Uloric

Formas de dosificación y fortalezas

• Comprimidos de 40 mg, de color verde claro a verde, redondos, grabados "TAP" y "40"
• 80 mg comprimidos, de color verde claro a verde, en forma de lágrima grabado con "TAP" y "80"

Almacenamiento y manejo

ULORIC 40 mg Las tabletas son ligeras de color verde a verde, redondo, grabado con "TAP" en un lado y "40" en el otro lado y suministrado como :

ULORIC 80 mg Las tabletas son ligeras de color verde a verde, en forma de lágrima, grabado con "TAP" en un lado y "80" en el otro lado y suministrado como :

Proteger de la luz. Almacenar en 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Distribuido por: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.Deerfield IL 60015. Revisado: agosto de 2017

ULORIC es una xantina oxidasa (XO) inhibidor indicado para el tratamiento crónico de la hiperuricemia en pacientes con gota.

ULORIC no está recomendado para El tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Dosis recomendada

Para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota, ULORIC se recomienda a 40 mg u 80 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada de ULORIC es de 40 mg una vez diario. Para pacientes que no alcanzan un ácido úrico sérico (sUA) inferior a 6 mg / dL después de dos semanas con 40 mg, se recomienda ULORIC 80 mg.

ULORIC puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos o el uso de antiácidos .

Poblaciones especiales

No es necesario ajustar la dosis al administrar ULORIC en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. El inicio recomendado La dosis de ULORIC es de 40 mg una vez al día. Para pacientes que no logran un sUA menos de 6 mg / dL después de dos semanas con 40 mg, se recomienda ULORIC 80 mg.

La dosis de ULORIC está limitada a 40 mg una vez al día pacientes con insuficiencia renal grave.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve a insuficiencia hepática moderada.

Nivel de ácido úrico

Pruebas para el nivel objetivo de ácido úrico en suero de menos de Se pueden realizar 6 mg / dL tan pronto como dos semanas después de iniciar la terapia ULORIC.

Ir de la gota

Las brotes de gota pueden ocurrir después del inicio de ULORIC debido a cambiar los niveles séricos de ácido úrico, lo que resulta en la movilización de urato del tejido depósitos. Profilaxis de llamarada con un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o se recomienda la colchicina al inicio de ULORIC. Terapia profiláctica puede ser beneficioso por hasta seis meses.

Si se produce una llamarada de gota durante el tratamiento ULORIC, ULORIC No necesita ser descontinuado. La llamarada de gota debe gestionarse simultáneamente, como apropiado para el paciente individual.

ULORIC está contraindicado en pacientes tratados con ellos azatioprina o mercaptopurina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Destello de gota

Después del inicio de ULORIC, un aumento en las bengalas de gota es frecuentemente observado. Este aumento se debe a la reducción del ácido úrico sérico niveles, lo que resulta en la movilización de urato de los depósitos de tejidos.

Para evitar brotes de gota cuando se inicia ULORIC, Se recomienda un tratamiento profiláctico concurrente con un AINE o colchicina.

Eventos cardiovasculares

En los estudios controlados aleatorios, hubo un mayor tasa de eventos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, no mortales) infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares no fatales) en pacientes tratados con ULORIC (0.74 por 100 P-Y [95% de intervalo de confianza (IC) 0.36-1.37]) que el alopurinol (0.60 por 100 P-Y [IC 95% 0.16-1.53]). Una causalidad La relación con ULORIC no se ha establecido. Monitorear para señales y síntomas de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular.

Efectos hepáticos

Ha habido informes posteriores a la comercialización de fatal y insuficiencia hepática no mortal en pacientes que toman ULORIC, aunque los informes contener información insuficiente necesaria para establecer la causa probable. Durante estudios controlados aleatorios, elevaciones de transaminasas mayores que se observaron tres veces el límite superior de la normalidad (ULN) (AST: 2%, 2% y ALT: 3%, 2% en pacientes tratados con ULORIC y alopurinol, respectivamente). No Se observó una relación dosis-efecto para estas elevaciones de transaminasas.

Obtenga un panel de prueba de hígado (alanina aminotransferasa sérica) [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y total bilirrubina) como línea de base antes de iniciar ULORIC .

