Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Las tabletas TRIUMEQ son de color púrpura biconvexo, ovalado y grabado con "572 Tr1" en un lado. Cada recubierto con película la tableta contiene sulfato de abacavir equivalente a 600 mg de abacavir, dolutegravir sodio equivalente a 50 mg de dolutegravir y 300 mg de lamivudina.
Almacenamiento y manejo
TRIUMEQ tabletas, 600 mg de abacavir como sulfato de abacavir, 50 mg de dolutegravir como dolutegravir sódico, y 300 mg de lamivudina, son tabletas de color púrpura, ovales, recubiertas con película, biconvexas, grabadas con "572 Tr1" en un lado.
Botella de 30 con cierre a prueba de niños NDC 49702-231-13.
Almacenar y dispensar en el Paquete original, proteger de la humedad y mantener la botella bien cerrada. Hacer No eliminar desecante.
Almacenar a 25 ° C (77 ° F) ; excursiones permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F)..
Fabricado para: ViiV Healthcare Research Triangle Park, NC 27709. por: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709 Lamivudine is fabricado bajo acuerdo de Shire Pharmaceuticals Group plc, Basingstoke, Reino Unido revisado: marzo de 2017
TRIUMEQ está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).
Limitaciones de uso
- TRIUMEQ solo no está recomendado para uso en pacientes con historia actual o pasada de resistencia a cualquier componente de TRIUMEQ .
- TRIUMEQ solo no se recomienda en pacientes con sustituciones de integrasa asociadas a la resistencia o integrasa clínicamente sospechosa resistencia del inhibidor de transferencia de hebras porque la dosis de dolutegravir en TRIUMEQ es insuficiente en estas subpoblaciones. Ver prescripción completa información para dolutegravir.
Detección de HLA-B * 5701 Allele Antes de comenzar TRIUMEQ
Pantalla para el HLA-B * 5701 alelo antes de iniciar la terapia con TRIUMEQ .
Dosis recomendada
TRIUMEQ es una dosis fija producto combinado que contiene 600 mg de abacavir, 50 mg de dolutegravir y 300 mg de lamivudina. El régimen de dosificación recomendado de TRIUMEQ en adultos es una tableta una vez al día por vía oral con o sin alimentos.
Recomendación de dosificación con cierto Medicamentos concomitantes
La dosis de dolutegravir (50 mg) en TRIUMEQ es insuficiente cuando se administra conjuntamente con los medicamentos enumerados en la Tabla 1 que puede disminuir las concentraciones de dolutegravir; el siguiente dolutegravir Se recomienda un régimen de dosificación.
Tabla 1: Recomendaciones de dosificación para TRIUMEQ con
Medicamentos administrados conjuntamente
Droga coadministrada | Recomendación de dosificación |
Efavirenz, fosamprenavir / ritonavir, tipranavir / ritonavir, carbamazepina o rifampicina | El régimen de dosificación recomendado de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día. Se debe tomar una tableta adicional de 50 mg de dolutegravir, separada por 12 horas de TRIUMEQ. |
No recomendado debido a la falta de dosis Ajuste
Porque TRIUMEQ es una dosis fija tableta y no se puede ajustar la dosis, no se recomienda TRIUMEQ en :
- pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto.
- pacientes con insuficiencia hepática leve. TRIUMEQ es contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
TRIUMEQ está contraindicado en pacientes:
- que tienen el alelo HLA-B * 5701.
- con reacción de hipersensibilidad previa al abacavir dolutegravir, o lamivudina.
- recibir dofetilida, debido al potencial de aumento concentraciones plasmáticas de dofetilida y el riesgo de graves y / o eventos potencialmente mortales con el uso concomitante de dolutegravir.
- con insuficiencia hepática moderada o grave.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad tienen se ha informado con el uso de abacavir o dolutegravir, componentes de TRIUMEQ .
Abacavir
Reacciones de hipersensibilidad graves y a veces fatales han ocurrido con regímenes que contienen abacavir. Ver prescripción completa información para ZIAGEN® (abacavir).
Las reacciones de hipersensibilidad al abacavir han incluido falla multiorgánica y anafilaxia y típicamente ocurrió dentro de los primeros 6 semanas de tratamiento con abacavir (el tiempo medio de inicio fue de 9 días); aunque Las reacciones de hipersensibilidad a abacavir ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento. Los pacientes que portan el alelo HLA-B * 5701 están en a mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al abacavir; aunque, pacientes que lo hacen no llevar el alelo HLA-B * 5701 ha desarrollado reacciones de hipersensibilidad. Se informó hipersensibilidad al abacavir en aproximadamente 206 (8%) de 2,670 pacientes en 9 ensayos clínicos con productos que contienen abacavir donde La detección de HLA-B * 5701 no se realizó. La incidencia de sospecha de abacavir Las reacciones de hipersensibilidad en ensayos clínicos fueron del 1% cuando los sujetos portaban el HLA-B * 5701 alelo fueron excluidos. En cualquier paciente tratado con abacavir, el El diagnóstico clínico de la reacción de hipersensibilidad debe seguir siendo la base de toma de decisiones clínicas.
Debido al potencial de severidad, grave y posiblemente reacciones de hipersensibilidad fatal con abacavir :
- Todos los pacientes deben ser examinados para detectar el alelo HLA-B * 5701 antes de iniciar la terapia con TRIUMEQ o reiniciar la terapia con TRIUMEQ, a menos que los pacientes tengan un alelo HLA-B * 5701 previamente documentado evaluación.
- TRIUMEQ está contraindicado en pacientes con experiencia previa reacción de hipersensibilidad a abacavir y en pacientes con HLA-B * 5701 positivo.
- Antes de comenzar TRIUMEQ, revise el historial médico de antes exposición a cualquier producto que contenga abacavir. NUNCA reinicie TRIUMEQ o cualquier otro producto que contiene abacavir después de una reacción de hipersensibilidad al abacavir independientemente del estado HLA-B * 5701.
- Para reducir el riesgo de una hipersensibilidad potencialmente mortal reacción, independientemente del estado HLA-B * 5701, suspenda TRIUMEQ inmediatamente si a Se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso cuando son posibles otros diagnósticos (p. ej., enfermedades respiratorias de inicio agudo como neumonía, bronquitis, faringitis o influenza; gastroenteritis; o reacciones a otros medicamentos). El estado clínico, incluidas las químicas del hígado, debe ser monitoreado y terapia apropiada iniciada.
- Si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad, hágalo no reinicie TRIUMEQ ni ningún otro producto que contenga abacavir porque más síntomas graves, que pueden incluir hipotensión potencialmente mortal y muerte, can ocurrir en cuestión de horas.
- Clínicamente, no es posible determinar si a la reacción de hipersensibilidad con TRIUMEQ sería causada por abacavir o dolutegravir. Por lo tanto, nunca reinicie TRIUMEQ ni ningún otro abacavir o producto que contiene dolutegravir en pacientes que han dejado de recibir terapia TRIUMEQ debido a una reacción de hipersensibilidad.
- Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden hacerlo reiniciar TRIUMEQ. En raras ocasiones, pacientes que han detenido abacavir por otras razones que los síntomas de hipersensibilidad también han sufrido amenazas para la vida reacciones a las pocas horas de reiniciar la terapia con abacavir. Por lo tanto, Se recomienda la reintroducción de TRIUMEQ, o cualquier otro producto que contenga abacavir solo si se puede acceder fácilmente a la atención médica.
- Una guía de medicamentos y una tarjeta de advertencia que proporcionan debe haber información sobre el reconocimiento de las reacciones de hipersensibilidad a abacavir dispensado con cada nueva receta y recarga.
