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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Trajenta-Duo está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiado el tratamiento con linagliptina y metformina.
Importantes restricciones de uso
Trajenta - Duo no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética, ya que no sería efectiva en estos entornos.
El dúo de trajenta no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan el dúo Trajenta.
Dosis recomendada
La dosis de Trajenta-Duo debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de linagliptina 5 mg y clorhidrato de metformina 2000 mg. El dúo de trajenta debe administrarse una vez al día para una comida. Formas de dosificación disponibles y fortalecer ver [Darreglos y fortalezas].
Dosis inicial recomendada
- En pacientes que actualmente no reciben tratamiento con metformina, comience el tratamiento con Trajenta-Duo con 5 mg de linagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina con liberación prolongada una vez al día con una comida.
- En pacientes ya tratados con metformina, comience el dúo de trajenta una vez al día con una dosis total de 5 mg de linagliptina y una dosis diaria total similar de metformina.
- en pacientes que ya han sido tratados con linagliptina y metformina o JENTADUETO, cambie a Trajenta - Duo, que contiene una dosis total de 5 mg de linagliptina una vez al día y una dosis diaria total similar de metformina con una comida al día.
El dúo de trajenta debe tragarse entero. Las tabletas no deben dividirse, triturarse, disolverse o masticarse antes de tragarlas. Ha habido informes de tabletas disueltas incompletamente que se han eliminado en las heces para otras tabletas que contienen liberación prolongada de metformina. Si un paciente informa haber visto tabletas en las heces, el médico debe evaluar la adecuación del control del azúcar en la sangre.
La tableta retardada de clorhidrato de metformina de trajenta-duo 5 mg / 1000 mg debe tomarse como una sola tableta una vez al día. Los pacientes que toman 2.5 mg de linagliptina / 1000 mg de tabletas de metformina retardada deben tomar dos tabletas juntas una vez al día.
No se han realizado estudios específicamente para investigar la seguridad y la eficacia de Trajenta - Duo en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a Trajenta - Duo. Cualquier cambio en la terapia con diabetes mellitus tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control del azúcar en la sangre.
Dosis recomendada para la disfunción renal
Evaluar la función renal antes y periódicamente después del inicio de JENTADUETO XR
Trajenta - Duo está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (fibrás) de menos de 30 ml / min / 1,73 m².
No se recomienda la introducción de Trajenta - Duo en pacientes con un eGFR entre 30 y 45 ml / min / 1.73 m².
En pacientes que toman Trajenta - Duo y cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1.73 m², usted evalúa el riesgo de continuar la terapia.
Salga del dúo trajenta si el eGFR del paciente cae más de 30 ml / min / 1.73 m².
Abortar en imágenes contrastantes yodadas
Salga de Trajenta - Duo en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1, 73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen. reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Trajenta-Duo está contraindicado en pacientes con:
- Disfunción renal grave (función eGF por debajo de 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina
- antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la linagliptina, como anafilaxia, angioedema, enfermedades exfoliativas de la piel, urticaria o hiperreactividad bronquial
- Hipersensibilidad a la metformina
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Metformina
Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos comenzaron sutilmente y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, dolor abdominal, dificultad para respirar o aumento de la somnolencia; Sin embargo, la hipotermia, la hipotensión y las bradiarritmias resistentes ocurrieron con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por un aumento de las concentraciones de lactato en la sangre ( > 5 mmol / litro) Azidosis aniónica (sin signos de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de piruvato de lactato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina reduce la absorción hepática de lactato aumentando el nivel sanguíneo de lactato, que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente para pacientes de alto riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, las medidas generales de apoyo y la interrupción inmediata del dúo de trajenta deben iniciarse inmediatamente en un hospital. En pacientes tratados con JENTADUETO XR con un diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha revertido los síntomas y la recuperación.
Informe a los pacientes y a sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si aparecen estos síntomas, dígales que dejen de usar el dúo Trajenta e informen estos síntomas a su médico.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se dan recomendaciones para reducir el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina y cómo tratarla:
Insuficiencia renal: Los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la insuficiencia renal grave, ya que la metformina se excreta esencialmente a través del riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen:
- Antes de iniciar Trajenta - Duo, recibirá una tasa de filtración glomerular estimada (TFG).
- Trajenta - Duo está contraindicado en pacientes con un eGFR de menos de 30 ml / min / 1,73 m².
- No se recomienda el inicio del dúo Trajenta en pacientes con eGFR entre 30 y 45 ml / min / 1,73 m².
- Reciba un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman Trajenta - Duo. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
- en pacientes que toman Trajenta-Duo cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1.73 my sup2;, use y evalúe el riesgo de terapia continua.
Interacciones farmacológicas: El uso concomitante de trajenta - duo con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que perjudican la función renal conducen a un cambio hemodinámico significativo, alteran el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (p. Ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente del paciente.
Edad 65 o superior: el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente, ya que los pacientes mayores tienen más probabilidades de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Estudios radiológicos con agentes de contraste: La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Stop Trajenta - Duo en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1, 73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos: La renuencia de los alimentos y líquidos durante la cirugía u otros procedimientos puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal. El dúo de trajenta debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen una ingesta limitada de alimentos y una ingesta de líquidos.
Condiciones hipóxicas: Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en insuficiencia cardíaca aguda (especialmente hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se asociaron con acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Si ocurren tales eventos, detenga el dúo Trajenta.
Consumo excesivo de alcohol: El alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advertencia a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol mientras toman Trajenta duo.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con disfunción hepática han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede atribuirse al aclaramiento de lactato alterado, lo que conduce a niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite usar Trajenta-Duo en pacientes con pruebas clínicas o de laboratorio para la enfermedad hepática.
