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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Para inyección: cada vial de vidrio de 5 ml de dosis única y un vial de vidrio de 10 ml contienen 50 mg de tigeciclina como polvo liofilizado naranja para su reconstitución.
Almacenamiento y manejo
TYGACIL (tigeciclina) para inyección se suministra en un vial de vidrio de 5 ml de dosis única o en un vial de vidrio de 10 ml, cada uno con 50 mg de polvo liofilizado de tigeciclina para su reconstitución.
Suministrado:
5 ml -10 viales / caja. NDC 0008-4990-02
10 ml -10 viales / caja. NDC 0008-4990-20
Antes de la reconstitución, TYGACIL debe almacenarse a una temperatura de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). La solución reconstituida de TYGACIL puede almacenarse a temperatura ambiente (que no exceda los 25 ° C / 77 ° F) hasta 24 horas (hasta 6 horas en el vial y el tiempo restante en la bolsa intravenosa).
REFERENCIAS
Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Métodos para pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos por dilución para bacterias que crecen aeróbicamente; Estándar aprobado - Décima edición Documento CLSI M07-A10, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2015.
Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Estándares de rendimiento para pruebas de susceptibilidad a la difusión de disco antimicrobiano; Norma aprobada - Duodécima edición Documento CLSI M02-A12, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2015.
Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Métodos para pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos de bacterias anaerobias; Norma aprobada - Octava edición Documento CLSI M11-A8. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 EE. UU., 2012.
Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Estándares de rendimiento para pruebas de susceptibilidad a antimicrobianos; Vigésimo quinto suplemento informativo Documento CLSI M100-S25. Documento CLSI M100-S23, Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU., 2015.
Distribuido por: Wyeth Pharmaceuticals Inc, una subsidiaria de Pfizer Inc, Filadelfia, PA 19101. Revisado en febrero de 2016
Infecciones complicadas de la estructura de la piel y la piel
La tigeciclina para inyección está indicada en pacientes de 18 años de edad y mayores para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel causadas por aislamientos susceptibles de Escherichia coli, Enterococcus faecalis (aislados susceptibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (aislados susceptibles y resistentes a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grp. (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus pyogenes Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, y Bacteroides fragilis.
Infecciones intraabdominales complicadas
La tigeciclina inyectable está indicada en pacientes de 18 años de edad y mayores para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas causadas por aislamientos susceptibles de Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (aislados susceptibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (meticilinos susceptibles y aislamientos resistentes), Streptococcus anginosus grp. (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Peptostreptococcus micros.
Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad
La tigeciclina para inyección está indicada en pacientes de 18 años de edad y mayores para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad causada por aislamientos susceptibles de Streptococcus pneumoniae (aislados susceptibles a la penicilina), incluidos los casos de bacteriemia concurrente Haemophilus influenzae, y Legionella pneumophila.
Limitaciones de uso
TYGACIL no está indicado para el tratamiento de infecciones del pie diabético. Un ensayo clínico no demostró la no inferioridad de TYGACIL para el tratamiento de infecciones del pie diabético.
TYGACIL no está indicado para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital o asociada al ventilador. En un ensayo clínico comparativo, se informó una mayor mortalidad y una menor eficacia en pacientes tratados con TYGACIL.
Uso
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de TYGACIL y otros medicamentos antibacterianos, TYGACIL debe usarse solo para tratar infecciones que se han demostrado o se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
Se deben obtener muestras apropiadas para el examen bacteriológico con el fin de aislar e identificar los organismos causales y determinar su susceptibilidad a la tigeciclina. TYGACIL puede iniciarse como monoterapia empírica antes de conocer los resultados de estas pruebas.
Dosis recomendada para adultos
El régimen de dosificación recomendado para TYGACIL es una dosis inicial de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas. Las infusiones intravenosas de TYGACIL deben administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos cada 12 horas.
La duración recomendada del tratamiento con TYGACIL para infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel o para infecciones intraabdominales complicadas es de 5 a 14 días. La duración recomendada del tratamiento con TYGACIL para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad es de 7 a 14 días. La duración de la terapia debe guiarse por la gravedad y el sitio de la infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente.
Dosis en pacientes con insuficiencia hepática
No se justifica el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), la dosis inicial de TYGACIL debe ser de 100 mg seguida de una dosis de mantenimiento reducida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) deben ser tratados con precaución y monitoreados para recibir respuesta al tratamiento.
Dosis en pacientes pediátricos
La seguridad y la eficacia de los regímenes de dosificación pediátrica propuestos no se han evaluado debido al aumento observado en la mortalidad asociada con TYGACIL en pacientes adultos. Evite el uso de TYGACIL en pacientes pediátricos a menos que no haya medicamentos antibacterianos alternativos disponibles. En estas circunstancias, se sugieren las siguientes dosis:
- Los pacientes pediátricos de 8 a 11 años deben recibir 1.2 mg / kg de TYGACIL cada 12 horas por vía intravenosa hasta una dosis máxima de 50 mg de TYGACIL cada 12 horas.