Dolutegravir
Se han informado reacciones de hipersensibilidad y fueron caracterizado por erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, órgano disfunción, incluida la lesión hepática. Los eventos se informaron en menos del 1% de sujetos que reciben TIVICAY® en ensayos clínicos de fase 3. Suspender TRIUMEQ y otros agentes sospechosos inmediatamente si hay signos o síntomas de hipersensibilidad se desarrollan reacciones (incluyendo, entre otras, erupción cutánea grave o erupción cutánea acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas o descamación de la piel, ampollas o lesiones orales, conjuntivitis, edema facial hepatitis, eosinofilia, angioedema, dificultad para respirar). Estado clínico, incluyendo aminotransferasas hepáticas, deben ser monitoreadas y la terapia adecuada iniciado. Retraso en suspender el tratamiento con TRIUMEQ u otros agentes sospechosos después del inicio de la hipersensibilidad puede provocar una reacción potencialmente mortal.
Clínicamente, no es posible determinar si a la reacción de hipersensibilidad con TRIUMEQ sería causada por abacavir o dolutegravir. Por lo tanto, nunca reinicie TRIUMEQ ni ningún otro abacavir o producto que contiene dolutegravir en pacientes que han dejado de recibir terapia TRIUMEQ debido a una reacción de hipersensibilidad.
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis incluidos casos fatales, se han informado con el uso de análogos de nucleósidos y otros antirretrovirales. Consulte la información de prescripción completa para ZIAGEN (abacavir) y EPIVIR® (lamivudina). El tratamiento con TRIUMEQ debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas).
Pacientes con coinfección por virus de hepatitis B o C
Efectos sobre las bioquímicas del hígado sérico
Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden estar en mayor riesgo de empeoramiento o desarrollo de elevaciones de transaminasas con el uso de TRIUMEQ. Consulte la información de prescripción completa para TIVICAY® (dolutegravir). En algunos casos las elevaciones en las transaminasas fueron consistente con el síndrome de reconstitución inmune o la reactivación de la hepatitis B particularmente en el entorno donde se retiró la terapia contra la hepatitis. Pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia y el monitoreo Se recomienda hepatotoxicidad durante la terapia con TRIUMEQ en pacientes con enfermedad hepática subyacente como hepatitis B o C .
Exacerbaciones posteriores al tratamiento de la hepatitis
Evidencia clínica y de laboratorio de exacerbaciones de La hepatitis ha ocurrido después de la interrupción de lamivudina. Ver completo prescripción de información para EPIVIR (lamivudina). Los pacientes deben estar cerca monitoreado con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento.
Aparición del VHB resistente a la lamivudina
La seguridad y la eficacia de lamivudina no lo han sido establecido para el tratamiento de la hepatitis B crónica en sujetos con infección doble con VIH-1 y VHB. Aparición de variantes del virus de la hepatitis B asociadas con Se ha informado resistencia a la lamivudina en sujetos infectados con VIH-1 que sí lo han hecho recibió regímenes antirretrovirales que contienen lamivudina en presencia de infección concurrente con el virus de la hepatitis B. Ver información completa de prescripción para EPIVIR-HBV® (lamivudina).
Úselo con regímenes basados en interferón y ribavirina
Pacientes que reciben interferón alfa con o sin La ribavirina y el TRIUMEQ deben controlarse de cerca para determinar si están asociados con el tratamiento toxicidades, especialmente descompensación hepática. Ver información completa de prescripción para EPIVIR (lamivudina). La interrupción de TRIUMEQ debe considerarse como médicamente apropiado. Reducción de dosis o interrupción de interferón alfa ribavirina, o ambas también deben considerarse si empeoran las toxicidades clínicas se observan, incluida la descompensación hepática (p. ej., Child-Pugh mayor que 6) (consulte la información de prescripción completa para interferón y ribavirina).
Síndrome de Reconstitución Inmune
Se ha informado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido TRIUMEQ . Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde puede desarrollar una respuesta inflamatoria a indolente o infecciones oportunistas residuales (como la infección por Mycobacterium avium) citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii neumonía [PCP], o tuberculosis), que puede requerir una evaluación y tratamiento adicionales.
Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) También se ha informado que la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el establecimiento de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es mayor variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Redistribución gorda
Redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida la central obesidad, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, facial se han observado desperdicios, agrandamiento de los senos y "apariencia cushingoide" pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y a largo plazo Las consecuencias de estos eventos son actualmente desconocidas. Una relación causal tiene No se ha establecido.
Infarto de miocardio
En una perspectiva publicada, observacional, ensayo epidemiológico diseñado para investigar la tasa de infarto de miocardio (MI) en pacientes en terapia antirretroviral combinada, el uso de abacavir en los 6 meses anteriores se correlacionó con un mayor riesgo de IM. En un análisis agrupados de ensayos clínicos realizados por el patrocinador, no hubo un riesgo excesivo de IM observado en sujetos tratados con abacavir en comparación con sujetos de control. En totalidad, los datos disponibles de la cohorte observacional y de la clínica los ensayos no son concluyentes.
Como precaución, el riesgo subyacente del corazón coronario la enfermedad debe considerarse al recetar terapias antirretrovirales incluyendo abacavir y medidas tomadas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).
Productos relacionados que no están recomendados
TRIUMEQ contiene dosis fijas de un INSTI (dolutegravir) y 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (abacavir y lamivudina); administración concomitante de TRIUMEQ con otros productos no se recomienda contener abacavir o lamivudina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Interacciones farmacológicas
No coadministre TRIUMEQ con dofetilida (TIKOSYN®) porque la interacción entre dofetilida y dolutegravir puede resultar en eventos adversos potencialmente mortales. Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado o sin receta o productos herbales.
Reacción de hipersensibilidad
Informar a los pacientes :
- que una guía de medicación y una tarjeta de advertencia que resume el síntomas de la reacción de hipersensibilidad a abacavir y otros productos el farmacéutico dispensará información con cada nueva receta y recargue TRIUMEQ e indique al paciente que lea la Guía de medicamentos y Tarjeta de advertencia cada vez para obtener cualquier información nueva que pueda estar presente TRIUMEQ. El texto completo de la Guía de medicamentos se reproduce al final de este documento.
- para llevar la tarjeta de advertencia con ellos.
- cómo identificar una reacción de hipersensibilidad.
- que si desarrollan síntomas consistentes con hipersensibilidad reacción deberían llamar a su proveedor de atención médica de inmediato para determinar si deberían dejar de tomar TRIUMEQ .
- que una reacción de hipersensibilidad puede empeorar y conducir a hospitalización o muerte si TRIUMEQ no se suspende de inmediato.
- para no reiniciar TRIUMEQ o cualquier otro contenido de abacavir producto después de una reacción de hipersensibilidad porque pueden aparecer síntomas más graves ocurrir en cuestión de horas y puede incluir hipotensión potencialmente mortal y muerte.
- que si tienen una reacción de hipersensibilidad, ellos debe desechar cualquier TRIUMEQ no utilizado para evitar reiniciar abacavir.
- que una reacción de hipersensibilidad suele ser reversible si se detecta rápidamente y TRIUMEQ se detiene de inmediato.
- que si han interrumpido TRIUMEQ por otras razones que síntomas de hipersensibilidad (por ejemplo, aquellos que tienen una interrupción en el suministro de medicamentos), puede ocurrir una reacción de hipersensibilidad grave o fatal reintroducción de abacavir.
- para no reiniciar TRIUMEQ o cualquier otro contenido de abacavir producto sin consulta médica y solo si la atención médica puede ser fácil accedido por el paciente u otros.
- para no reiniciar TRIUMEQ o cualquier otro producto que contiene dolutegravir después de una reacción de hipersensibilidad TRIUMEQ .
Productos relacionados que no están recomendados
Informe a los pacientes que no deben tomar TRIUMEQ ATRIPLA, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS ™, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV, EPZICOM, STRIBILD®, TRIZIVIR, TRUVADA® o ZIAGEN
Acidosis láctica / Hepatomegalia
Informe a los pacientes que algunos medicamentos contra el VIH, incluidos TRIUMEQ, puede causar una condición rara pero grave llamada acidosis láctica agrandamiento del hígado (hepatomegalia).