Mida las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que informan síntomas que pueden indicar lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, derecha molestias abdominales superiores, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene pruebas hepáticas anormales (ALT mayor que tres multiplicado por el límite superior del rango de referencia), debe ser el tratamiento ULORIC interrumpido e investigación realizada para establecer la causa probable. ULORIC no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación para el anormalidades de la prueba hepática.

Pacientes que tienen ALT sérica mayor de tres veces el rango de referencia con bilirrubina total sérica mayor que dos veces la referencia rango sin etiologías alternativas están en riesgo de hígado inducido por fármacos graves lesión y no debe reiniciarse en ULORIC. Para pacientes con menor elevaciones de ALT o bilirrubina sérica y con una causa probable alternativa El tratamiento con ULORIC se puede usar con precaución.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE) Se debe informar a los pacientes de los posibles beneficios y riesgos de ULORIC. Los pacientes deben ser informados sobre el potencial de brotes de gota, enzimas hepáticas elevadas y adversas eventos cardiovasculares después del inicio de la terapia ULORIC.

Profilaxis concomitante con an Se deben considerar los AINE o la colchicina para las bengalas de gota.

Los pacientes deben ser instruidos informar a su profesional de la salud si desarrollan una erupción cutánea, dolor en el pecho dificultad para respirar o síntomas neurológicos que sugieren un derrame cerebral. Los pacientes deben recibir instrucciones para informar a su profesional de la salud de cualquier otro medicamento actualmente están tomando con ULORIC, incluidos medicamentos de venta libre.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en F344 ratas y ratones B6C3F1. Aumento del papiloma celular de transición y carcinoma de la vejiga urinaria se observó a 24 mg / kg (25 veces el MRHD en base a AUC y 18.75 mg / kg (12.5 veces el MRHD en base a AUC) en ratas macho y hembras ratones, respectivamente. Las neoplasias de la vejiga urinaria fueron secundarias al cálculo formación en el riñón y la vejiga urinaria.

Febuxostat mostró una respuesta clastogénica positiva en a ensayo de aberración cromosómica en una línea celular de fibroblastos pulmonares de hámster chino con y sin activación metabólica in vitro. Febuxostat fue negativo en el siguientes ensayos de genotoxicidad: el ensayo in vitro de Ames, cromosómico in vitro ensayo de aberración en linfocitos periféricos humanos, el linfoma de ratón L5178Y ensayo de línea celular, el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo y la rata sin programar Ensayo de síntesis de ADN.

La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados ratas macho o hembra que recibieron febuxostat a dosis orales de hasta 48 mg / kg / día (aproximadamente 31 y 40 veces el MRHD en base a AUC en hombres y mujeres respectivamente).

Toxicología Animal

Se mostró un estudio de toxicidad de 12 meses en perros beagle deposición de cristales de xantina y cálculos en riñones a 15 mg / kg (aproximadamente 4 veces el MRHD en base a AUC). Un efecto similar del cálculo La formación se observó en ratas en un estudio de seis meses debido a la deposición de xantina cristales a 48 mg / kg (aproximadamente 31 y 40 veces el MRHD en base a AUC en machos y hembras respectivamente).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Datos disponibles limitados con uso ULORIC en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de desarrollo adverso resultados. No se observaron efectos adversos para el desarrollo en embrio-fetal estudios de desarrollo con administración oral de febuxostat a ratas preñadas y conejos durante la organogénesis a dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta 40 y 51 veces, respectivamente, la exposición a la dosis humana máxima recomendada (MRHD). No se observaron efectos adversos para el desarrollo en un prenatal y postnatal estudio de desarrollo con administración de febuxostat a ratas preñadas de organogénesis a través de la lactancia a una exposición aproximadamente 11 veces mayor que el MRHD (ver Datos).

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. Todos los embarazos tienen a riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.

Datos

Datos animales

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas dosificado durante el período de organogénesis a partir de los días de gestación 7 - 17, febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal o la supervivencia en exposiciones hasta aproximadamente 40 veces el MRHD (en base a AUC en materno dosis orales de hasta 48 mg / kg / día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal en conejos preñados dosificados durante el período de organogénesis a partir de los días de gestación 6 - 18, el febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal en las exposiciones hasta aproximadamente 51 veces el MRHD (en base a AUC a dosis orales maternas hasta 48 mg / kg / día).