- Los pacientes pediátricos de 12 a 17 años deben recibir 50 mg de TYGACIL cada 12 horas.
Las dosis pediátricas propuestas de TYGACIL se eligieron en función de las exposiciones observadas en ensayos farmacocinéticos, que incluyeron un pequeño número de pacientes pediátricos.
Preparación y Administración
Cada vial de TYGACIL debe reconstituirse con 5,3 ml de inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP, inyección de dextrosa al 5%, USP o inyección de timbre lactato, USP para lograr una concentración de 10 mg / ml de tigeciclina. (Nota: cada vial contiene un exceso de 6%. Por lo tanto, 5 ml de solución reconstituida equivalen a 50 mg del fármaco.) El vial debe girar suavemente hasta que la droga se disuelva. La solución reconstituida debe transferirse y diluirse adicionalmente para perfusión intravenosa. Extraiga 5 ml de la solución reconstituida del vial y agréguelo a una bolsa intravenosa de 100 ml para perfusión (para una dosis de 100 mg, reconstituya dos viales; para una dosis de 50 mg, reconstituya un vial). La concentración máxima en la bolsa intravenosa debe ser de 1 mg / ml. La solución reconstituida debe ser de color amarillo a naranja; si no, la solución debe desecharse. Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración (p. Ej., verde o negro) antes de la administración. Una vez reconstituido, TYGACIL puede almacenarse a temperatura ambiente (sin exceder los 25ºC / 77ºF) hasta por 24 horas (hasta 6 horas en el vial y el tiempo restante en la bolsa intravenosa). Si las condiciones de almacenamiento exceden los 25ºC (77ºF) después de la reconstitución, la tigeciclina debe usarse inmediatamente. Alternativamente, TYGACIL mezclado con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de USP o dextrosa al 5%, USP puede almacenarse refrigerado a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución reconstituida en La bolsa intravenosa.
TYGACIL puede administrarse por vía intravenosa a través de una línea dedicada o a través de un sitio Y. Si se usa la misma línea intravenosa para infusión secuencial de varios medicamentos, la línea debe enjuagarse antes y después de la infusión de TYGACIL con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, 5% de inyección de dextrosa, USP o inyección de timbre lactato, USP. La inyección debe realizarse con una solución de infusión compatible con tigeciclina y con cualquier otro medicamento(s) administrado a través de esta línea común.
Compatibilidades con Drogas
Las soluciones intravenosas compatibles incluyen inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, 5% de inyección de dextrosa, USP, e inyección de timbre lactato, USP. Cuando se administra a través de un sitio Y, TYGACIL es compatible con los siguientes medicamentos o diluyentes cuando se usa con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP o inyección de dextrosa al 5%, USP: amikacina, dobutamina, dopamina HCl, gentamicina, haloperidol, De Ringer lactato, lidocaína HCl, metoclopramida, morfina, noradrenalina, piperacilina / tazobactama (Formulación EDTA) cloruro de potasio, propofol, ranitidina HCl, teofilina, y tobramicina.
Incompatibilidades con Drogas
Los siguientes medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través del mismo sitio Y que TYGACIL: anfotericina B, complejo de lípidos de anfotericina B, diazepam, esomeprazol y omeprazol.
TYGACIL está contraindicado para su uso en pacientes que han conocido hipersensibilidad a la tigeciclina. Las reacciones han incluido reacciones anafilácticas.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Mortalidad de todas las causas
Se ha observado un aumento en la mortalidad por todas las causas en un metanálisis de ensayos clínicos de fase 3 y 4 en pacientes tratados con TYGACIL versus pacientes tratados con comparación. En los 13 ensayos de Fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, la muerte ocurrió en 4.0% (150/3788) de los pacientes que recibieron TYGACIL y 3.0% (110/3646) de los pacientes que recibieron medicamentos de comparación. En un análisis agrupado de estos ensayos, basado en un modelo de efectos aleatorios por peso de prueba, la diferencia de riesgo ajustada de mortalidad por todas las causas fue del 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) entre TYGACIL y los pacientes tratados con comparador. Un análisis de la mortalidad en todos los ensayos realizados para indicaciones aprobadas (cSSSI, cIAI y CABP), incluidos los ensayos posteriores a la comercialización, mostró una tasa de mortalidad ajustada del 2,5% (66/2640) para tigeciclina y del 1,8% (48/2628) para el comparador, respectivamente. La diferencia de riesgo ajustada para la mortalidad estratificada por el peso del ensayo fue del 0,6% (IC del 95%: 0,0, 1,2).
La causa de esta diferencia de mortalidad no se ha establecido. En general, las muertes fueron el resultado de un empeoramiento de la infección, complicaciones de la infección o comorbilidades subyacentes. TYGACIL debe reservarse para su uso en situaciones en las que los tratamientos alternativos no son adecuados.
