Ubrelvy

UBRELVY está indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos.

Limitaciones de uso

UBRELVY no está indicado para el tratamiento preventivo de la migraña.

Dosis recomendada

La dosis recomendada de UBRELVY es de 50 mg o 100 mg por vía oral con o sin alimentos.

Si es necesario, se puede tomar una segunda dosis al menos 2 horas después de la dosis inicial. La dosis máxima en un período de 24 horas es de 200 mg. No se ha establecido la seguridad de tratar más de 8 migrañas en un período de 30 días.

Modificaciones de dosis

En la Tabla 1 se proporcionan modificaciones de dosificación para el uso concomitante de medicamentos específicos y para pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Tabla 1: Modificaciones de dosis para interacciones farmacológicas y para poblaciones específicas

UBRELVY está contraindicado con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 .

ADVERTENCIAS

No se proporciona información

PRECAUCIONES

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

Interacciones farmacológicas

Informe a los pacientes que UBRELVY puede interactuar con ciertos otros medicamentos; por lo tanto, aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado, medicamentos de venta libre o productos herbales . Informe a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre la ingesta de jugo de toronja porque se recomienda una modificación de la dosis con la administración conjunta.

Embarazo

Aconseje a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si quedan embarazadas durante el tratamiento o si planean quedar embarazadas .

Lactancia

Informe a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si están amamantando o si planean amamantar .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogenicidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral de dos años de ubrogepant en ratones (0, 5, 15 o 50 mg / kg / día) y ratas (0, 10, 30 o 100 mg / kg en machos; 0, 10, 30, o 150 mg / kg en hembras). No hubo evidencia de tumores relacionados con drogas en ninguna de las especies. La dosis más alta probada en ratones es similar a la dosis humana máxima recomendada (200 mg / día) en una superficie corporal (mg / m²). La exposición al plasma (AUC) a la dosis más alta probada en ratas es aproximadamente 25 veces mayor que en humanos a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg / día.

Mutagenicidad

Ubrogepant fue negativo en ensayos in vitro (Ames, prueba de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino) e in vivo (micronúcleo de médula ósea de rata).

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de ubrogepant (0, 20, 80 o 160 mg / kg / día) a ratas macho y hembra (apareadas con hembras y machos fármacos, respectivamente) no produjo efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo. Las exposiciones plasmáticas (AUC) a la dosis más alta probada son aproximadamente 30 veces mayores que en humanos en el MRHD

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de UBRELVY en mujeres embarazadas. En estudios con animales, se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal después de la administración de ubrogepant durante el embarazo (aumento de la mortalidad embriofetal en conejos) o durante el embarazo y la lactancia (aumento del peso corporal en la descendencia en ratas) a dosis mayores que las utilizadas clínicamente y que se asociaron con toxicidad materna .

En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. La tasa estimada de defectos congénitos importantes (2.2% -2.9%) y aborto espontáneo (17%) entre partos a mujeres con migraña son similares a las tasas reportadas en mujeres sin migraña.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades

Los datos publicados han sugerido que las mujeres con migraña pueden tener un mayor riesgo de preeclampsia e hipertensión gestacional durante el embarazo.

Datos

Datos animales

La administración oral de ubrogepant (0, 1.5, 5, 25, 125 mg / kg / día) a ratas preñadas durante el período de organogénesis no produjo efectos adversos en el desarrollo embriofetal. La exposición al plasma (AUC) a la dosis más alta probada es aproximadamente 45 veces mayor que en humanos a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg / día.

