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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Formas de dosificación y fortalezas
TRISENOX es una solución inyectable para intravenosa administración suministrada como 12 mg / 6 ml de trióxido de arsénico en dosis única viales.
TRISENOX (trióxido de arsénico) la inyección se suministra como a solución estéril, transparente e incolora en viales de vidrio de 10 ml con dosis única.
NDC 63459-601-06 Vial de 12 mg / 6 ml (2 mg / ml) en envases de diez viales.
Almacenamiento y manejo
Almacenar a 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F); excursiones permitidas 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) (Ver Temperatura ambiente controlada por USP). No haga congelar.
TRISENOX es un fármaco citotóxico. Siga el especial aplicable procedimientos de manipulación y eliminación.
Distribuido por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc.Norte Gales, PA 19454. Revisado: octubre de 2017
TRISENOX está indicado para la inducción de remisión y consolidación en pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) que son refractario o recaído de la quimioterapia retinoide y antraciclina, o ha recaído en ella y cuyo APL se caracteriza por la presencia de la translocación t (15; 17) o Expresión del gen PML / RAR-alfa.
Dosis recomendada
Programa de tratamiento de inducción
Administre TRISENOX por vía intravenosa a una dosis de 0.15 mg / kg diariamente hasta que se omitan las secciones o subsecciones de la prescripción completa la información no está en la lista. remisión de la médula ósea. No exceda las 60 dosis para inducción.
Calendario de tratamiento de consolidación
Comience el tratamiento de consolidación de 3 a 6 semanas después finalización de la terapia de inducción. Administre TRISENOX por vía intravenosa a una dosis de 0,15 mg / kg diarios para 25 dosis durante un período de hasta 5 semanas.
Ajuste de dosis para reacciones adversas no hematológicas
Si se produce una reacción adversa no hematológica grave (tales como toxicidad neurológica o dermatológica), considere retrasar la infusión de TRISENOX hasta que el evento se haya resuelto (≤ Grado 1).
Instrucciones para preparación y administración intravenosa
Administración
Administre TRISENOX por vía intravenosa durante 1-2 horas. Los la duración de la infusión puede extenderse hasta 4 horas si las reacciones vasomotoras agudas son observados. No se requiere un catéter venoso central.
El vial de TRISENOX es de dosis única y no contiene ninguno conservantes. Las porciones no utilizadas de cada vial deben desecharse adecuadamente. Hacer no mezcle TRISENOX con otros medicamentos.
Reconstitución
Diluir TRISENOX con inyección de dextrosa al 5% de 100 a 250 ml USP o 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, utilizando la técnica aséptica adecuada, de inmediato después de retirar del vial. No guarde ninguna porción no utilizada para más adelante administración.
Procedimientos de manejo seguro
TRISENOX es un fármaco citotóxico. Siga el especial aplicable procedimientos de manipulación y eliminación.
Estabilidad
Después de la dilución, TRISENOX es química y físicamente estable cuando se almacena durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas cuando refrigerado.
TRISENOX está contraindicado en pacientes que lo están hipersensible al arsénico.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Síndrome de diferenciación APL
Nueve de 40 pacientes con APL tratados con TRISENOX, a la dosis de 0.15 mg / kg, experimentó el síndrome de diferenciación APL. Dosis alta los esteroides se han administrado ante la primera sospecha de la diferenciación APL síndrome y parecen mitigar los signos y síntomas. A las primeras señales de eso podría sugerir el síndrome (fiebre inexplicable, disnea y / o aumento de peso) hallazgos auscultatorios anormales en el pecho o anomalías radiográficas), dosis altas los esteroides (dexametasona 10 mg por vía intravenosa BID) deben ser inmediatamente iniciado, independientemente del recuento de leucocitos, y continuó durante al menos 3 días o más hasta que los signos y síntomas hayan disminuido. La mayoría de los pacientes no requiere la finalización de la terapia con TRISENOX durante el tratamiento de la APL síndrome de diferenciación.
Anomalías de conducción cardíaca: Torsade de Pointes Bloque cardíaco completo y prolongación de QT
Torsade de pointes y bloqueo cardíaco completo han sido reportado. La prolongación de QT / QTc puede ocurrir. Dieciséis de 40 pacientes (40%) tenían at menos un rastreo de ECG con un intervalo QTc mayor de 500 ms. Prolongación del QTc se observó entre 1 y 5 semanas después de la infusión de TRISENOX, y luego regresó hacia el inicio al final de las 8 semanas después de la infusión de TRISENOX.
