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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Indicación
Trayenta Duo está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiado el tratamiento con linagliptina y metformina.
Importantes limitaciones de uso
Trayenta Duo no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.
Trayenta Duo no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Trayenta Duo.
Dosis recomendada
La dosis de Trayenta Duo debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria total máxima recomendada de linagliptina 5 mg y clorhidrato de metformina 2000 mg. Trayenta Duo debe administrarse una vez al día con una comida. Para las formas de dosificación y concentraciones disponibles, ver [Formas de dosificación y fortalezas].
Dosis de inicio recomendada
- En pacientes actualmente no tratados con metformina, inicie el tratamiento con Trayenta Duo con 5 mg de linagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada una vez al día con una comida.
- En pacientes ya tratados con metformina, comience Trayenta Duo con 5 mg de linagliptina de dosis diaria total y una dosis diaria total similar de metformina una vez al día con una comida.
- En pacientes ya tratados con linagliptina y metformina o JENTADUETO, cambie a Trayenta Duo que contenga 5 mg de linagliptina dosis diaria total y una dosis diaria total similar de metformina una vez al día con una comida.
Trayenta Duo debe tragarse entero. Las tabletas no deben dividirse, triturarse, disolverse o masticarse antes de tragarlas. Ha habido informes de tabletas disueltas incompletamente que se eliminan en las heces para otras tabletas que contienen metformina de liberación prolongada. Si un paciente informa haber visto tabletas en heces, el proveedor de atención médica debe evaluar la adecuación del control glucémico.
La tableta de liberación prolongada de clorhidrato de metformina de 5 mg de linagliptina / 1000 mg de metformina debe tomarse como una sola tableta una vez al día. Los pacientes que usan tabletas de liberación prolongada de linagliptina / 1000 mg de metformina de 2.5 mg deben tomar dos tabletas juntas una vez al día.
No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de Trayenta Duo en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a Trayenta Duo. Cualquier cambio en la terapia de diabetes mellitus tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control glucémico.
Dosificación recomendada en deterioro renal
Evaluar la función renal antes del inicio de JENTADUETO XR y periódicamente a partir de entonces.
Trayenta Duo está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (fibra de eG) inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
No se recomienda el inicio de Trayenta Duo en pacientes con un eGFR entre 30-45 ml / min / 1.73 m².
En pacientes que toman Trayenta Duo, cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1.73 m², evalúe el riesgo de beneficio de continuar la terapia.
Suspenda Trayenta Duo si el eGFR del paciente cae por debajo de 30 ml / min / 1.73 m².
Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas
Suspenda Trayenta Duo en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Trayenta Duo está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal grave (TFGE inferior a 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la linagliptina, como anafilaxia, angioedema, afecciones cutáneas exfoliativas, urticaria o hiperreactividad bronquial
- Hipersensibilidad a la metformina
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Metformina
Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre ( > 5 mmol / litro) anion gap acidosis (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de piruvato de lactato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato, lo que aumenta los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben instituir medidas generales de apoyo de inmediato en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de Trayenta Duo. En pacientes tratados con JENTADUETO XR con un diagnóstico o una fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y la recuperación.
Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si se presentan estos síntomas, instruirlos para que suspendan Trayenta Duo e informar estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y controlar la acidosis láctica asociada a metformina:
Deterioro renal: Los casos de acidosis láctica asociada a metformina posteriores a la comercialización ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen:
- Antes de iniciar Trayenta Duo, obtenga una tasa de filtración glomerular estimada (TFG).
- Trayenta Duo está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
- No se recomienda el inicio de Trayenta Duo en pacientes con eGFR entre 30 - 45 ml / min / 1.73 m².
- Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Trayenta Duo. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
- En pacientes que toman Trayenta Duo, cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1.73 m², evalúe el beneficio y el riesgo de continuar la terapia.
Interacciones farmacológicas: El uso concomitante de Trayenta Duo con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que afectan la función renal, provocan un cambio hemodinámico significativo, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej., drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de los pacientes.
65 años o más: El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Estudios radiológicos con contraste: La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga Trayenta Duo en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1.73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos: La retención de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal. Trayenta Duo debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos: Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompañan de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda Trayenta Duo.
Ingesta excesiva de alcohol: El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe Trayenta Duo.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite el uso de Trayenta Duo en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
Pancreatitis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes que toman linagliptina. Tenga en cuenta los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, suspenda rápidamente Trayenta Duo e inicie el manejo adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Trayenta Duo.
Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
Linagliptina
Se sabe que los secretagogos de insulina y la insulina causan hipoglucemia. El uso de linagliptina en combinación con un secretagogo de insulina (p. Ej., sulfonilurea) se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con placebo en un ensayo clínico. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Trayenta Duo.
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (como SU e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo β-adrenérgicos.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de Trayenta Duo). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, y algunos informes ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, suspenda Trayenta Duo, evalúe otras causas potenciales del evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.
También se ha informado angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema a otro inhibidor de DPP-4 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con Trayenta Duo.
Vitamina B 12 niveles
En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de metformina, se observó una disminución a los niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B 12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina. Sin embargo, tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B 12 del complejo del factor intrínseco B 12, rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (<1 año) de los ensayos clínicos. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con metformina, y se han informado reacciones hematológicas y neurológicas adversas después de la comercialización. La disminución en los niveles de vitamina B12 parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la suplementación con vitamina B 12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes con Trayenta Duo y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente. Ciertos individuos (aquellos con vitamina B 12 inadecuada o ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B 12. En estos pacientes, la medición de la vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años puede ser útil.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor diferente de DPP-4. Considere los inhibidores de DPP-4 como una posible causa de dolor articular intenso y suspenda el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Se han notificado casos posteriores a la comercialización de pefigoides ampollosos que requieren hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Dígales a los pacientes que informen el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben Trayenta Duo. Si se sospecha un pefigoide ampolloso, se debe suspender Trayenta Duo y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con linagliptina o metformina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación)
Guía de medicación
antes de comenzar la terapia Trayenta Duo y volver a leer cada vez que se renueve la receta. Indique a los pacientes que informen a su médico si desarrollan síntomas molestos o inusuales, o si algún síntoma persiste o empeora.
Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Trayenta Duo y sobre los modos alternativos de terapia. También informe a los pacientes sobre la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, la actividad física regular, el monitoreo periódico de glucosa en sangre y las pruebas de A1C, el reconocimiento y el manejo de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que los requisitos de medicamentos pueden cambiar.
Acidosis láctica
Informe a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido al componente de metformina, sus síntomas y las condiciones que predisponen a su desarrollo. Aconseje a los pacientes que suspendan Trayenta Duo de inmediato y que notifiquen a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, malestar general, mialgia, somnolencia inusual, latidos cardíacos lentos o irregulares, sensación de resfriado (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina y pueden ocurrir durante el inicio de la terapia con Trayenta Duo; sin embargo, aconseje a los pacientes que consulten a su médico si desarrollan síntomas inexplicables. Aunque es poco probable que los síntomas de IG que ocurren después de la estabilización estén relacionados con el fármaco, se debe evaluar la aparición de síntomas para determinar si puede deberse a acidosis láctica inducida por metformina u otra enfermedad grave.
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina. Informe a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda, que puede o no estar acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que suspendan Trayenta Duo rápidamente y comuníquese con su médico si ocurre un dolor abdominal intenso persistente.
Monitoreo de la función renal
Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos al recibir tratamiento con Trayenta Duo.
Indique a los pacientes que informen a su médico que están tomando Trayenta Duo antes de cualquier procedimiento quirúrgico o radiológico, ya que puede ser necesaria la interrupción temporal de Trayenta Duo hasta que se confirme que la función renal es normal.
Hipoglucemia
Informe a los pacientes que el riesgo de hipoglucemia aumenta cuando Trayenta Duo se usa en combinación con una secretagoga de insulina (p. Ej., sulfonilurea), y que se puede requerir una dosis más baja del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Reacciones de hipersensibilidad
Informe a los pacientes que se han informado reacciones alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina (uno de los componentes de JENTADUETO XR). Si se presentan síntomas de reacciones alérgicas (como erupción cutánea, descamación o descamación de la piel, urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben dejar de tomar Trayenta Duo y busque atención médica de inmediato.
Dosis perdida
Indique a los pacientes que tomen Trayenta Duo solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis.
Ingesta de alcohol
Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras recibe Trayenta Duo.
Instrucciones de administración
Informe a los pacientes que toman Trayenta Duo que las tabletas deben tragarse enteras y nunca dividirse, triturarse, disolverse o masticarse y que las tabletas Trayenta Duo disueltas de forma incompleta pueden eliminarse en las heces. Se debe informar a los pacientes que, si ven tabletas en heces, deben informar este hallazgo a su proveedor de atención médica.