Pacientes con coinfección por hepatitis B o C
Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden estar en mayor riesgo de empeoramiento o desarrollo de elevaciones de transaminasas con el uso de TRIUMEQ y aconsejar a los pacientes que se realicen pruebas de laboratorio antes y durante terapia.
Informe a los pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB que El empeoramiento de la enfermedad hepática ha ocurrido en algunos casos cuando se trata con él lamivudina fue descontinuada. Aconseje a los pacientes que discutan cualquier cambio en el régimen con su médico.
Informe a los pacientes con coinfección por VIH-1 / VHC que sea hepática se ha producido descompensación (algunas fatales) en pacientes coinfectados con VIH-1 / VHC recibir terapia antirretroviral combinada para VIH-1 e interferón alfa con o sin ribavirina.
Síndrome de Reconstitución Inmune
En algunos pacientes con infección avanzada por VIH, signos y Los síntomas de inflamación de infecciones previas pueden ocurrir poco después del anti-VIH Se inicia el tratamiento. Se cree que estos síntomas se deben a un mejora en la respuesta inmune del cuerpo, permitiendo que el cuerpo luche infecciones que pueden haber estado presentes sin síntomas obvios. Asesorar a los pacientes informar a su proveedor de atención médica de inmediato sobre cualquier síntoma de infección.
Redistribución / Acumulación de grasa corporal
Informar a los pacientes que redistribución o acumulación de la grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que el La causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en esto hora.
Información sobre la infección por VIH-1
TRIUMEQ no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes puede continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer en terapia continua contra el VIH controlar la infección por VIH-1 y disminuir la enfermedad relacionada con el VIH. Informar a los pacientes que Las disminuciones sostenidas en el ARN del VIH en plasma se han asociado con un riesgo reducido de progresión al SIDA y la muerte.
Aconseje a los pacientes que permanezcan bajo el cuidado de un médico cuando se usa TRIUMEQ .
Aconseje a los pacientes que tomen todos los medicamentos contra el VIH exactamente como prescrito.
Aconseje a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan extenderse Infección por VIH-1 a otros.
Aconseje a los pacientes que no vuelvan a usar o compartan agujas u otras equipo de inyección.
Aconseje a los pacientes que no compartan artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales sobre ellos, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
Aconseje a los pacientes que siempre practiquen sexo seguro usando a condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con el semen secreciones vaginales o sangre.
Se debe aconsejar a las pacientes que no amamanten porque no se sabe si TRIUMEQ se puede pasar a su bebé en su seno leche y si podría dañar a tu bebé. Las madres con VIH-1 no deberían amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna.
Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos antes comenzar TRIUMEQ y volver a leerlo cada vez que se renueve la receta. Indique a los pacientes que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan alguno síntoma inusual, o si algún síntoma conocido persiste o empeora.
Indique a los pacientes que si omiten una dosis, deberían hacerlo tómalo tan pronto como lo recuerden. Si no recuerdan hasta que esté dentro de 4 horas del tiempo para la próxima dosis, se les debe indicar que se salten dosis omitidas y volver al horario regular. Los pacientes no deben duplicar su siguiente dosis o tomar más de la dosis prescrita.
Indique a los pacientes que almacenen TRIUMEQ en el original empaque, proteja de la humedad y mantenga la botella bien cerrada. No haga eliminar desecante.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
Dolutegravir: Estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas se realizaron con dolutegravir. Los ratones recibieron dosis de hasta 500 mg por kg, y a las ratas se les administraron dosis de hasta 50 mg por kg. En ratones, no hubo aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con drogas observado a las dosis más altas probadas, lo que resulta en exposiciones a AUC de dolutegravir aproximadamente 26 veces más alto que los humanos a la dosis recomendada de 50 mg una vez al día. En ratas, no hay aumentos en la incidencia de neoplasias relacionadas con drogas se observaron a la dosis más alta probada, lo que resultó en un AUC de dolutegravir exposiciones 17 veces y 30 veces más altas en hombres y mujeres, respectivamente, que los de humanos a la dosis recomendada de 50 mg una vez al día.
Abacavir: Abacavir se administró por vía oral a las 3 niveles de dosificación para separar grupos de ratones y ratas en carcinogenicidad de 2 años estudios. Los resultados mostraron un aumento en la incidencia de malignos y tumores no malignos. Los tumores malignos ocurrieron en la glándula prepucial de los machos y la glándula del clítoris de las hembras de ambas especies, y en el hígado de la hembra ratas. Además, también se produjeron tumores no malignos en el hígado y la tiroides glándula de ratas hembras. Estas observaciones se hicieron a exposiciones sistémicas en el rango de 7 a 28 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 600 mg.
Lamivudina: Estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina en ratones y ratas no mostró evidencia de potencial carcinogénico en exposiciones hasta 12 veces (ratones) y 57 veces (ratas) las exposiciones humanas en el dosis recomendada de 300 mg.
Mutagenicidad
Dolutegravir: Dolutegravir no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana, el ensayo de linfoma de ratón o en el in vivo ensayo de micronúcleos de roedores.
Abacavir: Abacavir indujo aberraciones cromosómicas tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica en an in vitro estudio citogenético en linfocitos humanos. Abacavir fue mutagénico en ausencia de activación metabólica, aunque no fue mutagénico en presencia de activación metabólica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y. Abacavir fue clastogénico en machos y no clastogénico en hembras en an in vivo hueso de ratón ensayo de micronúcleos de médula. El abacavir no fue mutagénico en la mutagenicidad bacteriana ensayos en presencia y ausencia de activación metabólica.
Lamivudina: La lamivudina fue mutagénica en un L5178Y ensayo de linfoma de ratón y clastogénico en un ensayo citogenético utilizando cultivado linfocitos humanos. La lamivudina no fue mutagénica en una mutagenicidad microbiana ensayo, en un in vitro ensayo de transformación celular, en una prueba de micronúcleos de rata, en un ensayo citogenético de médula ósea de rata y en un ensayo para ADN no programado síntesis en hígado de rata.
Deterioro de la fertilidad
Dolutegravir, abacavir o lamivudina no afectaron a los hombres o fertilidad femenina en ratas a dosis asociadas con exposiciones aproximadamente 44, 9 o 112 veces (respectivamente) más que las exposiciones en humanos en el dosis de 50 mg, 600 mg y 300 mg (respectivamente).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C. No hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de reproducción con los componentes de TRIUMEQ realizado en animales (ver Secciones de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina abajo). Los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de humanos respuesta. TRIUMEQ debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial superar los riesgos.
Embarazo antirretroviral Registro
Para controlar el fetal materno resultados de mujeres embarazadas expuestas a TRIUMEQ u otros agentes antirretrovirales Se ha establecido un Registro de embarazo antirretroviral. Los médicos son alentado a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Datos animales
Dolutegravir: Estudios de reproducción realizado en ratas y conejos a dosis de hasta 50 veces la dosis humana de 50 mg una vez al día no han revelado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a dolutegravir.
Administración oral de dolutegravir a ratas preñadas a dosis de hasta 1,000 mg por kg al día aproximadamente 50 veces la exposición clínica humana de 50 mg una vez al día según AUC, de los días 6 a 17 de gestación no provocó toxicidad materna toxicidad del desarrollo o teratogenicidad.
Administración oral de dolutegravir a conejos preñados a dosis de hasta 1,000 mg por kg al día aproximadamente 0,74 veces la exposición clínica humana de 50 mg una vez al día según AUC, de los días 6 a 18 de gestación no provocó toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad. En conejos, toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, escaso / sin heces / orina, aumento de peso corporal suprimido) se observó a 1,000 mg por kg.