En conejos preñadas, el ubrogepant (0, 15, 45, 75 o 250 mg / kg / día) se administró por vía oral durante la organogénesis en dos estudios separados. En ambos estudios, la dosis más alta probada (250 mg / kg / día) se asoció con toxicidad materna. En el primer estudio, el ubrogepant produjo el aborto y aumentó la mortalidad embriofetal en las camadas sobrevivientes a la dosis alta (250 mg / kg / día). En el segundo estudio, la toxicidad materna excesiva a la dosis alta (250 mg / kg / día) resultó en la terminación temprana y la falta de datos fetales para ese grupo de dosis. La exposición al plasma (AUC) a la dosis más alta sin efecto (75 mg / kg / día) para los efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal en conejos es aproximadamente 8 veces mayor que en humanos en el MRHD

La administración oral de ubrogepant (0, 25, 60 o 160 mg / kg / día) a ratas durante la gestación y la lactancia resultó en una disminución del peso corporal en la descendencia al nacer y durante el período de lactancia a las dosis medias y altas, que se asociaron con la maternidad. toxicidad. La exposición al plasma (AUC) a la dosis sin efecto para los efectos adversos sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas (25 mg / kg / día) es aproximadamente 15 veces mayor que en humanos en el MRHD

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de ubrogepant en la leche humana, los efectos del ubrogepant en el lactante o los efectos del ubrogepant en la producción de leche. En ratas lactantes, la dosificación oral con urogepante dio como resultado niveles de urogepante en la leche comparables a las concentraciones plasmáticas máximas. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de ABRELADO y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de UBRELVY o de la afección materna subyacente.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En estudios farmacocinéticos, no se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas entre sujetos de edad avanzada y menores. Los estudios clínicos de UBRELVY no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente (Child-Pugh Clase A), moderada (Child-Pugh Clase B) o grave (Child-Pugh Clase C), la exposición a ubrogepant aumentó en un 7%, 50% y 115%, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Se recomienda ajustar la dosis de UBRELVY en pacientes con insuficiencia hepática grave .

Deterioro renal

La ruta renal de eliminación juega un papel menor en el aclaramiento de ubrogepant . No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 15-29 ml / min) . Evite el uso de UBRELVY en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) (CLcr <15 ml / min).

Inhibidores de CYP3A4

La administración conjunta de UBRELVY con ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, resultó en un aumento significativo en la exposición del ubrogepante . UBRELVY no debe usarse con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina) .

La administración conjunta de UBRELVY con verapamilo, un inhibidor moderado de CYP3A4, resultó en un aumento en la exposición a los ubrogepantes . Se recomienda ajustar la dosis con el uso concomitante de inhibidores de la VÍA SUBRA y CYP3A4 moderados (p. Ej., ciclosporina, ciprofloxacina, fluconazol, fluvoxamina, jugo de toronja) .

No se realizó ningún estudio dedicado de interacción farmacológica con inhibidores de CYP3A4 y ubrogepantes débiles. Se recomienda ajustar la dosis con el uso concomitante de UBRELVY con inhibidores débiles de CYP3A4 .

Inductores de CYP3A4

La administración conjunta de UBRELVY con rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, resultó en una reducción significativa en la exposición a los ubrogepantes . En pacientes que toman inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., fenitoína, barbitúricos, rifampicina, St. Hierba de John), se espera la pérdida de la eficacia del ubrogepant y se debe evitar el uso concomitante.

La administración conjunta de UBRELVY con inductores de CYP3A4 moderados o débiles no se evaluó en un estudio clínico. Se recomienda ajustar la dosis con el uso concomitante de inductores de CYP3A4 moderados o débiles .

BCRP y / o P-gp solo inhibidores

El Ubrogepant es un sustrato de los transportadores de eflujo BCRP y P-gp. Uso de inhibidores de BCRP y / o P-gp solamente (p. Ej., quinidina, talledilol, eltrombopag, curcumina) pueden aumentar la exposición al ubrogepant . No se realizaron estudios clínicos de interacción farmacológica con inhibidores de estos transportadores. Se recomienda ajustar la dosis con inhibidores de BCRP y / o P-gp únicamente .

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de UBRELVY se evaluó en 3.624 sujetos que recibieron al menos una dosis de UBRELVY. En dos ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, de Fase 3 en pacientes adultos con migraña (Estudios 1 y 2), un total de 1.439 pacientes recibieron UBRELVY 50 mg o 100 mg . De los pacientes tratados con UBRELVY en estos 2 estudios, aproximadamente el 89% eran mujeres, el 82% eran blancos, el 15% eran negros y el 17% eran de etnia hispana o latina. La edad media al ingreso al estudio fue de 41 años (rango de 18-75 años).