Glucosa en sangre y monitoreo de A1C
Informe a los pacientes que la respuesta a todas las terapias diabéticas debe controlarse mediante mediciones periódicas de los niveles de glucosa en sangre y A1C, con el objetivo de disminuir estos niveles hacia el rango normal. El monitoreo de A1C es especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
Función renal y monitoreo de otros parámetros hematológicos
Informe a los pacientes que el monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (p. Ej., hemoglobina / hematocrito e índices de glóbulos rojos) y función renal (p. ej., eGFR) debe realizarse, al menos una vez al año.
Artralgia severa e incapacitante
Informe a los pacientes que puede ocurrir dolor articular severo e incapacitante con esta clase de medicamentos. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se produce dolor articular intenso.
Pemfigoide torpe
Informe a los pacientes que puede ocurrir una pefigoide ampollosa con esta clase de medicamentos. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se producen ampollas o erosiones.
Embarazo
Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con metformina puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Trayenta Duo
No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Trayenta Duo para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Se realizaron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas con linagliptina / metformina coadministrada.
Los siguientes datos se basan en los hallazgos en estudios con linagliptina y metformina individualmente.
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. La dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día según la exposición al AUC. La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica según la exposición al AUC. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembras (80 mg / kg) aumentaron la incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica según la exposición al AUC.
La linagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y una in vivo ensayo de micronúcleos.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o el porte de crías vivas hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica según la exposición al AUC).
Metformina Hidrocloruro
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas Sprague Dawley a dosis de 150, 300 y 450 mg / kg / día en machos y 150, 450, 900 y 1200 mg / kg / día en hembras. Estas dosis son aproximadamente 2, 4 y 8 veces en hombres, y 3, 7, 12 y 16 veces en mujeres de la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg / kg / día según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratas macho o hembra. También se realizó un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos Tg.AC a dosis de hasta 2000 mg / kg / día aplicadas dermalmente. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones machos o hembras.
Evaluaciones de genotoxicidad en la prueba de Ames, prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y in vivo Las pruebas de micronúcleos de ratón fueron negativas.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 2 veces el MRHD según las comparaciones del área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con Trayenta Duo y el uso de linagliptina en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado a Trayenta Duo o de linagliptina para defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo. Los estudios publicados con el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con metformina y el principal defecto de nacimiento o riesgo de aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo.
En estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró la combinación de linagliptina y metformina a ratas preñadas durante el período de organogénesis a dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada, según la exposición.
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo asociado a la metformina debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño de muestra pequeño y los grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
La linagliptina y la metformina, los componentes de JENTADUETO XR, se administraron conjuntamente a ratas Wistar Han preñadas durante el período de organogénesis. No se observó ningún resultado adverso del desarrollo a dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada, según la exposición. A dosis más altas asociadas con la toxicidad materna, el componente de metformina de la combinación se asoció con una mayor incidencia de malformaciones de costillas y escápulas fetales a una dosis clínica de ≥ 9 veces a 2000 mg, según la exposición.
Linagliptina
No se observó ningún resultado adverso del desarrollo cuando se administró linagliptina a ratas Wistar Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis a dosis de hasta 240 mg / kg y 150 mg / kg, respectivamente. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 veces (conejos) la dosis clínica de 5 mg, según la exposición. No se observó un resultado adverso funcional, conductual o reproductivo en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 21 a una dosis 49 veces la dosis clínica de 5 mg, según la exposición.
Metformina Hidrocloruro
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos para el desarrollo cuando se administró a conejos preñadas de hasta 600 mg / kg / día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 6 veces una dosis clínica de 2000 mg, basada en el área de superficie corporal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de Trayenta Duo o linagliptina en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, la linagliptina está presente en la leche de rata. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche humana. Sin embargo, no hay información suficiente para determinar los efectos de la metformina en el lactante y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. Por lo tanto, los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Trayenta Duo y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de Trayenta Duo o de la afección materna subyacente.
Datos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que la metformina está presente en la leche humana, lo que resultó en dosis infantiles de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada de peso materno y una relación leche / plasma que oscila entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para establecer definitivamente el riesgo de uso de metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados de eventos adversos recopilados en los lactantes.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discuta el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas ya que la terapia con metformina puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trayenta Duo en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Uso geriátrico
La linagliptina se excreta mínimamente por el riñón; sin embargo, la metformina se excreta sustancialmente por el riñón.