Antes de iniciar la terapia con TRISENOX, un ECG de 12 derivaciones debe realizarse y electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) y se debe evaluar la creatinina. Las anomalías electrolíticas preexistentes deberían debe corregirse y, si es posible, los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT deben hacerlo ser descontinuado. Si no es posible suspender el medicamento que interactúa, realizar monitorización cardíaca con frecuencia.
Monitoree el ECG semanalmente y con mayor frecuencia clínicamente pacientes inestables.
Para QTc mayor a 500 ms, correctivo completo mide y reevalúa el QTc con ECG en serie antes de iniciar TRISENOX Durante la terapia con TRISENOX, mantenga concentraciones de potasio superiores a 4 mEq / L y concentraciones de magnesio superiores a 1,8 mg / dL. Reevaluar a los pacientes que alcanzan un valor de intervalo QT absoluto> 500 ms e inmediatamente correcto concomitante factores de riesgo, si los hay, mientras que el riesgo / beneficio de continuar versus suspender Se debe considerar la terapia con TRISENOX. No hay datos sobre el efecto de TRISENOX en el intervalo QTc durante la infusión.
El riesgo puede aumentar cuando TRISENOX se coadministra con medicamentos que pueden provocar anomalías electrolíticas (como los diuréticos) o anfotericina B).
Carcinogénesis
El ingrediente activo de TRISENOX, el trióxido de arsénico, es a carcinógeno humano. Monitorear a los pacientes para el desarrollo de la segunda primaria neoplasias malignas.
Toxicidad embrio-fetal
TRISENOX puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando administrado el día de gestación 9 a una dosis aproximadamente 10 veces mayor dosis diaria humana recomendada en mg / m². Un arsénico trivalente relacionado arsenito de sodio, teratogenicidad producida cuando se administra durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m² y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m². Asesorar a las mujeres embarazadas de la riesgo potencial para un feto. Asesorar a mujeres y hombres sobre el potencial reproductivo para usar métodos anticonceptivos efectivos durante y después del tratamiento con TRISENOX
Pruebas de laboratorio
Los niveles de electrolitos y glucosa del paciente, así como Los perfiles hepáticos, renales, hematológicos y de coagulación deben controlarse en menos dos veces por semana, y con mayor frecuencia para pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción y al menos semanalmente durante la fase de consolidación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad TRISENOX por administración intravenosa.
El trióxido de arsénico y las sales de arsenito trivalente no lo han hecho se ha demostrado que es mutagénico a bacterias, levaduras o células de mamíferos. Las sales de arsenito son clastogénicas in vitro (fibroblastos humanos, linfocitos humanos, chinos) células de ovario de hámster, células de pulmón V79 de hámster chino). Arsénico trivalente produjo un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas y micronúcleos en células de médula ósea de ratones.
El efecto del arsénico sobre la fertilidad no ha sido adecuadamente estudiado.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
TRISENOX puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando administrado el día de gestación 9 a una dosis aproximadamente 10 veces mayor dosis diaria humana recomendada en mg / m². Un relacionado arsénico trivalente, arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces mayor que el humano proyectado dosis en mg / m² y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m². No hay estudios en mujeres embarazadas con TRISENOX. Asesorar a las mujeres embarazadas de la riesgo potencial para un feto.
El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. Sin embargo, el fondo El riesgo en la población general de los EE. UU. de defectos congénitos importantes es del 2-4% y de aborto espontáneo es 15-20% de embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos humanos
Una paciente que quedó embarazada mientras recibía arsénico el trióxido tuvo un aborto espontáneo.
Datos animales
Estudios en ratones, ratas, hámsters y primates preñados han demostrado que los arsenicales inorgánicos cruzan la barrera placentaria cuando se les da oralmente o por inyección. Un aumento en las resorciones, defectos del tubo neural, anoftalmia y se observó microftalmia en ratas a las que se les administró 10 mg / kg de arsénico trióxido en el día de gestación 9 (aproximadamente 10 veces el humano recomendado diariamente dosis en mg / m²). Hallazgos similares ocurrieron en ratones a los que se les administró un 10 mg / kg de dosis de arsénico trivalente relacionado, arsenito de sodio (aproximadamente 5 multiplicado por la dosis humana proyectada en mg / m²), en los días de gestación 6, 7, 8 o 9). Inyección intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sodio (aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m²) en el día de gestación 7 (el más bajo dosis probada) resultó en defectos del tubo neural en hámsters.