Desequilibrio de mortalidad y tasas de curación más bajas en neumonía adquirida en el hospital
Un ensayo de pacientes con neumonía adquirida en el hospital, incluida la asociada al ventilador, no pudo demostrar la eficacia de TYGACIL. En este ensayo, los pacientes fueron asignados al azar para recibir TYGACIL (100 mg inicialmente, luego 50 mg cada 12 horas) o un comparador. Además, se permitió a los pacientes recibir terapias complementarias específicas. El subgrupo de pacientes con neumonía asociada al ventilador que recibieron TYGACIL tuvo tasas de curación más bajas (47.9% versus 70.1% para la población clínicamente evaluable).
En este ensayo, se observó una mayor mortalidad en pacientes con neumonía asociada al ventilador que recibió TYGACIL (25/131 [19.1%] versus 15/122 [12.3%] en pacientes tratados con comparador) Se observó una mortalidad particularmente alta entre los tratados con TYGACIL.pacientes con neumonía asociada al ventilador y bacteriemia al inicio del estudio (9/18 [50.0%] versus 1/13 [7,7%] en pacientes tratados con comparador).
Reacciones anafilácticas
Se han informado reacciones anafilácticas con casi todos los agentes antibacterianos, incluidos TYGACIL, y puede ser potencialmente mortal. TYGACIL es estructuralmente similar a la clase de tetraciclina antibióticos y deben evitarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a la clase de tetraciclina antibióticos.
Efectos adversos hepáticos
Se han observado aumentos en la concentración total de bilirrubina, el tiempo de protrombina y las transaminasas en pacientes tratados con tigeciclina. Casos aislados de disfunción hepática significativa y hepática Se ha informado de insuficiencia en pacientes tratados con tigeciclina. Algunos de estos pacientes estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. Pacientes que desarrollan hígado anormal Las pruebas de función durante la terapia con tigeciclina deben controlarse para detectar evidencia de empeoramiento función hepática y evaluado por riesgo / beneficio de continuar la terapia con tigeciclina. Hepático La disfunción puede ocurrir después de que el medicamento haya sido descontinuado.
Pancreatitis
La pancreatitis aguda, incluidos los casos fatales, se ha asociado con el tratamiento con tigeciclina. El diagnóstico de pancreatitis aguda debe considerarse en pacientes que toman tigeciclina que desarrollan síntomas clínicos, signos o anomalías de laboratorio que sugieren pancreatitis aguda. Se han informado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos de pancreatitis. Los pacientes generalmente mejoran después de la interrupción de la tigeciclina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con tigeciclina en casos sospechosos de haber desarrollado pancreatitis.
Daño fetal
TYGACIL puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si la paciente queda embarazada mientras toma tigeciclina, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Los resultados de los estudios en animales indican que la tigeciclina cruza la placenta y se encuentra en los tejidos fetales. Se ha observado una disminución de los pesos fetales en ratas y conejos (con retrasos asociados en la osificación) y pérdida fetal en conejos con tigeciclina.
Decoloración dental
El uso de TYGACIL durante el desarrollo dental (última mitad del embarazo, la infancia y la infancia hasta la edad de 8 años) puede causar decoloración permanente de los dientes (amarillo gris-marrón). Los resultados de los estudios en ratas con TYGACIL han demostrado decoloración ósea. TYGACIL no debe usarse durante el desarrollo dental a menos que otros medicamentos no sean efectivos o estén contraindicados.
Clostridium Difficile Diarrea asociada
Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluido TYGACIL, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo de C difficile.
C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxina de C . difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.
Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de antibióticos no está dirigido contra C . difficile puede necesitar ser descontinuado. Manejo apropiado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibiótico de C . difficile, y la evaluación quirúrgica debe instituirse según esté clínicamente indicado.
Sepsis / shock séptico en pacientes con perforación intestinal
Se debe evitar la monoterapia con tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (CIAI) secundarias a perforación intestinal clínicamente aparente. En estudios de cIAI (n = 1642), 6 pacientes tratados con TYGACIL y 2 pacientes tratados con imipenem / cilastatina presentaron perforaciones intestinales y sepsis / shock séptico desarrollado. Los 6 pacientes tratados con TYGACIL tuvieron puntajes APACHE II más altos (mediana = 13) frente a los 2 pacientes tratados con imipenem / cilastatina (puntajes APACHE II = 4 y 6). Debido a las diferencias en los puntajes basales de APACHE II entre los grupos de tratamiento y los pequeños números generales, no se puede establecer la relación de este resultado con el tratamiento.
Efectos adversos de la clase de tetraciclina
TYGACIL es estructuralmente similar a los fármacos antibacterianos de clase tetraciclina y puede tener efectos adversos similares. Dichos efectos pueden incluir: fotosensibilidad, seudotumor cerebral y acción antianabólica (lo que ha llevado a un aumento de BUN, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia).
Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
Prescribir TYGACIL en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de por vida en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina. No se encontró potencial mutagénico o clastogénico en una batería de pruebas, incluidas in vitro ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) in vitro ensayo de mutación directa en células CHO (loco HGRPT), in vitro ensayos de mutación hacia adelante en células de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. La tigeciclina no afectó el apareamiento o la fertilidad en ratas a exposiciones de hasta 5 veces la dosis diaria humana basada en el AUC (28 mcg · h / ml a 12 mg / kg / día). En ratas hembras, no hubo efectos relacionados con compuestos sobre los ovarios o los ciclos estrales en exposiciones de hasta 5 veces la dosis diaria humana basada en el AUC
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Efectos teratogénicos - Embarazo Categoría D
La tigeciclina no fue teratogénica en la rata o el conejo. En estudios preclínicos de seguridad, 14La tigeciclina marcada en C cruzó la placenta y se encontró en los tejidos fetales, incluidas las estructuras óseas fetales. La administración de tigeciclina se asoció con reducciones en los pesos fetales y una mayor incidencia de anomalías esqueléticas (retrasos en la osificación ósea) a exposiciones de 5 veces y 1 veces la dosis diaria humana basada en AUC en ratas y conejos, respectivamente (28 mcg · hr / ml y 6 mcg · hr / ml a 12 y 4 mg / kg / día). Se observó una mayor incidencia de pérdida fetal a dosis maternotóxicas en los conejos con una exposición equivalente a la dosis humana.
No existen estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. TYGACIL debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
Resultados de estudios en animales utilizando 14La tigeciclina marcada en C indica que la tigeciclina se excreta fácilmente a través de la leche de ratas lactantes. De acuerdo con la limitada biodisponibilidad oral de tigeciclina, hay poca o ninguna exposición sistémica a tigeciclina en cachorros lactantes como resultado de la exposición a través de la leche materna.
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra TYGACIL a una mujer lactante.
Uso pediátrico
No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años. Debido al aumento de la mortalidad observado en pacientes adultos tratados con TYGACIL en ensayos clínicos, no se realizaron ensayos pediátricos de TYGACIL para evaluar la seguridad y la eficacia de TYGACIL.
En situaciones donde no hay otros medicamentos antibacterianos alternativos, se ha propuesto la dosificación para pacientes pediátricos de 8 a 17 años de edad con base en datos de estudios farmacocinéticos pediátricos.
Debido a los efectos sobre el desarrollo dental, no se recomienda su uso en pacientes menores de 8 años.
Uso geriátrico
Del número total de sujetos que recibieron TYGACIL en los estudios clínicos de Fase 3 (n = 2514), 664 fueron 65 y más, mientras que 288 fueron 75 y más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad a los eventos adversos de algunas personas mayores.
No se observó diferencias significativas en la exposición a tigeciclina entre sujetos ancianos sanos y sujetos más jóvenes después de una dosis única de 100 mg de tigeciclina.
Insuficiencia hepática
No se justifica el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), la dosis inicial de tigeciclina debe ser de 100 mg seguida de una dosis de mantenimiento reducida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) deben ser tratados con precaución y monitoreados para recibir respuesta al tratamiento.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Mortalidad de todas las causas
- Desequilibrio de mortalidad y tasas de curación más bajas en neumonía adquirida en el hospital
- Anafilaxia [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
- Efectos adversos hepáticos [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
- Pancreatitis [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En ensayos clínicos, 2514 pacientes fueron tratados con TYGACIL. TYGACIL se suspendió debido a reacciones adversas en el 7% de los pacientes en comparación con el 6% para todos los comparadores. La Tabla 1 muestra la incidencia de reacciones adversas a través de la prueba de curación informada en ≥2% de los pacientes en estos ensayos.
Tabla 1. Incidencia (%) de reacciones adversas a través de la prueba de curación informada en ≥ 2% de los pacientes tratados en estudios clínicos
Sistema del cuerpo | TYGACIL | Comparadoresa |
Reacciones adversas | (N = 2514) | (N = 2307) |
El cuerpo como un todo | ||
Dolor abdominal | 6 | 4 |
Absceso | 2 | 2 |
Astenia | 3 | 2 |
Dolor de cabeza | 6 | 7 |
Infección | 7 | 5 |
Sistema cardiovascular | ||
Flebitis | 3 | 4 |
Sistema digestivo | ||
Diarrea | 12 | 11 |
Dispepsia | 2 | 2 |
Náuseas | 26 | 13 |
Vómitos | 18 | 9 |
Sistema Hemico y Linfático | ||
Anemia | 5 | 6 |
Metabólico y Nutricional | ||
Fosfatasa alcalina | 3 | 3 |
Aumentado | ||
Amilasa aumentada | 3 | 2 |
Bilirrubinemia | 2 | 1 |
BUN aumentado | 3 | 1 |
Curación anormal | 3 | 2 |
Hipotremia | 2 | 1 |
Hipoproteinemia | 5 | 3 |
SGOT aumentadob | 4 | 5 |
SGPT aumentadob | 5 | 5 |
Sistema respiratorio | ||
Neumonía | 2 | 2 |
Sistema nervioso | ||
Mareo | 3 | 3 |
Piel y apéndices | ||
Sarpullido | 3 | 4 |
a Vancomicina / Aztreonam, Imipenem / Cilastatina, Levofloxacina, Linezolid. b Las anomalías de LFT en pacientes tratados con TYGACIL se informaron con mayor frecuencia en el período posterior a la terapia que en pacientes tratados con comparación, que ocurrieron con mayor frecuencia en la terapia. |
En los 13 ensayos de Fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, la muerte ocurrió en 4.0% (150/3788) de pacientes que reciben TYGACIL y 3.0% (110/3646) de pacientes que reciben medicamentos de comparación. En un análisis agrupado de estos ensayos, basado en un modelo de efectos aleatorios por peso de prueba, un riesgo ajustado La diferencia de mortalidad por todas las causas fue del 0,6% (IC del 95%: 0,1, 1,2) entre TYGACIL y pacientes tratados con comparador (ver Tabla 2). La causa del desequilibrio no se ha establecido. En general, las muertes fueron el resultado de un empeoramiento de la infección, complicaciones de la infección o comorbilidades subyacentes.