Abacavir: Los estudios en ratas preñadas lo demostraron abacavir se transfiere al feto a través de la placenta. Malformaciones fetales (aumento de la incidencia de anasarca fetal y malformaciones esqueléticas) y toxicidad del desarrollo (peso corporal fetal deprimido y grupa de corona reducida longitud) se observaron en ratas a una dosis que produjo 28 veces el humano exposición para una dosis de 600 mg basada en AUC. Toxicidades embrionarias y fetales (aumento de las resorciones, disminución del peso corporal fetal) y toxicidades a la se produjo descendencia (aumento de la incidencia de muerte fetal y pesos en la parte inferior del cuerpo) a la mitad de la dosis mencionada anteriormente en estudios de fertilidad separados realizados en ratas. En el conejo, no hay toxicidad para el desarrollo y no hay aumentos en el fetal se produjeron malformaciones a dosis que produjeron 7 veces la exposición humana en el dosis recomendada basada en AUC
Lamivudina: Los estudios en ratas preñadas lo demostraron la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. Reproducción Se han realizado estudios con lamivudina administrada por vía oral en ratas y conejos a dosis que producen niveles plasmáticos hasta aproximadamente 32 veces el humano exposición para una dosis de 300 mg. No hay evidencia de teratogenicidad debido a lamivudina fue observado. Se observó evidencia de embrioletalidad temprana en el conejo niveles de exposición similares a los observados en humanos, pero no hubo indicación de este efecto en la rata a niveles plasmáticos de hasta 32 veces los de humanos.
Madres lactantes
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades lo recomiendan que las madres infectadas con VIH-1 en los Estados Unidos no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1.
Debido tanto al potencial de transmisión del VIH-1 como a la del El potencial de reacciones adversas graves en lactantes, instruir madres no amamantar.
Dolutegravir
Los estudios en ratas lactantes y sus descendientes indican ese dolutegravir estaba presente en la leche de rata. No se sabe si dolutegravir se excreta en la leche materna humana.
Abacavir
El abacavir se excreta en la leche de ratas lactantes.
Lamivudina
La lamivudina se excreta en la leche materna humana.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de TRIUMEQ en pacientes pediátricos No se han establecido.
Uso geriátrico
Ensayos clínicos de abacavir, dolutegravir o lamivudina no incluyó un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
En general, se debe tener precaución en el administración de TRIUMEQ en pacientes de edad avanzada que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante o Otra terapia farmacológica.
Pacientes con función renal deteriorada
TRIUMEQ no se recomienda para pacientes con creatinina espacio libre inferior a 50 ml por minuto porque TRIUMEQ es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no se puede ajustar. Si una dosis Se requiere la reducción de lamivudina, un componente de TRIUMEQ, para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto, luego los componentes individuales debe ser usado.
Pacientes con insuficiencia hepática
TRIUMEQ es una combinación de dosis fija y la dosis de la Los componentes individuales no se pueden ajustar. Si una reducción de la dosis de abacavir, a componente de TRIUMEQ, es necesario para pacientes con insuficiencia hepática leve (Puntuación A de Child-Pugh), entonces se deben usar los componentes individuales.
La seguridad, la eficacia y las propiedades farmacocinéticas de abacavir no se ha establecido en pacientes con puntaje moderado (Child-Pugh Score B) o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Score C); por lo tanto, TRIUMEQ es contraindicado en estos pacientes.
Se realizaron los ensayos de interacción farmacológica descritos dolutegravir, abacavir y / o lamivudina como entidades individuales; sin droga Se han realizado ensayos de interacción utilizando la combinación de abacavir dolutegravir y lamivudina. No hay interacciones farmacológicas clínicamente significativas esperado entre dolutegravir, abacavir y lamivudina.
Recomendaciones de dosificación como resultado de establecido y otras interacciones farmacológicas potencialmente significativas con dolutegravir o abacavir se proporcionan en la Sección 7.3.
Tabla 7: Resumen del efecto de Dolutegravir en el
Farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente
Medicamentos administrados conjuntamente y dosis | Dosis de Dolutegravir | n | Relación media geométrica (IC 90%) de parámetros farmacocinéticos de fármaco coadministrado con / sin efecto Dolutegravir sin efecto = 1.00 | ||
Cmax | AUC | Cτ o C24 | |||
Daclatasvir 60 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 12 | 1.03 (0.84 a 1.25) |
0,98 (0.83 a 1.15) |
1.06 (0.88 a 1.29) |
Etinilestradiol 0.035 mg | 50 mg dos veces al día | 15 | 0.99 (0.91 a 1.08) |
1.03 (0.96 a 1.11) |
1.02 (0.93 a 1.11) |
Metformina 500 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 15a | 1.66 (1.53 a 1.81) |
1.79 (1.65 a 1.93) |
_ |
Metformina 500 mg dos veces al día | 50 mg dos veces al día | 15a | 2.11 (1.91 a 2.33) |
2.45 (2.25 a 2.66) |
_ |
Metadona 16 a 150 mg | 50 mg dos veces al día | 11 | 1.00 (0. 94 a 1.06) |
0,98 (0.91 a 1.06) |
0.99 (0.91 a 1.07) |
Midazolam 3 mg | 25 mg una vez al día | 10 | _ | 0.95 (0.79 a 1.15) |
_ |
Norelgestromina 0.25 mg | 50 mg dos veces al día | 15 | 0,89 (0.82 a 0.97) |
0,98 (0.91 a 1.04) |
0.93 (0.85 a 1.03) |
Rilpivirina 25 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 16 | 1.10 (0.99 a 1.22) |
1.06 (0.98 a 1.16) |
1.21 (1.07 a 1.38) |
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 15 | 1.09 (0.97 a 1.23) |
1.12 (1.01 a 1.24) |
1.19 (1.04 a 1.35) |
a El número de sujetos representa el Número máximo de sujetos que fueron evaluados. |
Tabla 8: Resumen del efecto de los medicamentos administrados conjuntamente
La farmacocinética de Dolutegravir
Medicamentos administrados conjuntamente y dosis | Dosis de Dolutegravir | n | Relación media geométrica (IC 90%) de parámetros farmacocinéticos de Dolutegravir con / sin medicamentos administrados conjuntamente sin efecto = 1.00 | ||
Cmax | AUC | Cτ o C24 | |||
Atazanavir 400 mg una vez al día | 30 mg una vez al día | 12 | 1.50 (1.40 a 1.59) |
1.91 (1.80 a 2.03) |
2.80 (2.52 a 3.11) |
Atazanavir / ritonavir 300/100 mg una vez al día | 30 mg una vez al día | 12 | 1.34 (1.25 a 1.42) |
1.62 (1.50 a 1.74) |
2.21 (1.97 a 2.47) |
Darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día | 30 mg una vez al día | 15 | 0,89 (0.83 a 0.97) |
0,78 (0.72 a 0.85) |
0.62 (0.56 a 0.69) |
Efavirenz 600 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 12 | 0.61 (0.51 a 0.73) |
0,43 (0.35 a 0.54) |
0.25 (0.18 a 0.34) |
Etravirina 200 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 16 | 0,48 (0.43 a 0.54) |
0.29 (0.26 a 0.34) |
0.12 (0.09 a 0.16) |
Etravirina + darunavir / ritonavir 200 mg + 600/100 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 9 | 0,88 (0.78 a 1.00) |
0,75 (0.69 a 0.81) |
0.63 (0.52 a 0.76) |
Etravirina + lopinavir / ritonavir 200 mg + 400/100 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 8 | 1.07 (1.02 a 1.13) |