Lactancia
El arsénico se excreta en la leche humana. Por el potencial para reacciones adversas graves en lactantes de TRISENOX, suspender la lactancia durante el tratamiento con TRISENOX
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
TRISENOX puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Asesorar a las mujeres de potencial reproductivo para usar anticonceptivos efectivos durante y después tratamiento con TRISENOX .
Hombres
Hombres con parejas sexuales femeninas de reproducción potencial debe usar anticoncepción efectiva durante y después del tratamiento con TRISENOX .
Uso pediátrico
Hay datos clínicos limitados sobre el uso pediátrico de TRISENOX. De 5 pacientes menores de 18 años (rango de edad: 5 a 16 años) tratado con TRISENOX, a la dosis recomendada de 0.15 mg / kg / día, 3 lograron a respuesta completa.
En un estudio adicional, el perfil de toxicidad observado en 13 pacientes pediátricos con APL entre las edades de 4 y 20 años que reciben TRISENOX a 0.15 mg / kg / día fue similar al observado en pacientes adultos. No se inscribieron niños menores de 4 años en el juicio debido a la rareza de APL en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de TRISENOX (trióxido de arsénico) no lo hicieron incluir un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Monitorear a los pacientes de edad avanzada de cerca reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática y renal enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica en esta población.
Pacientes con insuficiencia renal
La exposición al trióxido de arsénico puede ser mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con debe ser insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min) monitoreado por toxicidad cuando estos pacientes son tratados con TRISENOX, y a La reducción de la dosis puede estar justificada.
El uso de TRISENOX en pacientes en diálisis no ha sido estudiado.
Pacientes con insuficiencia hepática
Dado que hay datos limitados disponibles en todos los hepáticos grupos de deterioro, se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia hepática. Monitorear pacientes con gravedad insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase C) que son tratados con TRISENOX para toxicidad.
No hay evaluaciones formales de fármaco farmacocinético Se han realizado interacciones entre TRISENOX y otros medicamentos. Los las metiltransferasas responsables de metabolizar el trióxido de arsénico no son miembros de la familia de isoenzimas del citocromo P450. Incubación in vitro de arsénico El trióxido con microsomas hepáticos humanos no mostró actividad inhibitoria sustratos de las principales enzimas del citocromo P450 (CYP) como 1A2, 2A6, 2B6 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 y 4A9 / 11. La farmacocinética de las drogas que son sustratos para estas enzimas CYP que no se espera que se vean afectadas por concomitantes tratamiento con trióxido de arsénico.
Resumen de riesgos
TRISENOX puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando administrado el día de gestación 9 a una dosis aproximadamente 10 veces mayor dosis diaria humana recomendada en mg / m². Un relacionado arsénico trivalente, arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces mayor que el humano proyectado dosis en mg / m² y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m². No hay estudios en mujeres embarazadas con TRISENOX. Asesorar a las mujeres embarazadas de la riesgo potencial para un feto.
El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. Sin embargo, el fondo El riesgo en la población general de los EE. UU. de defectos congénitos importantes es del 2-4% y de aborto espontáneo es 15-20% de embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos humanos
Una paciente que quedó embarazada mientras recibía arsénico el trióxido tuvo un aborto espontáneo.
Datos animales
Estudios en ratones, ratas, hámsters y primates preñados han demostrado que los arsenicales inorgánicos cruzan la barrera placentaria cuando se les da oralmente o por inyección. Un aumento en las resorciones, defectos del tubo neural, anoftalmia y se observó microftalmia en ratas a las que se les administró 10 mg / kg de arsénico trióxido en el día de gestación 9 (aproximadamente 10 veces el humano recomendado diariamente dosis en mg / m²). Hallazgos similares ocurrieron en ratones a los que se les administró un 10 mg / kg de dosis de arsénico trivalente relacionado, arsenito de sodio (aproximadamente 5 multiplicado por la dosis humana proyectada en mg / m²), en los días de gestación 6, 7, 8 o 9). Inyección intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sodio (aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m²) en el día de gestación 7 (el más bajo dosis probada) resultó en defectos del tubo neural en hámsters.