Tabla 2. Pacientes con resultado de muerte por tipo de infección
TYGACIL | Comparador | Diferencia de riesgo * | |||
Tipo de infección | n / N | % | n / N | % | % (IC 95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0.7 | 0.7 (-0.3, 1.7) |
CIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0.8 (-0.4, 2.0) |
TAPA | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0.2 (-2.0, 2.4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1.9 (-2.4, 6.3) |
No VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0.0 (-4.9, 4.9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12.3 | 6.8 (-2.1, 15.7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3.9 (-4.0, 11.9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0.6 | 0.7 (-0.5, 1.8) |
Ajustado general | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0.6 (0.1, 1.2) ** |
CAP = neumonía adquirida en la comunidad; cIAI = infecciones intraabdominales complicadas ; cSSSI = infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel; HAP = neumonía adquirida en el hospital ; VAP = neumonía asociada al ventilador; RP = patógenos resistentes; DFI = infecciones del pie diabético. * La diferencia entre el porcentaje de pacientes que murieron en TYGACIL y el comparador grupos de tratamiento. El IC del 95% para cada tipo de infección se calculó utilizando lo normal Método de aproximación sin corrección de continuidad. ** Estimación de diferencia de riesgo ajustada en general (modelo de efectos aleatorios por peso de prueba) y IC del 95% a Estos son subgrupos de la población HAP. |
Nota: Los estudios incluyen 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 y 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Estudio de patógenos grampositivos resistentes en pacientes con MRSA o Enterococo resistente a la vancomicina (VRE)] y 319 (DFI con y sin osteomielitis).
Un análisis de la mortalidad en todos los ensayos realizados para indicaciones aprobadas -cSSSI, cIAI y CABP, incluidos los ensayos posteriores a la comercialización (uno en cSSSI y dos en cIAI) - mostró una tasa de mortalidad ajustada del 2.5% (66/2640) para tigeciclina y 1.8 % (48/2628) para comparador, respectivamente. La diferencia de riesgo ajustada para la mortalidad estratificada por el peso del ensayo fue del 0,6% (IC del 95%: 0,0, 1,2).
En estudios clínicos comparativos, las reacciones adversas graves relacionadas con la infección se informaron con mayor frecuencia en sujetos tratados con TYGACIL (7%) versus comparadores (6%). Las reacciones adversas graves de sepsis / shock séptico se informaron con mayor frecuencia en sujetos tratados con TYGACIL (2%) versus comparadores (1%). Debido a las diferencias de referencia entre los grupos de tratamiento en este subconjunto de pacientes, no se puede establecer la relación de este resultado con el tratamiento.
Las reacciones adversas más comunes fueron náuseas y vómitos que generalmente ocurrieron durante los primeros 1 a 2 días de tratamiento. La mayoría de los casos de náuseas y vómitos asociados con TYGACIL y comparadores fueron de gravedad leve o moderada. En pacientes tratados con TYGACIL, la incidencia de náuseas fue del 26% (17% leve, 8% moderada, 1% grave) y la incidencia de vómitos fue del 18% (11% leve, 6% moderada, 1% grave).
En pacientes tratados por infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel (cSSSI), la incidencia de náuseas fue del 35% para TYGACIL y del 9% para vancomicina / aztreonam; la incidencia de vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 4% para vancomicina / aztreonam. En pacientes tratados por intraabdominal complicado infecciones (CIAI), la incidencia de náuseas fue del 25% para TYGACIL y del 21% para imipenem / quilastatina; la incidencia de vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 15% para imipenem / quilastatina. En pacientes tratados por neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP), la incidencia de náuseas fue del 24% para TYGACIL y del 8% para levofloxacina; la incidencia de vómitos fue del 16% para TYGACIL y del 6% para levofloxacina.
La interrupción de TYGACIL se asoció con mayor frecuencia con náuseas (1%) y vómitos (1%). Para los comparadores, la interrupción se asoció con mayor frecuencia con náuseas (<1%).