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en embarazadas ratas hembras dosificadas por vía oral desde la gestación Día 7 hasta la lactancia Día 20, febuxostat no tuvo efectos sobre la entrega o el crecimiento y el desarrollo de la descendencia en una dosis aproximadamente 11 veces la MRHD (en base a AUC a una dosis oral materna de 12 mg / kg / día). Sin embargo, aumento de la mortalidad neonatal y una reducción en Se observó aumento de peso corporal neonatal en presencia de toxicidad materna en una dosis aproximadamente 40 veces la MRHD (en base a AUC a una dosis oral materna de 48 mg / kg / día).

Febuxostat cruzó la barrera placentaria después de oral administración a ratas preñadas y se detectó en tejidos fetales.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de febuxostat en humanos leche, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Febuxostat está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna debe considerarse junto con la necesidad clínica de la madre ULORIC y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de ULORIC o de la condición materna subyacente.

Datos

Datos animales

Se detectó febuxostat administrado por vía oral en la leche de ratas lactantes hasta aproximadamente 7 veces la concentración plasmática.

Uso pediátrico

Seguridad y efectividad en pacientes pediátricos menores de 18 años años de edad no se han establecido.

Uso geriátrico

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. De El número total de pacientes en estudios clínicos de ULORIC, 16% fueron 65 y más, mientras que el 4% tenía 75 años o más. Comparando pacientes en diferentes grupos de edad, no Se observaron diferencias clínicamente significativas en seguridad o efectividad, pero No se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. La Cmax y AUC24 de febuxostat después de múltiples dosis orales de ULORIC en geriátrico los pacientes (≥65 años) fueron similares a los de los pacientes más jóvenes (18 a 40 años).

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve a insuficiencia renal moderada (Clcr 30 a 89 ml / min). La dosis inicial recomendada de ULORIC es de 40 mg una vez al día. Para pacientes que no logran un sUA menos que 6 mg / dL después de dos semanas con 40 mg, se recomienda ULORIC 80 mg. Para pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr 15 a 29 ml / min), la dosis de ULORIC es limitado a 40 mg una vez al día.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase A o B). No se han realizado estudios realizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) ; por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.

Hiperuricemia secundaria

No se han realizado estudios en pacientes con secundaria hiperuricemia (incluidos los receptores de trasplante de órganos); ULORIC no lo es recomendado para uso en pacientes cuya tasa de formación de urato es considerable aumentado (p. ej., enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan). La concentración de xantina en la orina podría, en casos raros, aumentar lo suficiente para permitir la deposición en el tracto urinario.

EFECTOS ADVERSOS

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Un total de 2757 pacientes con hiperuricemia y gota fueron tratado con ULORIC 40 mg u 80 mg diarios en estudios clínicos. Para ULORIC 40 mg, 559 pacientes fueron tratados durante ≥6 meses. Para ULORIC 80 mg, 1377 pacientes fueron tratados durante ≥6 meses, 674 pacientes fueron tratados durante ≥1 año y 515 pacientes fueron tratados por ≥2 años.

Reacciones adversas más comunes

En tres estudios clínicos aleatorizados y controlados (Estudios 1, 2 y 3), que duraron de seis a 12 meses, lo siguiente adverso El médico tratante informó reacciones relacionadas con el fármaco del estudio. La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas a una tasa de al menos 1% in Grupos de tratamiento ULORIC y al menos 0.5% más que placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥1% de pacientes tratados con ULORIC y al menos 0.5% mayores que los vistos en pacientes Recepción de placebo en estudios controlados

El adverso más común La reacción que condujo a la interrupción de la terapia fue la función hepática anormalidades en 1.8% de ULORIC 40 mg, 1.2% de ULORIC 80 mg y en 0.9% de pacientes tratados con alopurinol.

Además de lo adverso reacciones presentadas en la Tabla 1, mareos se informaron en más del 1% de pacientes tratados con ULORIC aunque no a una tasa superior al 0,5% placebo.

Reacciones adversas menos comunes

En las fases 2 y 3 clínicas Los siguientes estudios sobre reacciones adversas ocurrieron en menos del 1% de los pacientes y en más de un sujeto tratado con dosis que van desde 40 mg a 240 mg de ULORIC. Esta lista también incluye reacciones adversas (menos del 1% de los pacientes) asociado con sistemas de órganos de advertencias y precauciones.