La seguridad a largo plazo se evaluó en 813 pacientes, dosificando intermitentemente por hasta 1 año en un estudio de extensión abierto. A los pacientes se les permitió tratar hasta 8 migrañas por mes con UBRELVY. De estos 813 pacientes, 421 pacientes estuvieron expuestos a 50 mg o 100 mg durante al menos 6 meses, y 364 pacientes estuvieron expuestos a estas dosis durante al menos un año, todos los cuales trataron al menos dos ataques de migraña por mes, en promedio. En ese estudio, el 2.5% de los pacientes fueron retirados de UBRELVY debido a una reacción adversa. La reacción adversa más común que resultó en la interrupción en el estudio de seguridad a largo plazo fue la náuseas.

Las reacciones adversas en los Estudios 1 y 2 se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren al menos en un 2% y con una frecuencia mayor que el placebo en los estudios 1 y 2

La vida media de eliminación del ubrogepant es de aproximadamente 5 a 7 horas; por lo tanto, el monitoreo de los pacientes después de una sobredosis con UBRELVY debe continuar durante al menos 24 horas, o mientras persisten los síntomas o signos.

Mecanismo de acción

El Ubrogepant es un antagonista del receptor de péptidos relacionado con el gen de calcitonina.

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

A una dosis 2 veces la dosis diaria máxima recomendada, UBRELVY no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de UBRELVY, el ubrogepant se absorbe con concentraciones plasmáticas máximas a aproximadamente 1,5 horas. Ubrogepant muestra una farmacocinética proporcional a la dosis dentro del rango de dosis recomendado .

Efecto de la comida

Cuando se administró UBRELVY con una comida rica en grasas, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de ubrogepant se retrasó 2 horas y resultó en una reducción del 22% en la Cmáx sin cambios en el AUC. UBRELVY se administró sin tener en cuenta los alimentos en los estudios de eficacia clínica .

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas del ubrogepant es del 87% in vitro. El volumen central aparente medio de distribución de ubrogepant (V / F) después de la administración oral de dosis única es de aproximadamente 350 L

Eliminación

Metabolismo

El Ubrogepant se elimina principalmente a través del metabolismo, principalmente por CYP3A4. El compuesto original (ubrogepante) y 2 metabolitos conjugados de glucurónido fueron los componentes circulantes más frecuentes en el plasma humano. No se espera que los metabolitos de glucurónido contribuyan a la actividad farmacológica del ubrogepante, ya que se informaron como aproximadamente 6000 veces menos potentes en el ensayo de unión al receptor CGRP.

Excreción

La vida media de eliminación de ubrogepant es de aproximadamente 5-7 horas. El aclaramiento oral aparente medio (CL / F) del ubrogepant es de aproximadamente 87 L / h. El Ubrogepant se excreta principalmente a través de la ruta biliar / fecal, mientras que la ruta renal es una ruta menor de eliminación. Después de la administración de dosis oral única de (¹⁴C) -ubrogepante para sujetos masculinos sanos, 42% y 6% de la dosis se recuperó como ubrogepante sin cambios en las heces y la orina, respectivamente.

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia renal

El análisis farmacocinético de la población basado en datos agrupados de estudios clínicos se utilizó para evaluar el efecto de la insuficiencia renal caracterizada en función del aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (CG). La insuficiencia renal no reveló una diferencia significativa en la farmacocinética de ubrogepant en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr 30-89 ml / min) en relación con aquellos con función renal normal (CLcr> 90 ml / min). No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD (TFG <30 ml / min). Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 15-29 ml / min) en función de la información ADME y una suposición conservadora de que es poco probable que la insuficiencia renal grave cause un aumento de más de dos veces en la exposición al ubrogepant . No se pueden hacer recomendaciones de dosificación para pacientes con ESRD (CLcr <15 ml / min).

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente (Child-Pugh Clase A), moderada (Child-Pugh Clase B) o grave (Child-Pugh Clase C), la exposición a ubrogepant aumentó en un 7%, 50% y 115%, respectivamente. Los pacientes con insuficiencia hepática grave requieren ajustes de dosis .