Se informaron las siguientes reacciones adversas (<2%) en pacientes que recibieron TYGACIL en estudios clínicos:
Cuerpo en su conjunto: inflamación en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, shock séptico, reacción alérgica, escalofríos, edema en el lugar de la inyección, flebitis en el lugar de la inyección
Sistema cardiovascular: tromboflebitis
Sistema digestivo: anorexia, ictericia, heces anormales
Sistema metabólico / nutricional: aumento de creatinina, hipocalcemia, hipoglucemia
Sentidos especiales: perversión del gusto
Sistema Hemico y Linfático : tiempo de tromboplastina parcial activada prolongada (aPTT), tiempo de protrombina prolongado (PT), eosinofilia, aumento de la relación internacional normalizada (INR), trombocitopenia
Piel y apéndices : prurito
Sistema urogenital : moniliasis vaginal, vaginitis, leucorrea
Experiencia posterior a la comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TYGACIL. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
- reacciones anafilácticas
- pancreatitis aguda
- colestasis hepática e ictericia
- reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson
- hipoglucemia sintomática en pacientes con y sin diabetes mellitus
INTERACCIONES DE DROGAS
Warfarina
El tiempo de protrombina u otra prueba de anticoagulación adecuada debe controlarse si TYGACIL se administra con warfarina.
Anticonceptivos orales
El uso simultáneo de medicamentos antibacterianos con anticonceptivos orales puede hacer que los anticonceptivos orales sean menos efectivos.
Efectos teratogénicos - Embarazo Categoría D
La tigeciclina no fue teratogénica en la rata o el conejo. En estudios preclínicos de seguridad, 14La tigeciclina marcada en C cruzó la placenta y se encontró en los tejidos fetales, incluidas las estructuras óseas fetales. La administración de tigeciclina se asoció con reducciones en los pesos fetales y una mayor incidencia de anomalías esqueléticas (retrasos en la osificación ósea) a exposiciones de 5 veces y 1 veces la dosis diaria humana basada en AUC en ratas y conejos, respectivamente (28 mcg · hr / ml y 6 mcg · hr / ml a 12 y 4 mg / kg / día). Se observó una mayor incidencia de pérdida fetal a dosis maternotóxicas en los conejos con una exposición equivalente a la dosis humana.
No existen estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. TYGACIL debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Mortalidad de todas las causas
- Desequilibrio de mortalidad y tasas de curación más bajas en neumonía adquirida en el hospital
- Anafilaxia [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
- Efectos adversos hepáticos [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
- Pancreatitis [ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En ensayos clínicos, 2514 pacientes fueron tratados con TYGACIL. TYGACIL se suspendió debido a reacciones adversas en el 7% de los pacientes en comparación con el 6% para todos los comparadores. La Tabla 1 muestra la incidencia de reacciones adversas a través de la prueba de curación informada en ≥2% de los pacientes en estos ensayos.
Tabla 1. Incidencia (%) de reacciones adversas a través de la prueba de curación informada en ≥ 2% de los pacientes tratados en estudios clínicos
Sistema del cuerpo | TYGACIL | Comparadoresa |
Reacciones adversas | (N = 2514) | (N = 2307) |
El cuerpo como un todo | ||
Dolor abdominal | 6 | 4 |
Absceso | 2 | 2 |
Astenia | 3 | 2 |
Dolor de cabeza | 6 | 7 |
Infección | 7 | 5 |
Sistema cardiovascular | ||
Flebitis | 3 | 4 |
Sistema digestivo | ||
Diarrea | 12 | 11 |
Dispepsia | 2 | 2 |
Náuseas | 26 | 13 |
Vómitos | 18 | 9 |
Sistema Hemico y Linfático | ||
Anemia | 5 | 6 |
Metabólico y Nutricional | ||
Fosfatasa alcalina | 3 | 3 |
Aumentado | ||
Amilasa aumentada | 3 | 2 |
Bilirrubinemia | 2 | 1 |
BUN aumentado | 3 | 1 |
Curación anormal | 3 | 2 |
Hipotremia | 2 | 1 |
Hipoproteinemia | 5 | 3 |
SGOT aumentadob | 4 | 5 |
SGPT aumentadob | 5 | 5 |
Sistema respiratorio | ||
Neumonía | 2 | 2 |
Sistema nervioso | ||
Mareo | 3 | 3 |
Piel y apéndices | ||
Sarpullido | 3 | 4 |
a Vancomicina / Aztreonam, Imipenem / Cilastatina, Levofloxacina, Linezolid. b Las anomalías de LFT en pacientes tratados con TYGACIL se informaron con mayor frecuencia en el período posterior a la terapia que en pacientes tratados con comparación, que ocurrieron con mayor frecuencia en la terapia. |
En los 13 ensayos de Fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, la muerte ocurrió en 4.0% (150/3788) de pacientes que reciben TYGACIL y 3.0% (110/3646) de pacientes que reciben medicamentos de comparación. En un análisis agrupado de estos ensayos, basado en un modelo de efectos aleatorios por peso de prueba, un riesgo ajustado La diferencia de mortalidad por todas las causas fue del 0,6% (IC del 95%: 0,1, 1,2) entre TYGACIL y pacientes tratados con comparador (ver Tabla 2). La causa del desequilibrio no se ha establecido. En general, las muertes fueron el resultado de un empeoramiento de la infección, complicaciones de la infección o comorbilidades subyacentes.
