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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Тризенокс está indicado para la inducción de remisión y consolidación en pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) que son refractarios o han recaído de la quimioterapia retinoide y antraciclina, y cuya APL se caracteriza por la presencia de la translocación t (15; 17) o PML / RAR- expresión génica.
Dosis recomendada
Programa de tratamiento de inducción
Administre Тризенокс por vía intravenosa a una dosis de 0.15 mg / kg al día hasta que las Secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa no estén en la lista. remisión de la médula ósea. No exceda las 60 dosis para la inducción.
Calendario de tratamiento de consolidación
Comience el tratamiento de consolidación de 3 a 6 semanas después de completar la terapia de inducción. Administre Тризенокс por vía intravenosa a una dosis de 0.15 mg / kg al día durante 25 dosis durante un período de hasta 5 semanas.
Ajuste de dosis para reacciones adversas no hematológicas
Si se produce una reacción adversa no hematológica grave (como toxicidad neurológica o dermatológica), considere retrasar la infusión de Тризенокс hasta que el evento se haya resuelto (≤ Grado 1).
Instrucciones para preparación y administración intravenosa
Administración
Administre Тризенокс por vía intravenosa durante 1-2 horas. La duración de la infusión puede extenderse hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras agudas. No se requiere un catéter venoso central.
El vial de Тризенокс es de dosis única y no contiene conservantes. Las porciones no utilizadas de cada vial deben desecharse adecuadamente. No mezcle Тризенокс con otros medicamentos.
Reconstitución
Diluir Тризенокс con inyección de dextrosa al 5% de 100 a 250 ml, USP o inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP, utilizando la técnica aséptica adecuada, inmediatamente después de retirar el vial. No guarde ninguna porción no utilizada para la administración posterior.
Procedimientos de manejo seguro
El fármaco citotóxico es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.
Estabilidad
Después de la dilución, Тризенокс es química y físicamente estable cuando se almacena durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas cuando se refrigera.
El arsénico está contraindicado en pacientes hipersensibles al arsénico.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Síndrome de diferenciación APL
Nueve de 40 pacientes con APL tratados con Тризенокс, a una dosis de 0.15 mg / kg, experimentaron el síndrome de diferenciación APL. Se han administrado esteroides en dosis altas ante la primera sospecha del síndrome de diferenciación APL y parecen mitigar los signos y síntomas. A los primeros signos que podrían sugerir el síndrome (fiebre inexplicable, disnea y / o aumento de peso, hallazgos auscultatorios anormales en el pecho o anomalías radiográficas) esteroides en dosis altas (dexametasona 10 mg por vía intravenosa BID) debe iniciarse de inmediato, independientemente del recuento de leucocitos, y continuó durante al menos 3 días o más hasta que los signos y síntomas hayan disminuido. La mayoría de los pacientes no requieren la finalización de la terapia con Тризенокс durante el tratamiento del síndrome de diferenciación APL.
Anomalías de conducción cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueo cardíaco completo y prolongación de QT
Se ha informado de torsade de pointes y bloqueo cardíaco completo. La prolongación de QT / QTc puede ocurrir. Dieciséis de 40 pacientes (40%) tenían al menos un rastreo de ECG con un intervalo QTc mayor a 500 ms. La prolongación del QTc se observó entre 1 y 5 semanas después de la infusión de Тризенокс, y luego regresó hacia el inicio al final de las 8 semanas después de la infusión de Тризенокс.
Antes de iniciar la terapia con Тризенокс, se debe realizar un ECG de 12 derivaciones y se deben evaluar los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) y la creatinina. Las anomalías electrolíticas preexistentes deben corregirse y, si es posible, los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT deben suspenderse. Si no es posible suspender el medicamento que interactúa, realice un monitoreo cardíaco con frecuencia.
Monitoree el ECG semanalmente y con mayor frecuencia para pacientes clínicamente inestables.