Otras poblaciones específicas

Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética (Cmax y AUC) del ubrogepant. Por lo tanto, no se justifican ajustes de dosis en función de estos factores.

Interacciones farmacológicas

Estudios in vitro

Enzimas

El Ubrogepant no es un inhibidor de CYP1A2, 2B6 o 3A4. Ubrogepant es un inhibidor débil de CYP2C8, 2C9, 2D6, 2C19, MAO-A y UGT1A1. No se espera que el potencial de inhibición in vitro sea clínicamente significativo. Ubrogepant no es un inductor de CYP1A2, 2B6 o 3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Transportadores

El Ubrogepant es un sustrato de los transportadores BCRP y P-gp in vitro; por lo tanto, el uso de inhibidores de BCRP y / o P-gp puede aumentar la exposición del ubrogepant. Se recomienda ajustar la dosis para el uso concomitante de UBRELVY con inhibidores de BCRP y / o P-gp en base a ADME y estudios de interacción clínica con inhibidores de CYP3A4 / P-gp que muestran que no se espera que el mayor aumento potencial previsto en la exposición de ubrogepant sea más que doble .

El Ubrogepant es un sustrato débil de OATP1B1, OATP1B3 y OAT1, pero no un sustrato de OAT3. No es un inhibidor de los transportadores P-gp, BCRP, BSEP, MRP3, MRP4, OAT1, OAT3 o NTCP, sino que es un inhibidor débil de los transportadores OATP1B1, OATP1B3 y OCT2. Los ajustes de dosis son necesarios solo para P-gp o inhibidores de BCRP. No se esperan interacciones clínicas con medicamentos para SUBVY con otros transportadores.

En Vivo Studies

Inhibidores de CYP3A4: la administración conjunta de UBRELVY con ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, resultó en un aumento de 9.7 veces y 5.3 veces en AUCinf y Cmax de ubrogepant, respectivamente. La administración conjunta de UBRELVY con verapamilo, un inhibidor moderado de CYP3A4, resultó en un aumento de aproximadamente 3.5 veces y 2.8 veces en AUCinf y Cmax de ubrogepant, respectivamente. No se realizó ningún estudio dedicado a la interacción farmacológica para evaluar el uso concomitante con inhibidores débiles de CYP3A4. No se espera que la predicción conservadora del aumento potencial máximo en la exposición a ubrogepantes con inhibidores débiles de CYP3A4 sea más de 2 veces.

Inductores de CYP3A4: la administración conjunta de UBRELVY con rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, resultó en una reducción del 80% en la exposición a ubrogepant. No se realizaron estudios dedicados de interacción farmacológica para evaluar el uso concomitante con inductores de CYP3A4 débiles o moderados. Se recomienda ajustar la dosis para el uso concomitante de UBRELVY con inductores de CYP3A4 débiles o moderados en base a una predicción conservadora de reducción del 50% en la exposición de ubrogepant.

Otras evaluaciones de interacción fármaco-fármaco: no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas para el ubrogepante o los fármacos administrados conjuntamente cuando se administró UBRELVY con anticonceptivos orales (que contienen norgestimo y etinilestradiol), acetaminofeno, naproxeno, sumatriptán o esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones).

Estudios clínicos

La eficacia de UBRELVY para el tratamiento agudo de la migraña se demostró en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (Estudio 1 (NCT02828020) y Estudio 2 (NCT02867709)). Estudie 1 pacientes aleatorizados con placebo (n = 559) o UBRELVY 50 mg (n = 556) o 100 mg (n = 557) y el Estudio 2 pacientes aleatorizados con placebo (n = 563) o UBRELVY 50 mg (n = 562). En todos los estudios, se instruyó a los pacientes para tratar una migraña con intensidad de dolor de cabeza moderada a grave. Se permitió una segunda dosis de medicamento del estudio (UBRELVY o placebo), o el tratamiento agudo habitual del paciente para la migraña, entre 2 y 48 horas después del tratamiento inicial para un dolor de cabeza de migraña recurrente o que no responde. Hasta el 23% de los pacientes estaban tomando medicamentos preventivos para la migraña al inicio del estudio. Ninguno de estos pacientes estaba tomando medicamentos preventivos concomitantes que actúan en la vía CGRP.