Linagliptina
Hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con linagliptina 5 mg de 15 ensayos clínicos de linagliptina; 1085 (27%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 131 (3%) tenían 75 años o más. De estos pacientes, 2566 se inscribieron en 12 estudios doble ciego controlados con placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en la población de edad avanzada. Si bien los estudios clínicos de linagliptina no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Metformina
Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica y el mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Deterioro renal
La metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Trayenta Duo está contraindicado en insuficiencia renal grave: pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fibra de eGFR) inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
Si se suspende Trayenta Duo debido a evidencia de insuficiencia renal, la linagliptina puede continuarse como una tableta de una sola entidad con la misma dosis diaria total de 5 mg. No se recomienda ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Trayenta Duo no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Linagliptina / Metformina
Se ha evaluado la seguridad de la linagliptina administrada concomitantemente (dosis diaria de 5 mg) y la metformina (dosis diaria promedio de aproximadamente 1800 mg) en 2816 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados durante ≥ 12 semanas en ensayos clínicos.
Se realizaron tres estudios controlados con placebo con linagliptina + metformina: 2 estudios tuvieron una duración de 24 semanas, 1 estudio tuvo una duración de 12 semanas. En los 3 estudios clínicos controlados con placebo, las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina (n = 875) y fueron más comunes que en los pacientes que recibieron placebo + metformina (n = 539) incluyeron nasofaringitis (5.7% vs 4.3%).
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, las reacciones adversas notificadas en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina y fueron más comunes que en los pacientes que recibieron placebo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas informadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con linagliptina + metformina y mayores que con el placebo en un estudio de diseño factorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) | Monoterapia con linagliptina n = 142 n (%) | Monoterapia con metformina n = 291 n (%) | Combinación de linagliptina con metformina n = 286 n (%) | |
Nasofaringitis | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
Diarrea | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Otras reacciones adversas informadas en estudios clínicos con tratamiento de linagliptina + metformina fueron hipersensibilidad (p. Ej., urticaria, angioedema o hiperreactividad bronquial), tos, disminución del apetito, náuseas, vómitos, prurito y pancreatitis.
Linagliptina
Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo incluyeron: nasofaringitis (7.0% vs 6.1%), diarrea (3.3% vs 3.0%) y tos (2.1% vs 1.4%) .
Las tasas para otras reacciones adversas para linagliptina 5 mg versus placebo cuando se usó linagliptina en combinación con agentes antidiabéticos específicos fueron: infección del tracto urinario (3.1% vs 0%) e hipertrigliceridemia (2.4% vs 0%) cuando se usó linagliptina como complemento de sulfonilurea; hiperlipidemia (2.7% vs 0.8%) y el peso aumentó (2.3% vs 0.8%) cuando se usó linagliptina como complemento de pioglitazona; y estreñimiento (2.1% vs 1%) cuando se usó linagliptina como complemento de la terapia de insulina basal.
Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con tratamiento de la monoterapia con linagliptina fueron hipersensibilidad (p. Ej., urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia. En el programa de ensayos clínicos, se informó pancreatitis en 15.2 casos por exposición anual de 10,000 pacientes mientras se trataba con linagliptina en comparación con 3.7 casos por exposición anual de 10,000 pacientes mientras se trataba con comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se informaron tres casos adicionales de pancreatitis después de la última dosis administrada de linagliptina.
Metformina
Las reacciones adversas más comunes debido al inicio de la metformina son diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza. En un ensayo clínico de 24 semanas en el que se agregó metformina o placebo de liberación prolongada a la terapia con gliburida, las reacciones adversas más comunes (> 5% y mayores que el placebo) en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13.7% vs 4.9%), diarrea ( 12.5% vs 5.6%) y náuseas (6.7% vs.
Hipoglucemia
Linagliptina / Metformina
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, se informó hipoglucemia en 4 (1.4%) de 286 sujetos tratados con linagliptina + metformina, 6 (2.1%) de 291 sujetos tratados con metformina y 1 (1.4%) de 72 sujetos tratados con placebo. Cuando se administró linagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea, 181 (22.9%) de 792 pacientes informaron hipoglucemia en comparación con 39 (14.8%) de 263 pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina y sulfonilurea. Las reacciones adversas a la hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia. No se requirió una medición concurrente de glucosa o fue normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible determinar de manera concluyente que todos estos informes reflejan una verdadera hipoglucemia.