Para QTc superior a 500 ms, complete las medidas correctivas y vuelva a evaluar el QTc con ECG en serie antes de iniciar Тризенокс. Durante la terapia con Тризенокс, mantenga concentraciones de potasio superiores a 4 mEq / L y concentraciones de magnesio superiores a 1.8 mg / dL. Reevaluar a los pacientes que alcanzan un valor de intervalo QT absoluto> 500 ms e inmediatamente corregir los factores de riesgo concomitantes, si los hay, mientras que se debe considerar el riesgo / beneficio de continuar versus suspender la terapia con Тризенокс. No hay datos sobre el efecto de Тризенокс en el intervalo QTc durante la infusión.
El riesgo puede aumentar cuando Тризенокс se administra conjuntamente con medicamentos que pueden provocar anomalías electrolíticas (como diuréticos o anfotericina B).
Carcinogénesis
El ingrediente activo de Тризенокс, el trióxido de arsénico, es un carcinógeno humano. Monitorear a los pacientes para el desarrollo de segundas neoplasias primarias.
Toxicidad embrio-fetal
Trизенокс puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando se administró el día de gestación 9 a una dosis aproximadamente 10 veces la dosis diaria humana recomendada en mg / m². Un arsénico trivalente relacionado, el arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m² y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en un mg / m² base. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres y los hombres sobre el potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante y después del tratamiento con Тризенокс.
Pruebas de laboratorio
Los niveles de electrolitos y glucosa del paciente, así como los perfiles hepáticos, renales, hematológicos y de coagulación, deben controlarse al menos dos veces por semana, y con mayor frecuencia para pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción y al menos semanalmente durante la fase de consolidación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con Тризенокс por administración intravenosa.
No se ha demostrado que el trióxido de arsénico y las sales de arsenito trivalente sean mutagénicas a bacterias, levaduras o células de mamíferos. Las sales de arsenito son clastogénicas in vitro (fibroblastos humanos, linfocitos humanos, células de ovario de hámster chino, células de pulmón V79 de hámster chino). El arsénico trivalente produjo un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas y micronúcleos en las células de la médula ósea de los ratones.
El efecto del arsénico sobre la fertilidad no se ha estudiado adecuadamente.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Trизенокс puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando se administró el día de gestación 9 a una dosis aproximadamente 10 veces la dosis diaria humana recomendada en mg / m². Un arsénico trivalente relacionado, el arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m² y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en un mg / m² base. No hay estudios en mujeres embarazadas que utilicen Тризенокс. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Sin embargo, el riesgo de fondo en la población general de EE. UU. De defectos congénitos importantes es del 2-4% y del aborto espontáneo es del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos humanos
Una paciente que quedó embarazada mientras recibía trióxido de arsénico tuvo un aborto espontáneo.
Datos animales
Los estudios en ratones, ratas, hámsters y primates preñados han demostrado que los arsénicos inorgánicos cruzan la barrera placentaria cuando se administran por vía oral o por inyección. Se observó un aumento en las resorciones, defectos del tubo neural, anoftalmia y microftalmia en ratas a las que se les administró 10 mg / kg de trióxido de arsénico el día 9 de gestación (aproximadamente 10 veces la dosis diaria humana recomendada en mg / m²). Hallazgos similares ocurrieron en ratones a los que se les administró una dosis de 10 mg / kg de arsénico trivalente relacionado, arsenito de sodio (aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m²), en los días de gestación 6, 7, 8 o 9. La inyección intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sodio (aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m²) el día de gestación 7 (la dosis más baja probada) resultó en defectos del tubo neural en los hámsters.
Lactancia
El arsénico se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Тризенокс, suspenda la lactancia materna durante el tratamiento con Тризенокс.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
Trизенокс puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante y después del tratamiento con Тризенокс.
Hombres
Los hombres con parejas sexuales femeninas en potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y después del tratamiento con Тризенокс.
Uso pediátrico
Hay datos clínicos limitados sobre el uso pediátrico de Тризенокс. De 5 pacientes menores de 18 años (rango de edad: 5 a 16 años) tratados con Тризенокс, a la dosis recomendada de 0.15 mg / kg / día, 3 lograron una respuesta completa.