Sangre y sistema linfático Trastornos: anemia, trombocitopénica idiopática púrpura, leucocitosis / leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.

Trastornos cardíacos: angina de pecho, fibrilación / aleteo auricular, cardíaca murmullo, ECG anormal, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia.

Trastornos del oído y del laberinto: sordera, tinnitus, vértigo.

Trastornos oculares: visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, seco boca, dispepsia, flatulencia, heces frecuentes, gastritis, gastroesofágico enfermedad por reflujo, molestias gastrointestinales, dolor gingival, hematemesis, hiperclorhidria, hematoquecia, ulceración bucal, pancreatitis, úlcera péptica, vómitos.

Trastornos generales y Condiciones del sitio de administración: astenia, dolor / malestar torácico, edema, fatiga, sensación anormal, alteración de la marcha síntomas similares a la gripe, masa, dolor, sed.

Trastornos hepatobiliares: colelitiasis / colecistitis, esteatosis hepática hepatitis, hepatomegalia.

Trastorno del sistema inmunitario: hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: herpes zoster.

Complicaciones procesales: contusión.

Metabolismo y Nutrición Trastornos: anorexia, apetito disminución / aumento, deshidratación, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, peso disminuido / aumentado.

Musculoesquelético y conectivo Trastornos de los tejidos: artritis, rigidez articular hinchazón articular, espasmos musculares / contracción / estanqueidad / debilidad, musculoesquelético dolor / rigidez, mialgia.

Trastornos del sistema nervioso: sabor alterado, trastorno del equilibrio, accidente cerebrovascular, Síndrome de Guillain-Barré, dolor de cabeza, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, lacunar infarto, letargo, discapacidad mental, migraña, parestesia, somnolencia ataque isquémico transitorio, temblor.

Trastornos psiquiátricos: agitación, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, disminución de la libido, nerviosismo, ataque de pánico, cambio de personalidad.

Trastornos renales y urinarios: hematuria, nefrolitiasis, polaquiuria, proteinuria, insuficiencia renal, insuficiencia renal, urgencia, incontinencia.

Sistema reproductivo y mama Cambios: dolor en los senos, disfunción eréctil ginecomastia.

Respiratorio, torácico y Trastornos mediastínicos: bronquitis, tos, disnea, epistaxis, sequedad nasal, hipersecreción sinusal paranasal, faríngea edema, congestión del tracto respiratorio, estornudos, irritación de garganta, superior infección del tracto respiratorio.

Piel y tejido subcutáneo Trastornos: alopecia, angioedema, dermatitis dermographismo, equimosis, eccema, cambios en el color del cabello, crecimiento anormal del cabello hiperhidrosis, piel pelada, petequias, fotosensibilidad, prurito, púrpura decoloración de la piel / pigmentación alterada, lesión de la piel, olor anormal de la piel urticaria.

Trastornos vasculares: rubor, sofocos, hipertensión, hipotensión.

Parámetros de laboratorio: tromboplastina parcial activada prolongada, creatina aumentado, disminución de bicarbonato, aumento de sodio, EEG anormal, glucosa aumentado, aumento de colesterol, aumento de triglicéridos, aumento de amilasa aumento de potasio, aumento de TSH, disminución del recuento de plaquetas, hematocrito disminuido, disminución de hemoglobina, aumento de MCV, disminución de RBC, creatinina aumentado, aumento de urea en sangre, aumento de la relación BUN / creatinina, creatina aumento de fosfoquinasa (CPK), aumento de fosfatasa alcalina, aumento de LDH El PSA aumentó, la producción de orina aumentó / disminuyó, el recuento de linfocitos disminuyó el recuento de neutrófilos disminuyó, el CMB aumentó / disminuyó, la prueba de coagulación fue anormal aumento de lipoproteína de baja densidad (LDL), tiempo de protrombina prolongado, urinario moldes, orina positiva para glóbulos blancos y proteínas.

Seguridad cardiovascular

Eventos cardiovasculares y las muertes fueron adjudicadas a uno de los puntos finales predefinidos del Colaboraciones de los juzgadores antiplaquetarios (APTC) (muerte cardiovascular, no fatal infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no fatal) en el control aleatorio y estudios de extensión a largo plazo. En los estudios controlados aleatorios de Fase 3, el incidentes de eventos APTC adjudicados por 100 pacientes-años de exposición fueron: Placebo 0 (IC 95% 0.00-6.16), ULORIC 40 mg 0 (IC 95% 0.00-1.08), ULORIC 80 mg 1.09 (IC 95% 0.44-2.24) y alopurinol 0.60 (IC 95% 0.16-1.53).