Tabla 2. Pacientes con resultado de muerte por tipo de infección
TYGACIL | Comparador | Diferencia de riesgo * | |||
Tipo de infección | n / N | % | n / N | % | % (IC 95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0.7 | 0.7 (-0.3, 1.7) |
CIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0.8 (-0.4, 2.0) |
TAPA | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0.2 (-2.0, 2.4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1.9 (-2.4, 6.3) |
No VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0.0 (-4.9, 4.9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12.3 | 6.8 (-2.1, 15.7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3.9 (-4.0, 11.9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0.6 | 0.7 (-0.5, 1.8) |
Ajustado general | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0.6 (0.1, 1.2) ** |
CAP = neumonía adquirida en la comunidad; cIAI = infecciones intraabdominales complicadas ; cSSSI = infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel; HAP = neumonía adquirida en el hospital ; VAP = neumonía asociada al ventilador; RP = patógenos resistentes; DFI = infecciones del pie diabético. * La diferencia entre el porcentaje de pacientes que murieron en TYGACIL y el comparador grupos de tratamiento. El IC del 95% para cada tipo de infección se calculó utilizando lo normal Método de aproximación sin corrección de continuidad. ** Estimación de diferencia de riesgo ajustada en general (modelo de efectos aleatorios por peso de prueba) y IC del 95% a Estos son subgrupos de la población HAP. |
Nota: Los estudios incluyen 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 y 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Estudio de patógenos grampositivos resistentes en pacientes con MRSA o Enterococo resistente a la vancomicina (VRE)] y 319 (DFI con y sin osteomielitis).
Un análisis de la mortalidad en todos los ensayos realizados para indicaciones aprobadas -cSSSI, cIAI y CABP, incluidos los ensayos posteriores a la comercialización (uno en cSSSI y dos en cIAI) - mostró una tasa de mortalidad ajustada del 2.5% (66/2640) para tigeciclina y 1.8 % (48/2628) para comparador, respectivamente. La diferencia de riesgo ajustada para la mortalidad estratificada por el peso del ensayo fue del 0,6% (IC del 95%: 0,0, 1,2).
En estudios clínicos comparativos, las reacciones adversas graves relacionadas con la infección se informaron con mayor frecuencia en sujetos tratados con TYGACIL (7%) versus comparadores (6%). Las reacciones adversas graves de sepsis / shock séptico se informaron con mayor frecuencia en sujetos tratados con TYGACIL (2%) versus comparadores (1%). Debido a las diferencias de referencia entre los grupos de tratamiento en este subconjunto de pacientes, no se puede establecer la relación de este resultado con el tratamiento.
Las reacciones adversas más comunes fueron náuseas y vómitos que generalmente ocurrieron durante los primeros 1 a 2 días de tratamiento. La mayoría de los casos de náuseas y vómitos asociados con TYGACIL y comparadores fueron de gravedad leve o moderada. En pacientes tratados con TYGACIL, la incidencia de náuseas fue del 26% (17% leve, 8% moderada, 1% grave) y la incidencia de vómitos fue del 18% (11% leve, 6% moderada, 1% grave).
En pacientes tratados por infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel (cSSSI), la incidencia de náuseas fue del 35% para TYGACIL y del 9% para vancomicina / aztreonam; la incidencia de vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 4% para vancomicina / aztreonam. En pacientes tratados por intraabdominal complicado infecciones (CIAI), la incidencia de náuseas fue del 25% para TYGACIL y del 21% para imipenem / quilastatina; la incidencia de vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 15% para imipenem / quilastatina. En pacientes tratados por neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP), la incidencia de náuseas fue del 24% para TYGACIL y del 8% para levofloxacina; la incidencia de vómitos fue del 16% para TYGACIL y del 6% para levofloxacina.
La interrupción de TYGACIL se asoció con mayor frecuencia con náuseas (1%) y vómitos (1%). Para los comparadores, la interrupción se asoció con mayor frecuencia con náuseas (<1%).
Se informaron las siguientes reacciones adversas (<2%) en pacientes que recibieron TYGACIL en estudios clínicos:
Cuerpo en su conjunto: inflamación en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, shock séptico, reacción alérgica, escalofríos, edema en el lugar de la inyección, flebitis en el lugar de la inyección
Sistema cardiovascular: tromboflebitis
Sistema digestivo: anorexia, ictericia, heces anormales
Sistema metabólico / nutricional: aumento de creatinina, hipocalcemia, hipoglucemia
Sentidos especiales: perversión del gusto
Sistema Hemico y Linfático : tiempo de tromboplastina parcial activada prolongada (aPTT), tiempo de protrombina prolongado (PT), eosinofilia, aumento de la relación internacional normalizada (INR), trombocitopenia
Piel y apéndices : prurito
Sistema urogenital : moniliasis vaginal, vaginitis, leucorrea
Experiencia posterior a la comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TYGACIL. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
- reacciones anafilácticas
- pancreatitis aguda
- colestasis hepática e ictericia
- reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson
- hipoglucemia sintomática en pacientes con y sin diabetes mellitus
No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con tigeciclina. La administración intravenosa de TYGACIL a una dosis única de 300 mg durante 60 minutos en voluntarios sanos resultó en una mayor incidencia de náuseas y vómitos. La tigeciclina no se elimina en cantidades significativas por hemodiálisis.