En un estudio adicional, el perfil de toxicidad observado en 13 pacientes pediátricos con APL entre las edades de 4 y 20 años que recibieron Тризенокс a 0.15 mg / kg / día fue similar al observado en pacientes adultos. No se inscribieron niños menores de 4 años en el ensayo debido a la rareza de APL en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de Тризенокс (trióxido de arsénico) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Monitoree de cerca a los pacientes de edad avanzada, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática y renal, enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica en esta población.
Pacientes con insuficiencia renal
La exposición al trióxido de arsénico puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min) deben ser monitoreados para detectar toxicidad cuando estos pacientes son tratados con Тризенокс, y puede justificarse una reducción de la dosis.
No se ha estudiado el uso de Тризенокс en pacientes en diálisis.
Pacientes con insuficiencia hepática
Dado que hay datos limitados disponibles en todos los grupos de insuficiencia hepática, se recomienda precaución en el uso de Тризенокс en pacientes con insuficiencia hepática. Monitoree a los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) que son tratados con Тризенокс por toxicidad.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado.
- Síndrome de diferenciación APL
- Anomalías de conducción cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueo cardíaco completo y prolongación de QT
- Carcinogénesis
- Toxicidad embrio-fetal
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La información de seguridad estaba disponible para 52 pacientes con APL recidivante o refractario que participaron en ensayos clínicos de Тризенокс. Cuarenta pacientes en el estudio de Fase 2 recibieron la dosis recomendada de 0.15 mg / kg, de los cuales 28 completaron los ciclos de tratamiento de inducción y consolidación. Otros 12 pacientes con APL recidivante o refractario recibieron dosis generalmente similares a la dosis recomendada. La mayoría de los pacientes experimentaron cierta toxicidad relacionada con los medicamentos, más comúnmente leucocitosis, gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal), fatiga, edema, hiperglucemia, disnea, tos, erupción cutánea o picazón, dolores de cabeza y mareos. No se ha observado que estos efectos adversos sean permanentes o irreversibles ni requieren la interrupción de la terapia.
Los eventos adversos graves (SAE), grado 3/4 según la versión 2 de los Criterios de toxicidad común de NCI, fueron comunes. Los SAE atribuidos a Тризенокс en el estudio de Fase 2 de 40 pacientes con APL refractario o recaído incluyeron síndrome de diferenciación APL (n = 3), hiperleucocitosis (n = 3), intervalo QTc ≥ 500 ms (n = 16, 1 con torsade de pointes), hiperritmias auriculares = 2 auriculares (n).
La Tabla 1 describe los eventos adversos que se observaron en pacientes, entre las edades de 5-73 años, tratados para APL con Тризенокс a la dosis recomendada a una tasa del 5% o más. Se observaron perfiles de eventos adversos similares en las otras poblaciones de pacientes que recibieron Тризенокс.
Tabla 1: Eventos adversos (cualquier grado) que ocurren en ≥ 5% de 40 pacientes con APL que recibieron inyección de Тризенокс (trióxido de arsénico) a una dosis de 0.15 mg / kg / día
Sistema de clasificación de órganos Evento adverso | Todos los eventos adversos, cualquier grado | Eventos de grado 3/4 | ||
n | % | n | % | |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Fatiga | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pirexia (fiebre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema: no específico | 16 | 40 | ||
Rigors | 15 | 38 | ||
Dolor en el pecho | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolor en el lugar de la inyección | 8 | 20 | ||
Dolor no específico | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema en el lugar de la inyección | 5 | 13 | ||
Edema en el lugar de la inyección | 4 | 10 | ||
Debilidad | 4 | 10 | 2 | 5 |
Hemorragia | 3 | 8 | ||
Aumento de peso | 5 | 13 | ||
Pérdida de peso | 3 | 8 | ||
Hipersensibilidad a medicamentos | 2 | 5 | 1 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 30 | 75 | ||
Anorexia | 9 | 23 | ||
El apetito disminuyó | 6 | 15 | ||
Diarrea | 21 | 53 | ||
Vómitos | 23 | 58 | ||
Dolor abdominal (inferior y superior) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Dolor de garganta | 14 | 35 | ||