En los estudios de extensión a largo plazo, la incidencia de los eventos APTC adjudicados fueron: ULORIC 80 mg 0.97 (IC 95% 0.57-1.56), y alopurinol 0.58 (IC 95% 0.02-3.24).

En general, se observó una mayor tasa de eventos APTC en ULORIC que en pacientes tratados con alopurinol. Una relación causal con ULORIC no se ha establecido. Monitoree los signos y síntomas de IM y accidente cerebrovascular.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ULORIC. Porque se informan estas reacciones voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco exposición.

Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática (algunas fatales), ictericia, casos graves de resultados anormales de la prueba de función hepática, hígado trastorno.

Trastornos del sistema inmunitario: anafilaxia, anafiláctica reacción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: rabdomiólisis.

Trastornos psiquiátricos: comportamiento psicótico incluido pensamientos agresivos.

Trastornos renales y urinarios: tubulointersticial nefritis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción generalizada Síndrome de Stevens Johnson, reacciones cutáneas de hipersensibilidad.

INTERACCIONES DE DROGAS

Xanthine Oxidase Sustrate Drugs

ULORIC es un inhibidor de XO. Basado en una interacción farmacológica estudio en pacientes sanos, febuxostat alteró el metabolismo de teofilina (a sustrato de XO) en humanos. Por lo tanto, usar con precaución al coadministrar ULORIC con teofilina.

Estudios de interacción farmacológica de ULORIC con otras drogas que son metabolizados por XO (p. ej., mercaptopurina y azatioprina) no han sido conducido. La inhibición de XO por ULORIC puede causar mayores concentraciones plasmáticas de estos medicamentos que conducen a la toxicidad. ULORIC está contraindicado en pacientes tratados con azatioprina o mercaptopurina.

Medicamentos de quimioterapia citotóxicos

Estudios de interacción farmacológica de ULORIC con citotóxico No se han realizado quimioterapia. No hay datos disponibles sobre el seguridad de ULORIC durante la quimioterapia citotóxica.

Estudios de interacción de drogas en Vivo

Basado en estudios de interacción farmacológica en pacientes sanos, ULORIC no tiene interacciones clínicamente significativas con la colchicina naproxeno, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina o desipramina. Por lo tanto, ULORIC puede usarse concomitantemente con estos medicamentos.

Resumen de riesgos

Datos disponibles limitados con uso ULORIC en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de desarrollo adverso resultados. No se observaron efectos adversos para el desarrollo en embrio-fetal estudios de desarrollo con administración oral de febuxostat a ratas preñadas y conejos durante la organogénesis a dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta 40 y 51 veces, respectivamente, la exposición a la dosis humana máxima recomendada (MRHD). No se observaron efectos adversos para el desarrollo en un prenatal y postnatal estudio de desarrollo con administración de febuxostat a ratas preñadas de organogénesis a través de la lactancia a una exposición aproximadamente 11 veces mayor que el MRHD (ver Datos).

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. Todos los embarazos tienen a riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.

Datos

Datos animales

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas dosificado durante el período de organogénesis a partir de los días de gestación 7 - 17, febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal o la supervivencia en exposiciones hasta aproximadamente 40 veces el MRHD (en base a AUC en materno dosis orales de hasta 48 mg / kg / día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal en conejos preñados dosificados durante el período de organogénesis a partir de los días de gestación 6 - 18, el febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal en las exposiciones hasta aproximadamente 51 veces el MRHD (en base a AUC a dosis orales maternas hasta 48 mg / kg / día).

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en embarazadas ratas hembras dosificadas por vía oral desde la gestación Día 7 hasta la lactancia Día 20, febuxostat no tuvo efectos sobre la entrega o el crecimiento y el desarrollo de la descendencia en una dosis aproximadamente 11 veces la MRHD (en base a AUC a una dosis oral materna de 12 mg / kg / día). Sin embargo, aumento de la mortalidad neonatal y una reducción en Se observó aumento de peso corporal neonatal en presencia de toxicidad materna en una dosis aproximadamente 40 veces la MRHD (en base a AUC a una dosis oral materna de 48 mg / kg / día).