Electrofisiología cardíaca
Sin efecto significativo de una dosis intravenosa única de TYGACIL 50 mg o 200 mg en QTc se detectó un intervalo en un crossover aleatorizado, controlado con placebo y activo de cuatro brazos Estudio exhaustivo de QTc de 46 sujetos sanos.
Los parámetros farmacocinéticos medios de la tigeciclina después de dosis intravenosas únicas y múltiples basadas en datos agrupados de estudios de farmacología clínica se resumen en la Tabla 3. Se administraron infusiones intravenosas de tigeciclina durante aproximadamente 30 a 60 minutos.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos medios (CV%) de tigeciclina
Dosis única | Dosis múltiplea | |
100 mg | 50 mg cada 12h | |
(N = 224) | (N = 103) | |
Cmax (mcg / mL)b | 1,45 (22%) | 0,87 (27%) |
Cmax (mcg / mL)c | 0,90 (30%) | 0,63 (15%) |
AUC (mcg · h / mL) | 5,19 (36%) | - |
AUC0-24h (mcg · h / mL) | - | 4,70 (36%) |
Cmin (mcg / mL) | - | 0,13 (59%) |
t½ (h) | 27,1 (53%) | 42,4 (83%) |
CL (L / h) | 21,8 (40%) | 23,8 (33%) |
CLr (ml / min) | 38,0 (82%) | 51,0 (58%) |
Vss (L) | 568 (43%) | 639 (48%) |
a 100 mg inicialmente, seguido de 50 mg cada 12 horas b Infusión de 30 minutos c Infusión de 60 minutos |
Distribución
Los in vitro La unión a proteínas plasmáticas de la tigeciclina varía de aproximadamente 71% a 89% a las concentraciones observadas en estudios clínicos (0.1 a 1.0 mcg / ml). El volumen de distribución en estado estacionario de tigeciclina promedió 500 a 700 L (7 a 9 L / kg), lo que indica que la tigeciclina se distribuye ampliamente más allá del volumen plasmático y en los tejidos.
Después de la administración de tigeciclina 100 mg seguido de 50 mg cada 12 horas a 33 voluntarios sanos, el AUC de tigeciclina0-12h (134 mcg · h / ml) en células alveolares fue aproximadamente 78 veces mayor que el AUC0-12h en el suero y el AUC0-12h (2.28 mcg · h / ml) en el fluido del revestimiento epitelial fue aproximadamente un 32% más alto que el AUC0-12h en suero. Las AUC012h(1.61 mcg · h / ml) de tigeciclina en el líquido de la ampolla de la piel fue aproximadamente un 26% más bajo que el AUC0-12h en el suero de 10 sujetos sanos.
En un estudio de dosis única, se administró tigeciclina 100 mg a sujetos antes de someterse a cirugía electiva o procedimiento médico para la extracción de tejidos. Las concentraciones a las 4 horas después de la administración de tigeciclina fueron más altas en la vesícula biliar (38 veces, n = 6), pulmón (3.7 veces, n = 5) y colon (2.3 veces, n = 6), y más bajas en el líquido sinovial (0.58 -plegado, n = 5) y hueso (0.35 veces, n 6) en relación con el suero. No se ha estudiado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de múltiples dosis.
Eliminación
Metabolismo
La tigeciclina no se metaboliza ampliamente. Los estudios in vitro con tigeciclina utilizando microsomas hepáticos humanos, rodajas hepáticas y hepatocitos condujeron a la formación de solo pequeñas cantidades de metabolitos. En voluntarios varones sanos que reciben 14C-tigeciclina, la tigeciclina fue la primaria 14Material marcado en C recuperado en orina y heces, pero también estaba presente un glucurónido, un metabolito de N-acetilo y un epímero de tigeciclina (cada uno con no más del 10% de la dosis administrada).
La tigeciclina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) basado en un in vitro estudiar usando una línea celular sobreexpresando P-gp. Se desconoce la contribución potencial del transporte mediado por P-gp a la disposición in vivo de tigeciclina.
Excreción
La recuperación de la radiactividad total en heces y orina después de la administración de 14La C-tigeciclina indica que el 59% de la dosis se elimina por excreción biliar / fecal, y el 33% se excreta en la orina. Aproximadamente el 22% de la dosis total se excreta como tigeciclina inalterada en la orina. En general, la ruta principal de eliminación de tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina sin cambios y sus metabolitos. La glucuronidación y la excreción renal de tigeciclina sin cambios son rutas secundarias.