Estreñimiento | 11 | 28 | 1 | 3 |
Heces sueltas | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
ampollas orales | 3 | 8 | ||
Incontinencia fecal | 3 | 8 | ||
Hemorragia gastrointestinal | 3 | 8 | ||
Boca seca | 3 | 8 | ||
Sensibilidad abdominal | 3 | 8 | ||
Diarrea hemorrágica | 3 | 8 | ||
Distensión abdominal | 3 | 8 | ||
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Hipocalemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hiperglucemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT aumentó | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hipercalemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST aumentó | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hipocalcemia | 4 | 10 | ||
Hipoglucemia | 3 | 8 | ||
Acidosis | 2 | 5 | ||
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insomnio | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Mareos (excluyendo vértigo) | 9 | 23 | ||
Temblor | 5 | 13 | ||
Convulsión | 3 | 8 | 2 | 5 |
Somnolencia | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratorio | ||||
Tos | 26 | 65 | ||
Disnea | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistaxis | 10 | 25 | ||
Hipoxia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Derrame pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
Goteo nasal posterior | 5 | 13 | ||
Sibilancias | 5 | 13 | ||
Disminución de los sonidos respiratorios | 4 | 10 | ||
Crepitaciones | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hemoptisis | 3 | 8 | ||
T achypnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Dermatitis | 17 | 43 | ||
Prurito | 13 | 33 | 1 | 3 |
Equimosis | 8 | 20 | ||
Piel seca | 6 | 15 | ||
Eritema: no específico | 5 | 13 | ||
Aumento de la sudoración | 5 | 13 | ||
Edema facial | 3 | 8 | ||
Sudores nocturnos | 3 | 8 | ||
Petequias | 3 | 8 | ||
Hiperpigmentación | 3 | 8 | ||
Lesiones cutáneas no específicas | 3 | 8 | ||
Urticaria | 3 | 8 | ||
Exfoliación local | 2 | 5 | ||
Edema de párpados | 2 | 5 | ||
Trastornos cardíacos | ||||
T achicardia | 22 | 55 | ||
Intervalo corregido ECG QT prolongado> 500 ms | 16 | 40 | ||
Palpitaciones | 4 | 10 | ||
ECG anormal que no sea la prolongación del intervalo QT | 3 | 8 | ||
Infecciones e infestaciones | ||||
Sinusitis | 8 | 20 | ||
Herpes simple | 5 | 13 | ||
Infección del tracto respiratorio superior | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infección bacteriana - no específica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringitis | 2 | 5 | ||
Candidiasis oral | 2 | 5 | ||
Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolor óseo | 9 | 23 | 4 | 10 |
Dolor de espalda | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dolor de cuello | 5 | 13 | ||
Dolor en extremidades | 5 | 13 | 2 | 5 |
Trastornos hematológicos | ||||
Leucocitosis | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febril | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulación intravascular diseminada | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfadenopatía | 3 | 8 | ||
Trastornos vasculares | ||||
Hipotensión | 10 | 25 | 2 | 5 |
Enrojecido | 4 | 10 | ||
Hipertensión | 4 | 10 | ||
Palidez | 4 | 10 | ||
Trastornos psiquiátricos | ||||
Ansiedad | 12 | 30 | ||
Depresión | 8 | 20 | ||
Agitación | 2 | 5 | ||
Confusión | 2 | 5 | ||
Trastornos oculares | ||||
Irritación ocular | 4 | 10 | ||
Visión borrosa | 4 | 10 | ||
Ojo seco | 3 | 8 | ||
Doloroso ojo rojo | 2 | 5 | ||
Trastornos renales y urinarios | ||||
Insuficiencia renal | 3 | 8 | 1 | 3 |
Insuficiencia renal. | 3 | 8 | ||
Oliguria | 2 | 5 | ||
Incontinencia | 2 | 5 | ||
Trastornos del sistema reproductivo | ||||
Hemorragia vaginal | 5 | 13 | ||
Sangrado intermenstrual | 3 | 8 | ||
Trastornos del oído | ||||
Dolor de oído | 3 | 8 | ||
Tinnitus | 2 | 5 |
Los siguientes eventos adversos adicionales se informaron relacionados con el tratamiento con Тризенокс en 13 pacientes pediátricos (definido como edades de 4 a 20): gastrointestinal (disfagia, inflamación de la mucosa / estomatitis, dolor orofaríngeo, cecitis) trastornos metabólicos y nutricionales (hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, y la lipasa aumentó) insuficiencia cardíaca congestiva, respiratorio (síndrome de dificultad respiratoria aguda, infiltración pulmonar, neumonitis, edema pulmonar, dificultad respiratoria, síndrome de fuga capilar) neuralgia, y enuresis. El edema pulmonar (n = 1) y la caecitis (n = 1) se consideraron reacciones graves.