Lactancia
El arsénico se excreta en la leche humana. Por el potencial para reacciones adversas graves en lactantes de TRISENOX, suspender la lactancia durante el tratamiento con TRISENOX
Se describen las siguientes reacciones adversas graves en otra parte del etiquetado.
- Síndrome de diferenciación APL
- Anomalías de conducción cardíaca: Torsade de Pointes Bloque cardíaco completo y prolongación de QT
- Carcinogénesis
- Toxicidad embrio-fetal
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La información de seguridad estaba disponible para 52 pacientes con APL recaída o refractaria que participó en ensayos clínicos de TRISENOX Cuarenta pacientes en el estudio de Fase 2 recibieron la dosis recomendada de 0.15 mg / kg de los cuales 28 completaron los ciclos de tratamiento de inducción y consolidación. Un 12 pacientes adicionales con APL recidivante o refractario recibieron dosis en general similar a la dosis recomendada. La mayoría de los pacientes experimentaron algunos relacionados con las drogas toxicidad, más comúnmente leucocitosis, gastrointestinal (náuseas, vómitos) diarrea y dolor abdominal), fatiga, edema, hiperglucemia, disnea, tos, etc erupción cutánea o picazón, dolores de cabeza y mareos. Estos efectos adversos no han sido observado como permanente o irreversible ni generalmente lo requieren interrupción de la terapia.
Eventos adversos graves (SAE), grado 3/4 según La versión 2 de los Criterios de toxicidad común de NCI era común. Esas SAE atribuido a TRISENOX en el estudio de fase 2 de 40 pacientes con refractario o APL recaído incluyó síndrome de diferenciación APL (n = 3), hiperleucocitosis (n = 3), intervalo QTc ≥ 500 ms (n = 16, 1 con torsade de pointes), auricular disritmias (n = 2) e hiperglucemia (n = 2).
La Tabla 1 describe los eventos adversos que se observaron en pacientes, entre las edades de 5-73 años, tratados por APL con TRISENOX a las la dosis recomendada a una tasa del 5% o más. Perfiles de eventos adversos similares fueron vistos en las otras poblaciones de pacientes que recibieron TRISENOX
Tabla 1: Eventos adversos (cualquier grado) que ocurren
≥ 5% de 40 pacientes con APL que recibieron TRISENOX (trióxido de arsénico)
Inyección a una dosis de 0.15 mg / kg / día
| Sistema de clasificación de órganos Evento adverso |
Todos los eventos adversos, cualquier grado | Eventos de grado 3/4 | ||
| n | % | n | % | |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatiga | 25 | 63 | 2 | 5 |
| Pirexia (fiebre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
| Edema: no específico | 16 | 40 | ||
| Rigors | 15 | 38 | ||
| Dolor en el pecho | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Dolor en el lugar de la inyección | 8 | 20 | ||
| Dolor no específico | 6 | 15 | 1 | 3 |
| Eritema en el lugar de la inyección | 5 | 13 | ||
| Edema en el lugar de la inyección | 4 | 10 | ||
| Debilidad | 4 | 10 | 2 | 5 |
| Hemorragia | 3 | 8 | ||
| Aumento de peso | 5 | 13 | ||
| Pérdida de peso | 3 | 8 | ||
| Hipersensibilidad a medicamentos | 2 | 5 | 1 | 3 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Náuseas | 30 | 75 | ||
| Anorexia | 9 | 23 | ||
| El apetito disminuyó | 6 | 15 | ||
| Diarrea | 21 | 53 | ||
| Vómitos | 23 | 58 | ||
| Dolor abdominal (inferior y superior) | 23 | 58 | 4 | 10 |
| Dolor de garganta | 14 | 35 | ||
| Estreñimiento | 11 | 28 | 1 | 3 |
| Heces sueltas | 4 | 10 | ||
| Dispepsia | 4 | 10 | ||
| ampollas orales | 3 | 8 | ||
| Incontinencia fecal | 3 | 8 | ||
| Hemorragia gastrointestinal | 3 | 8 | ||
| Boca seca | 3 | 8 | ||
| Sensibilidad abdominal | 3 | 8 | ||
| Diarrea hemorrágica | 3 | 8 | ||
| Distensión abdominal | 3 | 8 | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
| Hipocalemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
| Hipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
| Hiperglucemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
| ALT aumentó | 8 | 20 | 2 | 5 |
| Hipercalemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
| AST aumentó | 5 | 13 | 1 | 3 |
| Hipocalcemia | 4 | 10 | ||
| Hipoglucemia | 3 | 8 | ||
| Acidosis | 2 | 5 | ||