Febuxostat cruzó la barrera placentaria después de oral administración a ratas preñadas y se detectó en tejidos fetales.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Un total de 2757 pacientes con hiperuricemia y gota fueron tratado con ULORIC 40 mg u 80 mg diarios en estudios clínicos. Para ULORIC 40 mg, 559 pacientes fueron tratados durante ≥6 meses. Para ULORIC 80 mg, 1377 pacientes fueron tratados durante ≥6 meses, 674 pacientes fueron tratados durante ≥1 año y 515 pacientes fueron tratados por ≥2 años.

Reacciones adversas más comunes

En tres estudios clínicos aleatorizados y controlados (Estudios 1, 2 y 3), que duraron de seis a 12 meses, lo siguiente adverso El médico tratante informó reacciones relacionadas con el fármaco del estudio. La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas a una tasa de al menos 1% in Grupos de tratamiento ULORIC y al menos 0.5% más que placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥1% de pacientes tratados con ULORIC y al menos 0.5% mayores que los vistos en pacientes Recepción de placebo en estudios controlados

El adverso más común La reacción que condujo a la interrupción de la terapia fue la función hepática anormalidades en 1.8% de ULORIC 40 mg, 1.2% de ULORIC 80 mg y en 0.9% de pacientes tratados con alopurinol.

Además de lo adverso reacciones presentadas en la Tabla 1, mareos se informaron en más del 1% de pacientes tratados con ULORIC aunque no a una tasa superior al 0,5% placebo.

Reacciones adversas menos comunes

En las fases 2 y 3 clínicas Los siguientes estudios sobre reacciones adversas ocurrieron en menos del 1% de los pacientes y en más de un sujeto tratado con dosis que van desde 40 mg a 240 mg de ULORIC. Esta lista también incluye reacciones adversas (menos del 1% de los pacientes) asociado con sistemas de órganos de advertencias y precauciones.

Sangre y sistema linfático Trastornos: anemia, trombocitopénica idiopática púrpura, leucocitosis / leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.

Trastornos cardíacos: angina de pecho, fibrilación / aleteo auricular, cardíaca murmullo, ECG anormal, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia.

Trastornos del oído y del laberinto: sordera, tinnitus, vértigo.

Trastornos oculares: visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, seco boca, dispepsia, flatulencia, heces frecuentes, gastritis, gastroesofágico enfermedad por reflujo, molestias gastrointestinales, dolor gingival, hematemesis, hiperclorhidria, hematoquecia, ulceración bucal, pancreatitis, úlcera péptica, vómitos.

Trastornos generales y Condiciones del sitio de administración: astenia, dolor / malestar torácico, edema, fatiga, sensación anormal, alteración de la marcha síntomas similares a la gripe, masa, dolor, sed.

Trastornos hepatobiliares: colelitiasis / colecistitis, esteatosis hepática hepatitis, hepatomegalia.

Trastorno del sistema inmunitario: hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: herpes zoster.

Complicaciones procesales: contusión.

Metabolismo y Nutrición Trastornos: anorexia, apetito disminución / aumento, deshidratación, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, peso disminuido / aumentado.

Musculoesquelético y conectivo Trastornos de los tejidos: artritis, rigidez articular hinchazón articular, espasmos musculares / contracción / estanqueidad / debilidad, musculoesquelético dolor / rigidez, mialgia.

Trastornos del sistema nervioso: sabor alterado, trastorno del equilibrio, accidente cerebrovascular, Síndrome de Guillain-Barré, dolor de cabeza, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, lacunar infarto, letargo, discapacidad mental, migraña, parestesia, somnolencia ataque isquémico transitorio, temblor.

Trastornos psiquiátricos: agitación, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, disminución de la libido, nerviosismo, ataque de pánico, cambio de personalidad.

Trastornos renales y urinarios: hematuria, nefrolitiasis, polaquiuria, proteinuria, insuficiencia renal, insuficiencia renal, urgencia, incontinencia.

Sistema reproductivo y mama Cambios: dolor en los senos, disfunción eréctil ginecomastia.

Respiratorio, torácico y Trastornos mediastínicos: bronquitis, tos, disnea, epistaxis, sequedad nasal, hipersecreción sinusal paranasal, faríngea edema, congestión del tracto respiratorio, estornudos, irritación de garganta, superior infección del tracto respiratorio.