Experiencia de postmarketing
Se han informado las siguientes reacciones de ensayos clínicos y / o vigilancia mundial posterior a la comercialización. Debido a que se informan de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones precisas de frecuencia.
Órdenes de cardiacdis : extrasístoles ventriculares en asociación con la prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular en asociación con la prolongación del intervalo QT.
Trastornos del sistema nervioso : neuropatía periférica
Trastornos hematológicos : pancitopenia
Investigaciones : gamma-glutamiltransferasa aumentada
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se ha informado un síndrome de diferenciación, como el síndrome de ácido retinoico, con el uso de Тризенокс para el tratamiento de neoplasias malignas distintas de APL
Manifestaciones
Las manifestaciones de sobredosis de Тризенокс (trióxido de arsénico) incluyen convulsiones, debilidad muscular y confusión.
Administración
Si se desarrollan síntomas de sobredosis de Тризенокс (trióxido de arsénico), la inyección debe suspenderse inmediatamente y debe considerarse la terapia de quelación.
Un protocolo convencional para la intoxicación aguda por arsénico incluye dimercaprol administrado a una dosis de 3 mg / kg por vía intramuscular cada 4 horas hasta que la toxicidad inmediata potencialmente mortal haya disminuido. Posteriormente, se puede administrar penicilamina a una dosis de 250 mg por vía oral, hasta una frecuencia máxima de cuatro veces al día (≤ 1 g por día).
Electrofisiología cardíaca
No se realizó un estudio dedicado de QTc con Тризенокс. Sin embargo, en un ensayo de un solo brazo de Тризенокс (0.15 mg / kg al día), 16 de 40 pacientes (40%) tuvieron un intervalo QTc mayor a 500 ms. La prolongación del QTc se observó entre 1 y 5 semanas después de la infusión de Тризенокс, y luego regresó hacia el inicio al final de las 8 semanas después de la infusión de Тризенокс.
La forma inorgánica y liofilizada de trióxido de arsénico, cuando se coloca en solución, forma inmediatamente el producto de hidrólisis ácido arsenioso (AsIII). ComoIII es la especie farmacológicamente activa de trióxido de arsénico. Ácido monometilarsónico (MMAV) y ácido dimetilarsínico (DMAV) son los principales metabolitos pentavalentes formados durante el metabolismo, además del ácido arsénico (AsV) un producto de la oxidación As. La farmacocinética de especies arsenicales ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) se determinaron en 6 pacientes con APL después de dosis una vez al día de 0.15 mg / kg durante 5 días por semana. En el rango total de dosis única de 7 a 32 mg (administrado como 0.15 mg / kg), la exposición sistémica (AUC) parece ser lineal. Concentraciones plasmáticas máximas de ácido arsenioso (AsIII), las principales especies arsenales activas se alcanzaron al final de la infusión (2 horas). La concentración plasmática de As disminuyó de manera bifásica con una vida media de eliminación de 10 a 14 horas y se caracteriza por una fase inicial de distribución rápida seguida de una fase de eliminación terminal más lenta. La exposición diaria a AsIII (AUC0-24 promedio) fue de 194 ng · h / ml (n = 5) en el día 1 del ciclo 1 y 332 ng · hr / mL (n = 6) en el día 25 del ciclo 1, lo que representa una acumulación aproximada de 2 veces . Los principales metabolitos pentavalentes, MMAV y DMAV, son lentos para aparecer en plasma (aproximadamente 10-24 horas después de la primera administración de trióxido de arsénico), pero, debido a su vida media más larga, se acumulan más con dosis múltiples que AsIII La vida media estimada de eliminación terminal de los metabolitos MMA.V y DMAV son 32 horas y 72 horas, respectivamente. La acumulación aproximada varió de 1.4 a 8 veces después de la administración de dosis múltiples en comparación con la administración de dosis única. ComoV está presente en plasma solo a niveles relativamente bajos.
