueo de la mayor activación de plaquetas por el ADF liberado

Dado que la formación de metabolito activo ocurre utilizando los isopericos del sistema P450, algunos de los cuales pueden caracterizarse por polimorfismo o inhibirse por otros fármacos, no todos los pacientes pueden inhibir adecuadamente la agregación de plaquetas.

Con la ingesta diaria de clopidogrl en una dosis de 75 mg desde el primer día de admisión, se observa una supresión significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADF, que aumenta gradualmente en 3 a 7 días y luego alcanza un nivel constante (al alcanzar el estado de equilibrio) . En estado de equilibrio, la agregación plaquetaria se suprime en un promedio de 40-60%. Después de detener la ingesta de clopidogr, la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado vuelven gradualmente a su nivel original, en promedio, dentro de los 5 días.

Investigación clínica ACTIVO-A mostrado, que en pacientes con fibrilación auricular, quien tuvo al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, pero no pudieron aceptar anticoagulantes indirectos, clopidogrillado en combinación con ácido acetilsalicílico (PREGUNTAR) (en comparación con tomar solo un ASK) redujo la frecuencia de un golpe combinado, infarto de miocardio, tromboembolismo del sistema fuera de los vasos del sistema nervioso central o muerte vascular, en mayor medida al reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

La efectividad de tomar clopidogrules en combinación con ácido acetilsalicílico se detectó temprano y duró hasta 5 años. La disminución en el riesgo de grandes complicaciones vasculares en el grupo de pacientes que toman clopidograll en combinación con ácido acetilsalicílico se debió principalmente a una mayor disminución en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. El riesgo de desarrollar un derrame cerebral de cualquier gravedad al tomar clopidogr en combinación con ASK disminuyó, y también hubo una tendencia a reducir la incidencia de infarto de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con clopidogrul en combinación con ASK, pero no hubo diferencias en la frecuencia de tromboembolio fuera de los vasos del SNC o muerte vascular. Además, tomar clopidograll en combinación con ASK redujo el número total de días de hospitalización por razones cardiovasculares.