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 24 | 60 | 1 | 3 |
| Insomnio | 17 | 43 | 1 | 3 |
| Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
| Mareos (excluyendo vértigo) | 9 | 23 | ||
| Temblor | 5 | 13 | ||
| Convulsión | 3 | 8 | 2 | 5 |
| Somnolencia | 3 | 8 | ||
| Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
| Respiratorio | ||||
| Tos | 26 | 65 | ||
| Disnea | 21 | 53 | 4 | 10 |
| Epistaxis | 10 | 25 | ||
| Hipoxia | 9 | 23 | 4 | 10 |
| Derrame pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
| Goteo nasal posterior | 5 | 13 | ||
| Sibilancias | 5 | 13 | ||
| Disminución de los sonidos respiratorios | 4 | 10 | ||
| Crepitaciones | 4 | 10 | ||
| Rales | 4 | 10 | ||
| Hemoptisis | 3 | 8 | ||
| T achypnea | 3 | 8 | ||
| Rhonchi | 3 | 8 | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Dermatitis | 17 | 43 | ||
| Prurito | 13 | 33 | 1 | 3 |
| Equimosis | 8 | 20 | ||
| Piel seca | 6 | 15 | ||
| Eritema: no específico | 5 | 13 | ||
| Aumento de la sudoración | 5 | 13 | ||
| Edema facial | 3 | 8 | ||
| Sudores nocturnos | 3 | 8 | ||
| Petequias | 3 | 8 | ||
| Hiperpigmentación | 3 | 8 | ||
| Lesiones cutáneas no específicas | 3 | 8 | ||
| Urticaria | 3 | 8 | ||
| Exfoliación local | 2 | 5 | ||
| Edema de párpados | 2 | 5 | ||
| Trastornos cardíacos | ||||
| T achicardia | 22 | 55 | ||
| Intervalo corregido ECG QT prolongado> 500 ms | 16 | 40 | ||
| Palpitaciones | 4 | 10 | ||
| ECG anormal que no sea la prolongación del intervalo QT | 3 | 8 | ||
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Sinusitis | 8 | 20 | ||
| Herpes simple | 5 | 13 | ||
| Infección del tracto respiratorio superior | 5 | 13 | 1 | 3 |
| Infección bacteriana: no específica | 3 | 8 | 1 | 3 |
| Herpes zoster | 3 | 8 | ||
| Nasofaringitis | 2 | 5 | ||
| Candidiasis oral | 2 | 5 | ||
| Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
| Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo | ||||
| Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
| Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Dolor óseo | 9 | 23 | 4 | 10 |
| Dolor de espalda | 7 | 18 | 1 | 3 |
| Dolor de cuello | 5 | 13 | ||
| Dolor en extremidades | 5 | 13 | 2 | 5 |
| Trastornos hematológicos | ||||
| Leucocitosis | 20 | 50 | 1 | 3 |
| Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
| Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
| Neutropenia febril | 5 | 13 | 3 | 8 |
| Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
| Coagulación intravascular diseminada | 3 | 8 | 3 | 8 |
| Linfadenopatía | 3 | 8 | ||
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipotensión | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Enrojecido | 4 | 10 | ||
| Hipertensión | 4 | 10 | ||
| Palidez | 4 | 10 | ||
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Ansiedad | 12 | 30 | ||
| Depresión | 8 | 20 | ||
| Agitación | 2 | 5 | ||
| Confusión | 2 | 5 | ||
| Trastornos oculares | ||||
| Irritación ocular | 4 | 10 | ||
| Visión borrosa | 4 | 10 | ||
| Ojo seco | 3 | 8 | ||
| Doloroso ojo rojo | 2 | 5 | ||
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Insuficiencia renal | 3 | 8 | 1 | 3 |
| Insuficiencia renal. | 3 | 8 | ||
| Oliguria | 2 | 5 | ||
| Incontinencia | 2 | 5 | ||
| Trastornos del sistema reproductivo | ||||
| Hemorragia vaginal | 5 | 13 | ||
| Sangrado intermenstrual | 3 | 8 | ||
| Trastornos del oído | ||||
| Dolor de oído | 3 | 8 | ||
| Tinnitus | 2 | 5 | ||
Los siguientes eventos adversos adicionales se informaron como relacionado con el tratamiento con TRISENOX en 13 pacientes pediátricos (definidos como de 4 años) hasta 20): gastrointestinal (disfagia, inflamación de la mucosa / estomatitis, dolor orofaríngeo, caecitis), trastornos metabólicos y nutricionales (hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia y lipasa aumentada), insuficiencia cardíaca congestivo, respiratorio (síndrome de dificultad respiratoria aguda, pulmón infiltración, neumonitis, edema pulmonar, dificultad respiratoria, capilar síndrome de fuga), neuralgia y enuresis. Edema pulmonar (n = 1) y caecitis (n = 1) se consideraron reacciones graves.