Piel y tejido subcutáneo Trastornos: alopecia, angioedema, dermatitis dermographismo, equimosis, eccema, cambios en el color del cabello, crecimiento anormal del cabello hiperhidrosis, piel pelada, petequias, fotosensibilidad, prurito, púrpura decoloración de la piel / pigmentación alterada, lesión de la piel, olor anormal de la piel urticaria.

Trastornos vasculares: rubor, sofocos, hipertensión, hipotensión.

Parámetros de laboratorio: tromboplastina parcial activada prolongada, creatina aumentado, disminución de bicarbonato, aumento de sodio, EEG anormal, glucosa aumentado, aumento de colesterol, aumento de triglicéridos, aumento de amilasa aumento de potasio, aumento de TSH, disminución del recuento de plaquetas, hematocrito disminuido, disminución de hemoglobina, aumento de MCV, disminución de RBC, creatinina aumentado, aumento de urea en sangre, aumento de la relación BUN / creatinina, creatina aumento de fosfoquinasa (CPK), aumento de fosfatasa alcalina, aumento de LDH El PSA aumentó, la producción de orina aumentó / disminuyó, el recuento de linfocitos disminuyó el recuento de neutrófilos disminuyó, el CMB aumentó / disminuyó, la prueba de coagulación fue anormal aumento de lipoproteína de baja densidad (LDL), tiempo de protrombina prolongado, urinario moldes, orina positiva para glóbulos blancos y proteínas.

Seguridad cardiovascular

Eventos cardiovasculares y las muertes fueron adjudicadas a uno de los puntos finales predefinidos del Colaboraciones de los juzgadores antiplaquetarios (APTC) (muerte cardiovascular, no fatal infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no fatal) en el control aleatorio y estudios de extensión a largo plazo. En los estudios controlados aleatorios de Fase 3, el incidentes de eventos APTC adjudicados por 100 pacientes-años de exposición fueron: Placebo 0 (IC 95% 0.00-6.16), ULORIC 40 mg 0 (IC 95% 0.00-1.08), ULORIC 80 mg 1.09 (IC 95% 0.44-2.24) y alopurinol 0.60 (IC 95% 0.16-1.53).

En los estudios de extensión a largo plazo, la incidencia de los eventos APTC adjudicados fueron: ULORIC 80 mg 0.97 (IC 95% 0.57-1.56), y alopurinol 0.58 (IC 95% 0.02-3.24).

En general, se observó una mayor tasa de eventos APTC en ULORIC que en pacientes tratados con alopurinol. Una relación causal con ULORIC no se ha establecido. Monitoree los signos y síntomas de IM y accidente cerebrovascular.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ULORIC. Porque se informan estas reacciones voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco exposición.

Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática (algunas fatales), ictericia, casos graves de resultados anormales de la prueba de función hepática, hígado trastorno.

Trastornos del sistema inmunitario: anafilaxia, anafiláctica reacción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: rabdomiólisis.

Trastornos psiquiátricos: comportamiento psicótico incluido pensamientos agresivos.

Trastornos renales y urinarios: tubulointersticial nefritis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción generalizada Síndrome de Stevens Johnson, reacciones cutáneas de hipersensibilidad.

ULORIC se estudió en pacientes sanos en dosis de hasta 300 mg diarios durante siete días sin evidencia de toxicidades limitantes de la dosis. No se informó sobredosis de ULORIC en estudios clínicos. Los pacientes deben ser manejados por atención sintomática y de apoyo en caso de sobredosis.

Efecto sobre el ácido úrico y la xantina Concentraciones

En pacientes sanos, ULORIC resultó en una disminución dependiente de la dosis en el ácido úrico sérico medio las 24 horas concentraciones y un aumento en las concentraciones medias de xantina en suero las 24 horas. Además, hubo una disminución en el ácido úrico urinario diario total excreción. Además, hubo un aumento en el total de xantina urinaria diaria excreción. La reducción porcentual en las concentraciones medias de ácido úrico en suero las 24 horas fue entre 40% y 55% a niveles de exposición de dosis diarias de 40 mg y 80 mg.