Pruebas de laboratorio
Linagliptina
Aumento del ácido úrico: los cambios en los valores de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de linagliptina y ≥ 1% más que en el grupo de placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo de placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa: en un ensayo clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, Se observó un aumento medio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio hasta las 24 semanas en el brazo de linagliptina en comparación con una disminución media del 2% en el brazo de placebo. Los niveles de lipasa por encima del límite superior de la normalidad 3 veces se observaron en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de linagliptina y placebo, respectivamente.
Metformina
Disminución de la vitamina B 12 Absorción: el tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B 12 que rara vez puede provocar una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 (p. Ej., anemia megaloblástica).
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Linagliptina
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa e incapacitante
- Sarpullido
- Pemfigoide torpe
- Ulceración bucal, estomatitis
Metformina
- Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta
En caso de sobredosis con Trayenta Duo, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. Emplee las medidas de apoyo habituales (p. Ej., retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplee monitoreo clínico y instituya un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es poco probable. Sin embargo, la metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para la eliminación de metformina acumulada de pacientes en los que se sospecha una sobredosis de Trayenta Duo.
Linagliptina
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, con dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis diaria recomendada), no hubo reacciones clínicas adversas a medicamentos relacionadas con la dosis. No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Linagliptina
La linagliptina se une al DPP-4 de manera reversible y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina aumenta de manera dependiente la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que resulta en una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad DPP-4, pero no la actividad DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a exposiciones terapéuticas.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorio, controlado con placebo, de comparador activo, de 4 vías, a 36 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas después de una dosis de 5 mg.
Trayenta Duo
La administración de Trayenta Duo con una comida rica en grasas resultó en una disminución de hasta 7-22% en la exposición general (AUC 0-72) de linagliptina; Este efecto no es clínicamente relevante. Para las comidas altas en grasas de liberación prolongada de metformina, la exposición sistémica (AUC 0-tz) aumentó aproximadamente un 54-71% en relación con el ayuno, mientras que C max aumentó hasta un 11%. Comidas prolongadas T max en aproximadamente 3 horas.
Absorción
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen al menos de manera bifásica con una vida media terminal larga (> 100 horas), relacionada con la unión saturable de linagliptina a DPP-4. Sin embargo, la eliminación prolongada no contribuye a la acumulación de la droga. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada por la administración oral de dosis múltiples de linagliptina 5 mg, es de aproximadamente 12 horas. Después de una dosis diaria, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de linagliptina 5 mg se alcanzan en la tercera dosis, y C max y AUC aumentan en un factor de 1.3 en estado estacionario en comparación con la primera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó de una manera inferior a la dosis proporcional en el rango de dosis de 1 a 10 mg. La farmacocinética de linagliptina es similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Metformina
Después de una dosis oral única de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de liberación prolongada de metformina después de una comida, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de metformina (Tmáx) se logra aproximadamente de 7 a 8 horas. En estudios de dosis única y múltiple en sujetos sanos, una dosis diaria de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) proporciona una exposición sistémica equivalente, medida por el AUC, y hasta un 35% más de C máx. de metformina en relación con la liberación inmediata administrado como 500 mg dos veces al día.
Las dosis orales únicas de metformina de liberación prolongada de 500 mg a 2500 mg dieron como resultado un aumento menos que proporcional tanto en el AUC como en el C máx. Las comidas bajas en grasas y altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (medida por el AUC) de las tabletas de liberación prolongada de metformina en aproximadamente un 38% y un 73%, respectivamente, en relación con el ayuno. Ambas comidas prolongaron la metformina T max en aproximadamente 3 horas, pero C max no se vio afectada.
Distribución
Linagliptina
El volumen aparente medio de distribución en estado estacionario después de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg a sujetos sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración, disminuyendo de aproximadamente 99% a 1 nmol / L a 75% a 89% a ≥ 30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones, donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de la linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. La unión plasmática no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de liberación inmediata 850 mg promediado 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con los SU, que son más del 90% de proteína unida. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los programas de dosificación de las tabletas de metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 mcg / ml. Durante los ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (alrededor del 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo representa una vía de eliminación menor. Una pequeña fracción de linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra una exposición en estado estacionario del 13,3% en relación con la linagliptina.
Metformina
Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.
Excreción
Linagliptina
Después de la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días posteriores a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.