1.11 (1.02 a 1.20) |
1.28 (1.13 a 1.45) |
Fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 12 | 0,76 (0.63 a 0.92) |
0.65 (0.54 a 0.78) |
0.51 (0.41 a 0.63) |
Lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día | 30 mg una vez al día | 15 | 1.00 (0.94 a 1.07) |
0.97 (0.91 a 1.04) |
0.94 (0.85 a 1.05) |
Rilpivirina 25 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 16 | 1.13 (1.06 a 1.21) |
1.12 (1.05 a 1.19) |
1.22 (1.15 a 1.30) |
Tenofovir 300 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 15 | 0.97 (0.87 a 1.08) |
1.01 (0.91 a 1.11) |
0.92 (0.82 a 1.04) |
Tipranavir / ritonavir 500/200 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 14 | 0,54 (0.50 a 0.57) |
0,41 (0.38 a 0.44) |
0.24 (0.21 a 0.27) |
Administración simultánea antiácida (Maalox®) | Dosis única de 50 mg | 16 | 0.28 (0.23 a 0.33) |
0.26 (0.22 a 0.32) |
0.26 (0.21 a 0.31) |
Antiácido (Maalox®) 2 h después de dolutegravir | Dosis única de 50 mg | 16 | 0,82 (0.69 a 0.98) |
0,74 (0.62 a 0.90) |
0,70 (0.58 a 0.85) |
Boceprevir 800 mg cada 8 h | 50 mg una vez al día | 13 | 1.05 (0.96 a 1.15) |
1.07 (0.95 a 1.20) |
1.08 (0.91 a 1.28) |
Carbonato de calcio 1.200 mg administración simultánea (abrazado) | Dosis única de 50 mg | 12 | 0.63 (0.50 a 0.81) |
0.61 (0,47 a 0,80) |
0.61 (0,47 a 0,80) |
Carbonato de calcio 1.200 mg administración simultánea (alimentado) | Dosis única de 50 mg | 11 | 1.07 (0.83 a 1.38) |
1.09 (0.84 a 1.43) |
1.08 (0.81 a 1.42) |
Carbonato de calcio 1.200 mg 2 h después de dolutegravir | Dosis única de 50 mg | 11 | 1.00 (0.78 a 1.29) |
0.94 (0.72 a 1.23) |
0,90 (0.68 a 1.19) |
Carbamazepina 300 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 16c | 0.67 (0.61 a 0.73) |
0.51 (0,48 a 0,55) |
0.27 (0.24 a 0.31) |
Daclatasvir 60 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 12 | 1.29 (1.07 a 1.57) |
1.33 (1.11 a 1.59) |
1.45 (1.25 a 1.68) |
Fumarato ferroso 324 mg administración simultánea (abrazado) | Dosis única de 50 mg | 11 | 0,43 (0.35 a 0.52) |
0,46 (0.38 a 0.56) |
0,44 (0.36 a 0.54) |
Fumarato ferroso 324 mg administración simultánea (alimentado) | Dosis única de 50 mg | 11 | 1.03 (0.84 a 1.26) |
0,98 (0.81 a 1.20) |
1.00 (0.81 a 1.23) |
Fumarato ferroso 324 mg 2 h después de dolutegravir | Dosis única de 50 mg | 10 | 0.99 (0.81 a 1.21) |
0.95 (0.77 a 1.15) |
0.92 (0.74 a 1.13) |
Administración simultánea multivitamínica (One-A-Day®) | Dosis única de 50 mg | 16 | 0.65 (0.54 a 0.77) |
0.67 (0.55 a 0.81) |
0.68 (0.56 a 0.82) |
Omeprazol 40 mg una vez al día | Dosis única de 50 mg | 12 | 0.92 (0.75 a 1.11) |
0.97 (0.78 a 1.20) |
0.95 (0.75 a 1.21) |
Prednisona 60 mg una vez al día con cono | 50 mg una vez al día | 12 | 1.06 (0.99 a 1.14) |
1.11 (1.03 a 1.20) |
1.17 (1.06 a 1.28) |
Rifampinaa 600 mg una vez al día | 50 mg dos veces al día | 11 | 0,57 (0.49 a 0.65) |
0,46 (0.38 a 0.55) |
0.28 (0.23 a 0.34) |
Rifampinab 600 mg una vez al día | 50 mg dos veces al día | 11 | 1.18 (1.03 a 1.37) |
1.33 (1.15 a 1.53) |
1.22 (1.01 a 1.48) |
Rifabutina 300 mg una vez al día | 50 mg una vez al día | 9 | 1.16 (0.98 a 1.37) |
0.95 (0.82 a 1.10) |
0,70 (0.57 a 0.87) |
a La comparación es con la rifampicina tomada
dolutegravir 50 mg dos veces al día en comparación con dolutegravir 50 mg dos veces al día. b La comparación es rifampicina tomada con dolutegravir 50 mg dos veces al día en comparación con dolutegravir 50 mg una vez al día. c El número de sujetos representa el número máximo de sujetos que fueron evaluados. |
Abacavir o Lamivudina: Las interacciones farmacológicas se describen en ensayos realizados con abacavir o lamivudina como individuales entidades.
Etanol: El abacavir no tiene efecto sobre la farmacocinética propiedades del etanol. El etanol disminuye la eliminación de abacavir causando un aumento en la exposición general.
Interferón Alfa: No hubo significativo interacción farmacocinética entre lamivudina e interferón alfa en un ensayo de 19 sujetos varones sanos.
Metadona: En un ensayo de 11 infectados con VIH-1 sujetos que reciben terapia de mantenimiento con metadona (40 mg y 90 mg diarios), con 600 mg de abacavir dos veces al día (el doble de la dosis recomendada actualmente), oral El aclaramiento de metadona aumentó un 22% (IC 90%: 6% a 42%). La adición de metadona no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el propiedades farmacocinéticas de abacavir.
Ribavirina: In vitro los datos indican ribavirina reduce la fosforilación de lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo no farmacocinético (p. ej., concentraciones plasmáticas o trifosforilado intracelular concentraciones activas de metabolitos) o farmacodinámicas (p. ej., pérdida de VIH-1 / VHC supresión virológica) se observó interacción cuando ribavirina y lamivudina (n = 18), estavudina (n = 10) o zidovudina (n = 6) se administraron conjuntamente como parte de un régimen antidrogas para sujetos coinfectados con VIH-1 / VHC.
Abacavir, lamivudina, zidovudina: Quince Los sujetos infectados con VIH-1 se inscribieron en una interacción farmacológica diseñada por crossover ensayo que evalúa dosis únicas de abacavir (600 mg), lamivudina (150 mg) y zidovudina (300 mg) sola o en combinación. El análisis no mostró clínicamente cambios relevantes en la farmacocinética de abacavir con la adición de lamivudina o zidovudina o la combinación de lamivudina y zidovudina. Exposición a lamivudina (AUC disminuyó 15%) y exposición a zidovudina (aumento del AUC 10%) no mostró cambios clínicamente relevantes con abacavir concurrente.
Lamivudina y zidovudina: No clínicamente alteraciones significativas en la farmacocinética de lamivudina o zidovudina fueron observado en 12 pacientes adultos infectados con VIH-1 asintomáticos que recibieron una dosis única de zidovudina (200 mg) en combinación con múltiples dosis de lamivudina (300 mg cada 12 horas).
Los efectos de otros medicamentos administrados conjuntamente sobre abacavir o la lamivudina se proporciona en la Tabla 9.
Tabla 9: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente en el abacavir o
Lamivudina
Drogas y dosis administradas conjuntamente | Drogas y Dosis | n | Concentraciones de abacavir o lamivudina | Concentración de fármaco coadministrado | |
AUC | Variabilidad | ||||
Etanol 0.7 g / kg | Abacavir Single 600 mg | 24 | ↑ 41% | IC del 90%: 35% a 48% | ↔a |
Nelfinavir 750 mg cada 8 h x 7 a 10 días | Lamivudina Single 150 mg | 11 | ↑ 10% | IC del 95%: 1% a 20% | ↔ |
Trimetoprima 160 mg / sulfametoxazol 800 mg diarios x 5 días | Lamivudina simple 300 mg | 14 | ↑ 43% | IC del 90%: 32% a 55% | ↔ |
↑ = Aumentar; ↔ = sin cambios significativos; AUC
= área bajo la curva de concentración versus tiempo; CI = intervalo de confianza. a La interacción fármaco-fármaco solo se evaluó en hombres. |
Embarazo Categoría C. No hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de reproducción con los componentes de TRIUMEQ realizado en animales (ver Secciones de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina abajo). Los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de humanos respuesta. TRIUMEQ debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial superar los riesgos.