Los análisis de eficacia primarios se realizaron en pacientes que trataron una migraña con dolor moderado a intenso. La eficacia de UBRELVY se estableció mediante un efecto sobre la libertad del dolor a las 2 horas después de la dosis y la libertad de síntomas más molesta (MBS) a las 2 horas después de la dosis, en comparación con el placebo, para los Estudios 1 y 2. La libertad del dolor se definió como una reducción del dolor de cabeza moderado o intenso sin dolor, y la libertad de MBS se definió como la ausencia del MBS autoidentificado (es decir,., fotofobia, fonofobia o náuseas). Entre los pacientes que seleccionaron un MBS, el más comúnmente seleccionado fue la fotofobia (56%), seguida de la fonofobia (24%) y las náuseas (19%).

En ambos estudios, el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad para el dolor de cabeza y la libertad de MBS 2 horas después de la dosis fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron UBRELVY en comparación con los que recibieron placebo . La Tabla 3 también presenta los resultados de los análisis del porcentaje de pacientes que logran aliviar el dolor a las 2 horas (definido como una reducción en el dolor de migraña de moderado o severo a leve o ninguno) posdosis y el porcentaje de pacientes que logran una libertad de dolor sostenida entre 2 y 24 horas después de la dosis.

La incidencia de fotofobia y fonofobia se redujo después de la administración de UBRELVY a ambas dosis (50 mg y 100 mg) en comparación con el placebo.

Tabla 3: Puntos finales de eficacia de la migraña para el estudio 1 y el estudio 2

La Figura 1 presenta el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad del dolor de la migraña dentro de las 2 horas posteriores al tratamiento en los Estudios 1 y 2.

Figura 1: Porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad del dolor dentro de las 2 horas en los estudios agrupados 1 y 2

^a El brazo de 100 mg solo se incluyó en el Estudio 1.

La Figura 2 presenta el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad de MBS dentro de las 2 horas en los Estudios 1 y 2.

Figura 2: Porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad de MBS dentro de las 2 horas en los estudios agrupados 1 y 2

^a El brazo de 100 mg solo se incluyó en el Estudio 1.

Formas de dosificación y fortalezas

UBRELVY 50 mg se suministra en forma de cápsula blanca a blanquecina, tabletas biconvexas grabadas con "U50" en un lado.

UbRELVY 100 mg se suministra en forma de cápsula blanca a blanquecina, tabletas biconvexas en forma de cápsula, grabadas con "U100" en un lado.

UBRELVY 50 mg se suministra en forma de tabletas biconvexas blancas a blanquecinas, en forma de cápsula, grabadas con "U50" en un lado en paquetes de dosis unitarias (cada paquete contiene 1 tableta):

Caja de 6 paquetes, NDC: 0023-6498-06
Caja de 8 paquetes, NDC: 0023-6498-08
Caja de 10 paquetes, NDC: 0023-6498-10
Caja de 12 paquetes, NDC: 0023-6498-12
Caja de 30 paquetes, NDC: 0023-6498-30

MARRÓN 100 mg se suministra como tabletas biconvexas de color blanco a blanquecino en forma de cápsula, grabadas con "U100" en un lado en paquetes de dosis unitarias (cada paquete contiene 1 tableta):

Caja de 6 paquetes, NDC: 0023-6501-06
Caja de 8 paquetes, NDC: 0023-6501-08
Caja de 10 paquetes, NDC: 0023-6501-10
Caja de 12 paquetes, NDC: 0023-6501-12
Caja de 30 paquetes, NDC: 0023-6501-30

Almacenamiento y manejo

Almacenar entre 20 ° C y 25 ° C (68 ° F y 77 ° F): se permiten excursiones entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F) .

Distribuido por: Allergan USA, Inc. Madison, NJ 07940. Revisado: diciembre de 2019