Distribución
El volumen de distribución (Vss) para AsIII es grande (media 562 L, N = 10) indicando que AsIII está ampliamente distribuido en todos los tejidos del cuerpo. Vss también depende del peso corporal y aumenta a medida que aumenta el peso corporal.
Metabolismo
Gran parte de los AsIII se distribuye a los tejidos donde se metila a los metabolitos menos citotóxicos, el ácido monometilarsónico (MMAV) y ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferasas principalmente en el hígado. El metabolismo del trióxido de arsénico también implica la oxidación de AsIII a AsV, que puede ocurrir en numerosos tejidos a través de procesos enzimáticos o no enzimáticos. ComoV está presente en plasma solo a niveles relativamente bajos después de la administración de trióxido de arsénico.
Excreción
Aproximadamente el 15% de la dosis administrada de Тризенокс se excreta en la orina sin cambiosIII Los metabolitos metilados de As.III (MMAVDMAV) se excretan principalmente en la orina. El aclaramiento total de AsIII es de 49 L / hy el aclaramiento renal es de 9 L / h. El aclaramiento no depende del peso corporal o la dosis administrada en el rango de 7-32 mg.
Deterioro renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de AsIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV fue evaluado en 20 pacientes con neoplasias malignas avanzadas. Los pacientes fueron clasificados como con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml / min, n = 5), insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml / min, n = 6) o insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml. Después de la administración dos veces por semana de 0.15 mg / kg durante una infusión de 2 horas, la media de AUC0-∞ para AsIII fue comparable entre los grupos de insuficiencia renal normal, leve y moderada. Sin embargo, en el grupo de insuficiencia renal grave, la media AUC0-∞ para AsIII fue aproximadamente un 48% más alto que el del grupo normal.
Exposición sistémica a MMAV y DMAV tendió a ser mayor en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, se desconocen las consecuencias clínicas de este aumento de la exposición. ComoV Los niveles plasmáticos generalmente estaban por debajo del límite de cuantificación del ensayo en pacientes con insuficiencia renal. No se ha estudiado el uso de trióxido de arsénico en pacientes en diálisis.
Insuficiencia hepática
El efecto de la farmacocinética de AsIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV se evaluó después de la administración de 0.25-0.50 mg / kg de trióxido de arsénico en pacientes con carcinoma hepatocelular. Los pacientes fueron clasificados como con función hepática normal (n = 4), insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A, n = 12), insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B, n = 3) o insuficiencia hepática grave (Child- Pugh clase C, n = 1). No hay una tendencia clara hacia un aumento en la exposición sistémica a AsIII, ComoVMMAV o DMAV se observó con un nivel decreciente de función hepática según lo evaluado por el AUC normalizado por dosis (dosis por mg) en los grupos de insuficiencia hepática leve y moderada. Sin embargo, el paciente con insuficiencia hepática grave tenía valores medios de AUC0-24 y Cmax normalizados en dosis 40% y 70% más altos, respectivamente, que aquellos pacientes con función hepática normal. Los niveles plasmáticos mínimos normalizados por dosis media para ambos MMAV y DMAV en este paciente con insuficiencia hepática grave fueron 2.2 veces y 4.7 veces más altos, respectivamente, que aquellos en los pacientes con función hepática normal.
Pacientes pediátricos
Después de la administración IV de 0.15 mg / kg / día de trióxido de arsénico en 10 pacientes con APL (edad media = 13.5 años, rango 4-20 años), la exposición diaria a AsIII (AUC0-24h promedio) fue de 317 ng · h / ml el día 1 del ciclo 1.