Embarazo antirretroviral Registro
Para controlar el fetal materno resultados de mujeres embarazadas expuestas a TRIUMEQ u otros agentes antirretrovirales Se ha establecido un Registro de embarazo antirretroviral. Los médicos son alentado a registrar pacientes llamando al 1-800-258-4263.
Datos animales
Dolutegravir: Estudios de reproducción realizado en ratas y conejos a dosis de hasta 50 veces la dosis humana de 50 mg una vez al día no han revelado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a dolutegravir.
Administración oral de dolutegravir a ratas preñadas a dosis de hasta 1,000 mg por kg al día aproximadamente 50 veces la exposición clínica humana de 50 mg una vez al día según AUC, de los días 6 a 17 de gestación no provocó toxicidad materna toxicidad del desarrollo o teratogenicidad.
Administración oral de dolutegravir a conejos preñados a dosis de hasta 1,000 mg por kg al día aproximadamente 0,74 veces la exposición clínica humana de 50 mg una vez al día según AUC, de los días 6 a 18 de gestación no provocó toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad. En conejos, toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, escaso / sin heces / orina, aumento de peso corporal suprimido) se observó a 1,000 mg por kg.
Abacavir: Los estudios en ratas preñadas lo demostraron abacavir se transfiere al feto a través de la placenta. Malformaciones fetales (aumento de la incidencia de anasarca fetal y malformaciones esqueléticas) y toxicidad del desarrollo (peso corporal fetal deprimido y grupa de corona reducida longitud) se observaron en ratas a una dosis que produjo 28 veces el humano exposición para una dosis de 600 mg basada en AUC. Toxicidades embrionarias y fetales (aumento de las resorciones, disminución del peso corporal fetal) y toxicidades a la se produjo descendencia (aumento de la incidencia de muerte fetal y pesos en la parte inferior del cuerpo) a la mitad de la dosis mencionada anteriormente en estudios de fertilidad separados realizados en ratas. En el conejo, no hay toxicidad para el desarrollo y no hay aumentos en el fetal se produjeron malformaciones a dosis que produjeron 7 veces la exposición humana en el dosis recomendada basada en AUC
Lamivudina: Los estudios en ratas preñadas lo demostraron la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. Reproducción Se han realizado estudios con lamivudina administrada por vía oral en ratas y conejos a dosis que producen niveles plasmáticos hasta aproximadamente 32 veces el humano exposición para una dosis de 300 mg. No hay evidencia de teratogenicidad debido a lamivudina fue observado. Se observó evidencia de embrioletalidad temprana en el conejo niveles de exposición similares a los observados en humanos, pero no hubo indicación de este efecto en la rata a niveles plasmáticos de hasta 32 veces los de humanos.
Las siguientes reacciones adversas se analizan en otros secciones del etiquetado :
- Reacción de hipersensibilidad grave y a veces fatal.
- Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis.
- Efectos sobre las bioquímicas hepáticas séricas en pacientes con coinfección por hepatitis B o C.
- Exacerbaciones de la hepatitis B
- Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VIH-1 y hepatitis C .
- Síndrome de reconstitución inmune.
- Redistribución gorda.
- Infarto de miocardio.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Hipersensibilidad grave y mortal asociada a abacavir Reacciones
En ensayos clínicos, graves y a veces fatales Se han producido reacciones de hipersensibilidad con abacavir, un componente de TRIUMEQ Estas reacciones se han caracterizado por 2 o más de los siguientes signos o síntomas: (1) fiebre; (2) erupción cutánea; (3) síntomas gastrointestinales (incluidas náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal); (4) síntomas constitucionales (incluyendo malestar general, fatiga o dolor); (5) síntomas respiratorios (incluyendo disnea, tos o faringitis). Casi todas las reacciones de hipersensibilidad al abacavir incluir fiebre y / o erupción cutánea como parte del síndrome.
Otros signos y síntomas han incluido letargo dolor de cabeza, mialgia, edema, artralgia y parestesia. Anafilaxia, hígado insuficiencia, insuficiencia renal, hipotensión, síndrome de dificultad respiratoria del adulto insuficiencia respiratoria, miólisis y muerte han ocurrido en asociación con Estas reacciones de hipersensibilidad. Los hallazgos físicos han incluido linfadenopatía, lesiones de la membrana mucosa (conjuntivitis y boca ulceraciones) y erupción maculopapular o urticaria (aunque algunos pacientes sí otros tipos de erupciones cutáneas y otros no tenían erupción cutánea). Hubo informes de eritema multiforme. Las anomalías de laboratorio incluyeron químicas hepáticas elevadas creatina fosfoquinasa elevada, creatinina elevada y linfopenia y hallazgos anormales de rayos X en el pecho (predominantemente infiltrados, que fueron localizado).
Reacciones graves de hipersensibilidad a Dolutegravir
En ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad tienen ocurrió con dolutegravir, un componente de TRIUMEQ. Estas Las reacciones de hipersensibilidad se han caracterizado por erupción cutánea, constitucional hallazgos y, a veces, disfunción orgánica, incluida la lesión hepática.
Reacciones adicionales a medicamentos adversos emergentes para el tratamiento (ADR) Con el uso de TRIUMEQ
La evaluación de seguridad de TRIUMEQ se basa principalmente en Los análisis de datos de un multicéntrico internacional aleatorio prueba doble ciego, controlada activa, INDIVIDUO (ING114467) y compatible con datos en sujetos con experiencia en tratamiento, INSTI-naà ̄ve de SAILING (ING111762) y por datos de otros ensayos de tratamiento-na ̄ ve. Consulte la información de prescripción completa para TIVICAY .
Tratamiento-Naô ̄ve Sujetos: En SOLO, 833 adultos los sujetos fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de dolutegravir (TIVICAY) 50 mg con dosis fijas de abacavir y lamivudina (EPZICOM®) una vez al día (n = 414) o dosis fija de efavirenz / emtricitabina / tenofovir (ATRIPLA®) una vez al día (n = 419) (el tratamiento del estudio se cegó hasta la semana 96 y se abrió desde la semana 96 a la semana 144). A lo largo de 144 semanas, la tasa de eventos adversos condujo a la interrupción fue del 4% en sujetos que recibieron TIVICAY + EPZICOM y del 14% en sujetos que recibieron ATRIPLA una vez al día.
RAM emergentes del tratamiento de intensidad moderada a severa observados en al menos el 2% de los sujetos en cualquiera de los brazos de tratamiento de SINGLE son proporcionado en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas a medicamentos emergentes para el tratamiento de
a la intensidad moderada menor (grados 2 a 4) y al menos 2% de frecuencia en
Tratamiento-Naà ̄ ve Sujetos en SOLO (Análisis de la semana 144)
Reacción adversa | TIVICAY + EPZICOM una vez al día (n = 414) |
ATRIPLA una vez al día (n = 419) |
Psiquiátrico | ||
Insomnio | 3% | 3% |
Depresión | 1% | 2% |
Sueños anormales | <1% | 2% |
Sistema nervioso | ||
Mareo | <1% | 5% |
Dolor de cabeza | 2% | 2% |
Gastrointestinal | ||
Náuseas | <1% | 3% |
Diarrea | <1% | 2% |
Trastornos generales | ||
Fatiga | 2% | 2% |
Piel y tejido subcutáneo | ||
Sarpullidoa | <1% | 6% |
Oído y laberinto | ||
Vértigo | 0 | 2% |
a Incluye términos agrupados: erupción cutánea, erupción cutánea generalizado, erupción macular, erupción maculopapular, erupción cutánea pruriginosa y fármaco erupción. |
Sujetos con experiencia en el tratamiento: VELAR es un ensayo internacional doble ciego en INSTI-naà ̄ ve, antirretroviral sujetos adultos con experiencia en el tratamiento. Los sujetos fueron aleatorizados y recibidos ya sea TIVICAY 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con régimen de antecedentes seleccionado por el investigador que consta de hasta 2 agentes incluyendo al menos un agente completamente activo. A las 48 semanas, la tasa de adversos los eventos que llevaron a la interrupción fueron consistentes con los observados en general tratamiento-naà ̄ ve población de pacientes. Consulte la información de prescripción completa para TIVICAY .