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones han sido reportadas desde la clínica ensayos y / o vigilancia mundial posterior a la comercialización. Porque se informan de una población de tamaño desconocido, no pueden ser estimaciones precisas de frecuencia hecho.
Órdenes de cardiacdis : extrasístoles ventriculares en asociación con prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular en asociación con prolongación del intervalo QT.
Trastornos del sistema nervioso : neuropatía periférica
Trastornos hematológicos : pancitopenia
Investigaciones : gamma-glutamiltransferasa aumentado
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: UNA Se ha informado con el síndrome de diferenciación, como el síndrome de ácido retinoico el uso de TRISENOX para el tratamiento de neoplasias malignas distintas de APL
Manifestaciones
Manifestaciones de sobredosis de TRISENOX (trióxido de arsénico) incluye convulsiones, debilidad muscular y confusión.
Administración
Si los síntomas de sobredosis de TRISENOX (trióxido de arsénico) desarrollar, la inyección debe suspenderse inmediatamente y la terapia de quelación debe ser considerado.
Un protocolo convencional para la intoxicación aguda por arsénico incluye dimercaprol administrado a una dosis de 3 mg / kg por vía intramuscular cada 4 horas hasta que la toxicidad inmediata potencialmente mortal haya disminuido. A partir de entonces, la penicilamina a una dosis de 250 mg por vía oral, hasta una frecuencia máxima de cuatro veces por día (≤ 1 g por día), se puede dar.
Electrofisiología cardíaca
No se realizó un estudio QTc dedicado con TRISENOX Sin embargo, en un ensayo de un solo brazo de TRISENOX (0,15 mg / kg al día), 16 de 40 los pacientes (40%) tenían un intervalo QTc mayor a 500 ms. Prolongación de la Se observó QTc entre 1 y 5 semanas después de la infusión de TRISENOX, y luego se devolvió hacia el inicio al final de las 8 semanas después de la infusión de TRISENOX.
La forma inorgánica y liofilizada de trióxido de arsénico, cuándo colocado en solución, forma inmediatamente el producto de hidrólisis ácido arsenioso (ComoIII). ComoIII es la especie farmacológicamente activa de trióxido de arsénico. Ácido monometilarsónico (MMAV) y dimetilarsínico ácido (DMAV) son los principales metabolitos pentavalentes formados durante metabolismo, además del ácido arsénico (AsV) un producto de As oxidación. La farmacocinética de especies arsenicales ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) se determinaron en 6 pacientes con APL después de dosis una vez al día de 0.15 mg / kg durante 5 días por semana. Sobre el total rango de dosis única de 7 a 32 mg (administrado como 0.15 mg / kg), exposición sistémica (AUC) parece ser lineal. Concentraciones plasmáticas máximas de ácido arsenioso (AsIII), las principales especies arsenales activas se alcanzaron al final de la infusión (2 horas). La concentración plasmática de As disminuyó de manera bifásica con una eliminación media vida media de 10 a 14 horas y se caracteriza por un rápido inicial fase de distribución seguida de una fase de eliminación terminal más lenta. El diario exposición a AsIII (AUC0-24 medio) fue de 194 ng · h / ml (n = 5) el día 1 de Ciclo 1 y 332 ng · hr / mL (n = 6) en el día 25 del ciclo 1, que representa un aproximado 2 veces la acumulación. Los principales metabolitos pentavalentes, MMAV y DMAV, son lentos para aparecer en plasma (aproximadamente 10-24 horas después primera administración de trióxido de arsénico), pero, debido a su vida media más larga, acumular más en dosis múltiples que AsIII La media. semivida de eliminación terminal estimada de los metabolitos MMAV y DMAV son 32 horas y 72 horas, respectivamente. Aproximado la acumulación varió de 1.4 a 8 veces después de múltiples dosis en comparación a la administración de dosis única. ComoV está presente en plasma solo en niveles relativamente bajos.