Efecto sobre el corazón Repolarización

El efecto de ULORIC en el corazón la repolarización según lo evaluado por el intervalo QTc se evaluó en salud normal pacientes y en pacientes con gota. ULORIC en dosis de hasta 300 mg diarios, a estado estacionario, no demostró un efecto en el intervalo QTc.

En pacientes sanos, máximo las concentraciones plasmáticas (Cmáx) y el AUC de febuxostat aumentaron en una dosis manera proporcional después de dosis únicas y múltiples de 10 mg a 120 mg. No hay acumulación cuando se administran dosis terapéuticas cada 24 horas. Febuxostat tiene una semivida de eliminación terminal media aparente (t½) de aproximadamente de 5 a 8 horas. Parámetros farmacocinéticos de febuxostat para pacientes con hiperuricemia y gota estimadas por análisis farmacocinéticos poblacionales fueron similares a los estimados en pacientes sanos.

Absorción

La absorción de radiomarcado se estimó que el febuxostat después de la administración de la dosis oral era al menos del 49% (basado en la radiactividad total recuperada en la orina). Máximo plasma las concentraciones de febuxostat ocurrieron entre 1 y 1,5 horas después de la dosis. Después múltiples dosis orales de 40 mg y 80 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 1.6 ± 0.6 mcg / ml (N = 30) y 2.6 ± 1.7 mcg / ml (N = 227), respectivamente. Absoluto No se ha estudiado la biodisponibilidad de la tableta de febuxostat.

Después de múltiples dosis de 80 mg una vez al día con una grasa alta comida, hubo una disminución del 49% en la Cmáx y una disminución del 18% en el AUC respectivamente. Sin embargo, no hay cambios clínicamente significativos en la disminución porcentual en suero se observó concentración de ácido úrico (58% alimentado vs. 51% de ayuno). Así, ULORIC puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos.

Ingestión concomitante de un antiácido que contiene magnesio hidróxido e hidróxido de aluminio con una dosis única de 80 mg de ULORIC ha sido se muestra que retrasa la absorción de febuxostat (aproximadamente una hora) y causa a Disminución del 31% en la Cmáx y una disminución del 15% en AUC∞. Como AUC en lugar de Cmax fue relacionado con el efecto del fármaco, el cambio observado en el AUC no se consideró clínicamente significativo. Por lo tanto, ULORIC puede tomarse sin tener en cuenta el uso de antiácidos.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado estacionario aparente (Vss / F) de febuxostat fue de aproximadamente 50 L (CV ~ 40%). La unión a proteínas plasmáticas de febuxostat es aproximadamente 99.2% (principalmente a albúmina), y se acabó constantemente El rango de concentración alcanzado con dosis de 40 mg y 80 mg.

Metabolismo

Febuxostat se metaboliza ampliamente por ambas conjugaciones a través de enzimas de uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), incluido UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7 y oxidación a través de enzimas del citocromo P450 (CYP) incluyendo CYP1A2, 2C8 y 2C9 y enzimas no P450. La contribución relativa de cada enzima isoforma en el metabolismo de febuxostat no está claro. Los La oxidación de la cadena lateral de isobutilo conduce a la formación de cuatro metabolitos hidroxi farmacológicamente activos, todos los cuales ocurren en plasma de humanos en un grado mucho más bajo que febuxostat.

En orina y heces, metabolitos de acil glucurónido de febuxostat (~ 35% de la dosis) y metabolitos oxidativos, 67M-1 (~ 10% de la dosis), 67M-2 (~ 11% de la dosis) y 67M-4, un metabolito secundario de 67M-1 (~ 14% de la dosis), parecían ser los principales metabolitos del febuxostat in vivo.

Eliminación Febuxostat es eliminado tanto por el hígado como por el vías renales. Después de una dosis oral de 80 mg de ¹⁴Etiquetado en C febuxostat, aproximadamente el 49% de la dosis se recuperó en la orina como febuxostat sin cambios (3%), el glucurónido de acilo del fármaco (30%), se conoce metabolitos oxidativos y sus conjugados (13%) y otros metabolitos desconocidos (3%). Además de la excreción urinaria, aproximadamente el 45% de la dosis fue recuperado en las heces como el febuxostat inalterado (12%), el glucurónido de acilo del fármaco (1%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (25%) y otros metabolitos desconocidos (7%).

La vida media de eliminación terminal aparente (t½) de febuxostat fue de aproximadamente 5 a 8 horas.