Los ADR observados en el subconjunto de sujetos que recibieron TIVICAY + EPZICOM fueron generalmente consistentes con los vistos en general tratamiento-naà ̄ ve población de pacientes.
Reacciones adversas menos comunes Observado en ensayos clínicos
Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos del 2% de sujetos con tratamiento o experiencia en el tratamiento en cualquier ensayo. Estas los eventos se han incluido debido a su seriedad y / o evaluación de posible relación causal.
Trastornos gastrointestinales : Dolor abdominal distensión abdominal, molestias abdominales, dispepsia, flatulencia enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal superior, vómitos.
Trastornos generales : Fiebre, letargo.
Trastornos hepatobiliares : Hepatitis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Anorexia, hipertrigliceridemia.
Trastornos musculoesqueléticos : Artralgia, miositis.
Nervioso: Somnolencia.
Psiquiátrico: Ideación suicida, intento, comportamiento, o finalización. Estos eventos se observaron principalmente en sujetos con a antecedentes preexistentes de depresión u otras enfermedades psiquiátricas. Pesadilla y trastorno del sueño.
Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito.
Anomalías de laboratorio
Tratamiento-Naô ̄ve Sujetos: Laboratorio seleccionado anormalidades (Grados 2 a 4) con un grado de empeoramiento desde el inicio y representando la toxicidad de peor grado en al menos el 2% de los sujetos en SINGLE son presentado en la Tabla 3. El cambio medio desde el inicio observado para el lípido seleccionado los valores se presentan en la Tabla 4.
Tabla 3: Anomalías de laboratorio seleccionadas (Grados 2
a 4) en el tratamiento-Naôve Sujetos en SOLLO (Análisis de la semana 144)
Anomalía de laboratorio | TIVICAY + EPZICOM una vez al día (n = 414) |
ATRIPLA una vez al día (n = 419) |
ALT | ||
Grado 2 (> 2.5-5.0 x ULN) | 3% | 5% |
Grado 3 a 4 (> 5.0 x ULN) | 1% | <1% |
AST | ||
Grado 2 (> 2.5-5.0 x ULN) | 3% | 4% |
Grado 3 a 4 (> 5.0 x ULN) | 1% | 3% |
Creatina quinasa | ||
Grado 2 (6.0-9.9 x ULN) | 5% | 3% |
Grado 3 a 4 (≥ 10.0 x ULN) | 7% | 8% |
Hiperglucemia | ||
Grado 2 (126-250 mg / dL) | 9% | 6% |
Grado 3 (> 250 mg / dL) | 2% | <1% |
Lipasa | ||
Grado 2 (> 15-3.0 x ULN) | 11% | 11% |
Grado 3 a 4 (> 3.0 ULN) | 5% | 4% |
Neutrófilos totales | ||
Grado 2 (0.75-0.99 x 109) | 4% | 5% |
Grado 3 a 4 (<0.75 x 109) | 3% | 3% |
ULN = límite superior de la normalidad. |
Tabla 4: Cambio medio de la línea de base en lípidos fábulos
Valores en el tratamiento-Naôve Sujetos en SOLLO (Análisis de la semana 144a)
Lípido | TIVICAY + EPZICOM una vez al día (n = 414) |
ATRIPLA una vez al día (n = 419) |
Colesterol (mg / dL) | 24.0 | 26,7 |
Colesterol HDL (mg / dL) | 5.4 | 7.2 |
Colesterol LDL (mg / dL) | 16.0 | 14,6 |
Triglicéridos (mg / dL) | 13,6 | 31,9 |
a Sujetos en agentes hipolipemiantes en la línea de base se excluyó de estos análisis (TIVICAY + EPZICOM n = 30 y ATRIPLA n = 27). Setenta y dos sujetos iniciaron una disminución de los lípidos agente post-línea de base; sus últimos valores de tratamiento en ayunas (antes del inicio el agente) se usaron independientemente de si descontinuaron el agente (TIVICAY + EPZICOM n = 36 y ATRIPLA: n = 36). |
Sujetos con experiencia en el tratamiento: Laboratorio las anormalidades observadas en SAILING fueron generalmente similares en comparación con observaciones observadas en los ensayos de tratamiento-na ̄ ve.
Coinfección por el virus de la hepatitis C
En SINGLE, la fase fundamental 3 En el ensayo, los sujetos con coinfección por el virus de la hepatitis C pudieron inscribirse siempre que las pruebas de química hepática basales no superen 5 veces la parte superior límite de normalidad; Se excluyeron los sujetos con coinfección por hepatitis B. En general, El perfil de seguridad en sujetos con coinfección por el virus de la hepatitis C fue similar a lo observado en sujetos sin coinfección por hepatitis C, aunque el las tasas de anomalías de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo con hepatitis C coinfección por virus para ambos grupos de tratamiento. Grados 2 a 4 anormalidades ALT en la hepatitis C coinfectada en comparación con los sujetos monoinfectados con VIH que reciben TRIUMEQ se observó en 15% y 2% (vs. 24% y 4% de los sujetos tratados ATRIPLA) (análisis de la semana 96), respectivamente. Consulte también la información de prescripción completa para TIVICAY
Cambios en la creatinina sérica: Dolutegravir ha sido se muestra que aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar la función glomerular renal. Los aumentos en la creatinina sérica ocurrieron dentro de los primeros 4 semanas de tratamiento y se mantuvo estable durante 144 semanas. En SOLO, un medio cambio desde el inicio de 0.14 mg por dL (rango: -0.25 mg por dL a 0.81 mg por dL) se observó después de 144 semanas de tratamiento. Los aumentos de creatinina fueron similar en sujetos con experiencia en tratamiento.
Abacavir y lamivudina
Anomalías de laboratorio observadas en ensayos clínicos de ZIAGEN (en combinación con otro tratamiento antirretroviral) fueron anemia neutropenia, anomalías en las pruebas de función hepática y elevaciones de CPK, sangre glucosa y triglicéridos. Anomalías de laboratorio adicionales observadas en ensayos clínicos de EPIVIR (en combinación con otro tratamiento antirretroviral) fueron trombocitopenia y niveles elevados de bilirrubina, amilasa y lipasa.
Experiencia de postmarketing
Además de las reacciones adversas informadas de la clínica ensayos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante uso posterior a la comercialización con uno o más de los componentes de TRIUMEQ. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Digestivo
Estomatitis.
Gastrointestinal
Pancreatitis.
General
Debilidad.
Sangre y sistemas linfáticos
Anemia aplásica, anemia (incluida la aplasia pura de glóbulos rojos y anemias severas que progresan en la terapia), linfadenopatía, esplenomegalia.
Hipersensibilidad
Reacciones de sensibilización (incluida la anafilaxia) urticaria.
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hiperlactemia.
Musculoesquelético
Elevación de CPK, debilidad muscular, mialgia, rabdomiólisis.
Nervioso
Parestesia, neuropatía periférica, convulsiones.
Respiratorio
Sonidos de respiración anormales / sibilancias.
Piel
Alopecia, eritema multiforme. Sospechoso Stevens-Johnson Se han notificado casos de síndrome (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN) en pacientes recibir abacavir principalmente en combinación con medicamentos que se sabe que son asociado con SJS y TEN, respectivamente. Debido a la superposición de la clínica signos y síntomas entre hipersensibilidad a abacavir y SJS y TEN, y La posibilidad de múltiples sensibilidades a los medicamentos en algunos pacientes, abacavir debe suspenderse y no reiniciarse en tales casos.
No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis con TRIUMEQ. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser monitoreado y estándar tratamiento de apoyo aplicado según sea necesario.