Distribución
El volumen de distribución (Vss) para AsIII es grande (media 562 L, N = 10) indicando que AsIII Está ampliamente distribuido en todo el cuerpo tejidos. Vss también depende del peso corporal y aumenta a medida que El peso corporal aumenta.
Metabolismo
Gran parte de los AsIII se distribuye a la tejidos donde se metila a los metabolitos menos citotóxicos, monometilarsónicos ácido (MMAV) y ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferasas principalmente en el hígado. El metabolismo del trióxido de arsénico también implica la oxidación de AsIII a AsV, que puede ocurrir en numerosos tejidos a través de procesos enzimáticos o no enzimáticos. ComoV es presente en plasma solo a niveles relativamente bajos después de la administración de trióxido de arsénico.
Excreción
Aproximadamente el 15% de la dosis administrada de TRISENOX es excretado en la orina sin cambios AsIII Los metabolitos metilados. de AsIII (MMAVDMAV) se excretan principalmente en la orina. El aclaramiento total de AsIII es 49 L / hy el renal el espacio libre es de 9 L / h. El aclaramiento no depende del peso corporal o la dosis administrado en el rango de 7-32 mg.
Deterioro renal
El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de ComoIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV fue evaluado en 20 pacientes con neoplasias malignas avanzadas. Los pacientes fueron clasificados como con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml / min, n = 5), insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml / min, n = 6) o insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / min, n = 3). Después de la administración dos veces por semana de 0.15 mg / kg durante una infusión de 2 horas, la media AUC0-∞ para AsIII fue comparable entre los grupos de insuficiencia renal normal, leve y moderada. Sin embargo, en el grupo de insuficiencia renal grave, la media AUC0-∞ para AsIII fue aproximadamente un 48% más alto que el del grupo normal.
Exposición sistémica a MMAV y DMAV tendió a ser mayor en pacientes con insuficiencia renal; Sin embargo, el clínico Se desconocen las consecuencias de este aumento de la exposición. ComoV plasma los niveles fueron generalmente inferiores al límite de cuantificación del ensayo en pacientes con insuficiencia renal. El uso de No se ha estudiado el trióxido de arsénico en pacientes en diálisis.
Insuficiencia hepática
El efecto de la farmacocinética de AsIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV fue evaluado después de la administración de 0.25-0.50 mg / kg de trióxido de arsénico en pacientes con carcinoma hepatocelular. Los pacientes fueron clasificados como normales función hepática (n = 4), insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A, n = 12), insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B, n = 3) o hepática grave deterioro (Child-Pugh clase C, n = 1). No hay una tendencia clara hacia un aumento en exposición sistémica a AsIII, ComoVMMAV o DMAV se observó con un nivel decreciente de función hepática según lo evaluado AUC normalizado por dosis (por dosis de mg) en la insuficiencia hepática leve y moderada grupos. Sin embargo, el paciente con insuficiencia hepática grave tenía media AUC0-24 normalizado a la dosis y valores de Cmax 40% y 70% más altos, respectivamente, que aquellos pacientes con función hepática normal. El canal medio normalizado por dosis niveles plasmáticos para ambos MMAV y DMAV en esto severamente los pacientes con insuficiencia hepática fueron 2.2 veces y 4.7 veces más altos, respectivamente que los de los pacientes con función hepática normal.
Pacientes pediátricos
Después de la administración IV de 0.15 mg / kg / día de arsénico trióxido en 10 pacientes con APL (edad media = 13.5 años, rango 4-20 años), el exposición diaria a AsIII (AUC0-24h promedio) fue de 317 ng · h / ml el día 1 de Ciclo 1.