Dolutegravir
Como dolutegravir está altamente unido a las proteínas plasmáticas, lo es es poco probable que se elimine significativamente por diálisis.
Abacavir
No se sabe si se puede eliminar el abacavir diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Lamivudina
Porque se eliminó una cantidad insignificante de lamivudina (4 horas) hemodiálisis, diálisis peritoneal ambulatoria continua y automatizada diálisis peritoneal, no se sabe si proporcionaría hemodiálisis continua beneficio clínico en un evento de sobredosis de lamivudina.
Efectos sobre el electrocardiograma
Una prueba QT exhaustiva ha sido realizado para dolutegravir. Ni los efectos de abacavir ni lamivudina como entidades individuales o la combinación de abacavir, dolutegravir y lamivudina Se ha evaluado el intervalo QT.
En un aleatorizado, controlado con placebo, prueba cruzada, 42 sujetos sanos recibieron dosis única administraciones orales de placebo, suspensión de 250 mg de dolutegravir (exposiciones aproximadamente 3 veces de la dosis de 50 mg una vez al día en estado estacionario), y moxifloxacina 400 mg (control activo) en secuencia aleatoria. Después de la línea de base y ajuste de placebo, el cambio medio máximo de QTc basado en Fridericia El método de corrección (QTcF) para dolutegravir fue de 2.4 ms (IC superior al 95% a 1 cara: 4.9 ms). Dolutegravir no prolongó el intervalo QTc durante 24 horas después de la dosis.
Efectos sobre la función renal
El efecto de dolutegravir sobre la función renal fue evaluado en una etiqueta abierta, aleatorizada, de 3 brazos, paralela, controlada con placebo ensayo en sujetos sanos (n = 37) que recibieron dolutegravir 50 mg una vez al día (n = 12), dolutegravir 50 mg dos veces al día (n = 13) o placebo una vez al día (n = 12) por 14 días. Una disminución en el aclaramiento de creatinina, según lo determinado por 24 horas recolección de orina, se observó con ambas dosis de dolutegravir después de 14 días de tratamiento en sujetos que recibieron 50 mg una vez al día (disminución del 9%) y 50 mg dos veces al día (disminución del 13%). Ninguna dosis de dolutegravir tuvo un significativo efecto sobre la tasa de filtración glomerular real (determinada por el aclaramiento de fármaco de la sonda, iohexol) o flujo plasmático renal efectivo (determinado por el eliminación del fármaco de la sonda, para-amino hippurato) en comparación con el placebo.
Farmacocinética en adultos
Una tableta TRIUMEQ fue bioequivalente a un dolutegravir (TIVICAY) comprimido (50 mg) más una dosis fija de abacavir y lamivudina tableta combinada (EPZICOM) en condiciones de ayuno en sujetos sanos (n = 62).
Abacavir: Después de la administración oral, abacavir se absorbe rápidamente y se distribuye ampliamente. Después de la administración oral de a dosis única de 600 mg de abacavir en 20 sujetos, la Cmáx fue de 4.26 ± 1.19 mcg por ml (media ± DE) y AUC∞ fue de 11,95 ± 2,51 mcg • hora por ml. Encuadernación de abacavir a proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 50% y era independiente de concentración. Concentraciones totales de radiactividad relacionada con el fármaco en sangre y plasma son idénticos, lo que demuestra que el abacavir se distribuye fácilmente en eritrocitos. Las principales rutas de eliminación de abacavir son el metabolismo por alcohol deshidrogenasa para formar el ácido 5'-carboxílico y el glucuronilo transferase para formar el 5'-glucurónido. En ensayos de dosis única, el la vida media de eliminación observada (t½) fue de 1,54 ± 0,63 horas. Después intravenoso administración, el aclaramiento total fue de 0.80 ± 0.24 L por hora por kg (media ± DE).
Dolutegravir: Después de la administración oral de dolutegravir, se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 3 horas después de la dosis. Con la dosificación una vez al día, se logra un estado estacionario farmacocinético dentro aproximadamente 5 días con relaciones de acumulación promedio para AUC, Cmax y C24 h de 1.2 a 1.5. Dolutegravir es un sustrato de glicoproteína P in vitro Los. no se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir. Dolutegravir está altamente unido (mayor o igual al 98.9%) a las proteínas plasmáticas humanas en in vivo los datos y la unión son independientes de la concentración plasmática de dolutegravir. El volumen aparente de distribución (Vd / F) después de 50 mg la administración una vez al día se estima en 17.4 L según una población análisis farmacocinético.
Dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1 con alguna contribución de CYP3A. Después de una dosis oral única de [14C] dolutegravir, el 53% de la dosis oral total se excreta sin cambios en las heces. El treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, representada por un éter glucurónido de dolutegravir (18,9% de la dosis total), un metabolito formado por oxidación al carbono bencílico (3.0% de la dosis total), y su producto hidrolítico de N-dealquilación (3.6% de la dosis total). Eliminación renal de el fármaco inalterado fue inferior al 1% de la dosis. Dolutegravir tiene un terminal vida media de aproximadamente 14 horas y un aclaramiento aparente (CL / F) de 1.0 L por hora según análisis farmacocinéticos de la población.
Las propiedades farmacocinéticas de dolutegravir han sido evaluado en sujetos adultos sanos y sujetos adultos infectados con VIH-1. Exposición dolutegravir fue generalmente similar entre sujetos sanos y Sujetos infectados por VIH-1.
Tabla 6: Dolutegravir Steady-State Pharmacokinetic
Estimaciones de parámetros en adultos infectados con VIH-1
Parámetro | 50 mg una vez al día de la media geométrica (% CV) |
AUC (0-24) (mcg • h / ml) | 53,6 (27) |
Cmax (mcg / ml) | 3.67 (20) |
Cmin (mcg / ml) | 1.11 (46) |
Fluido Cerebrospinal (LCR): En 11 tratamiento-naà ̄ ve sujetos con dolutegravir 50 mg diarios más abacavir / lamivudina, la mediana la concentración de dolutegravir en LCR fue de 18 ng por ml (rango: 4 ng por ml a 23,2 ng por ml) 2 a 6 horas después de la dosis después de 2 semanas de tratamiento. El clínico La relevancia de este hallazgo no se ha establecido.
Lamivudina: Después oral administración, lamivudina se absorbe rápidamente y se distribuye ampliamente. Después de dosis múltiples, administración oral de lamivudina 300 mg una vez al día durante 7 días a 60 sujetos sanos, la Cmáx en estado estacionario (Cmáx, ss) fue de 2.04 ± 0.54 mcg por ml (media ± DE) y el AUC en estado estacionario de 24 horas (AUC24, ss) fue de 8.87 ± 1.83 mcg • hora por ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja. Aproximadamente el 70% de an La dosis intravenosa de lamivudina se recupera como fármaco inalterado en la orina. El metabolismo de la lamivudina es una ruta menor de eliminación. En humanos, lo único El metabolito conocido es el metabolito transsulfóxido (aproximadamente el 5% de un oral dosis después de 12 horas). En la mayoría de los ensayos de dosis única en sujetos infectados con VIH-1, Sujetos infectados con VHB, o sujetos sanos con muestreo de suero durante 24 horas después de la dosificación, la vida media de eliminación observada (t½) varió de 5 a 7 horas. En sujetos infectados con VIH-1, el aclaramiento total fue de 398.5 ± 69.1 ml por min (media ± DE).
Efecto de los alimentos en oral Absorción
TRIUMEQ puede tomarse con o sin comida. En general, en comparación con las condiciones en ayunas, administración de TRIUMEQ a sujetos adultos sanos con una comida rica en grasas (53% de grasa, 869 calorías) resultó en una disminución de la Cmáx para abacavir y un aumento de la Cmáx y el AUC para dolutegravir.
Las exposiciones a lamivudina no se vieron afectadas por los alimentos. Con un comida rica en grasas, la Cmáx de abacavir disminuyó un 23% y la Cmáx y el AUC de dolutegravir aumentó 37% y 48%, respectivamente.