Pancreatitis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes que reciben linagliptina. Preste atención a los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha una pancreatitis, deje de tomar el dúo trajenta inmediatamente e inicie el tratamiento adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan el dúo Trajenta.
Uso Con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
Linagliptina
Se sabe que los secretagogos de insulina y la insulina causan hipoglucemia. El uso de linagliptina en combinación con un secretagog de insulina (p. Ej. sulfonilurea) se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con el placebo en un estudio clínico. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de secretagogo de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia en combinación con el dúo Trajenta.
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en condiciones normales de uso, pero puede ocurrir si la ingesta de calorías es pobre, si el entrenamiento extenuante no se compensa con la suplementación calórica, o cuando se usa simultáneamente con otros agentes reductores de glucosa (como SU e insulina) o etanol . Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos, así como los pacientes con glándula suprarrenal, o insuficiencia hipofisaria o intoxicación por alcohol, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos bloqueantes β-adrenérgicos.
reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de Trajenta - Duo). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel. Estas reacciones comenzaron dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, con algunos informes después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, detenga Trajenta - Duo, busque otras posibles causas del evento e introduzca un tratamiento alternativo para la diabetes.
También se ha informado angioedema con otros inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4). Se debe tener precaución en un paciente con antecedentes de angioedema contra otro inhibidor de DPP-4, ya que no se sabe si dichos pacientes están predispuestos al angioedema con un dúo de trajenta.
Vitamina B 12 niveles
En ensayos clínicos controlados de 29 semanas con metformina, se observó una disminución en los niveles de vitamina B 12 previamente normales en el suero en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina sin manifestaciones clínicas a niveles subnormales. Tal disminución, posiblemente debido a un trastorno La absorción B 12 del complejo del factor intrínseco B 12, rara vez se asocia con anemia o manifestaciones neurológicas (<1 año) de los estudios clínicos debido a la corta duración. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes que reciben tratamiento con metformina a largo plazo, y se han informado reacciones hematológicas y neurológicas adversas después de la comercialización. La disminución en los niveles de vitamina B12 parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la suplementación con vitamina B-12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman Trajenta - Duo, y cualquier anomalía obvia debe investigarse y tratarse adecuadamente. Ciertas personas (personas con insuficiencia de vitamina B 12 o absorción o absorción de calcio) parecen estar predispuestas al desarrollo de niveles subnormales de vitamina B 12. Las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles en estos pacientes.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que reciben inhibidores de DPP-4. El tiempo hasta los síntomas después de que comenzó la terapia con medicamentos varió de un día a otro. Los pacientes experimentaron alivio de síntomas después de suspender el medicamento. Los síntomas se repitieron en un subconjunto de pacientes cuando se reinició el mismo medicamento u otro inhibidor de DPP-4. Considere los inhibidores de DPP-4 como una posible causa de dolor articular intenso y deje de tomar el medicamento si es necesario.
Pemfigoide torpe
Postcomercialización Se han notificado casos de pefigoide ampolloso que requieren hospitalización con inhibidor de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Indique a los pacientes que informen sobre el desarrollo de la vejiga o la erosión mientras reciben Trajenta - Duo. Si se sospecha un pemfigoide nulo, el dúo de trajenta debe suspenderse y remitirse a un dermatólogo para su diagnóstico y tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que proporcionen evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con linagliptina o metformina.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación )
Guía de medicación
antes de comenzar la terapia con Trajenta Duo y volver a leer cada vez que se renueve la receta. Indique a los pacientes que le digan a su médico si desarrolla síntomas inquietantes o inusuales o si un síntoma persiste o empeora.
Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales del dúo Trajenta y sobre las opciones de terapia alternativa. También informe a los pacientes sobre la importancia de adherirse a las instrucciones nutricionales, la actividad física regular, el monitoreo regular del azúcar en la sangre y las pruebas de A1C, la detección y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato en situaciones estresantes como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que la necesidad de medicamentos puede cambiar.
Acidosis láctica
Informe a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido al componente de metformina, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo. Recomiende al paciente que deje de tomar Trajenta y notifique a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, malestar general, mialgia, somnolencia inusual, latidos cardíacos lentos o irregulares, sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otros síntomas no específicos. Los síntomas gastrointestinales a menudo ocurren al comienzo del tratamiento con metformina y pueden ocurrir al comienzo de la terapia con Trajenta - Duo; sin embargo, aconseje a los pacientes que consulten a su médico si desarrollan síntomas inexplicables. Aunque es poco probable que los síntomas de IG que ocurren después de la estabilización estén relacionados con el fármaco, se deben examinar los síntomas para determinar si puede deberse a la acidosis láctica inducida por metformina o cualquier otra afección grave.
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina. Dígales a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, que a veces puede irradiar hacia la espalda y estar acompañado de vómitos o no, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que dejen de tomar Trajenta - Duo inmediatamente y comuníquese con su médico si hay dolor abdominal intenso persistente.
Monitoreo de la función renal
Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos al tratar con Trajenta - Duo.
Indique a los pacientes que le digan a su médico antes de cualquier cirugía o procedimiento radiológico que está tomando Trajenta - Duo, como una interrupción temporal de Trajenta - Duo puede ser necesaria hasta que se confirme la función renal como normal.
Hipoglucemia
Dígales a los pacientes que el riesgo de hipoglucemia aumenta cuando Trajenta - Duo se usa en combinación con un secretagog de insulina (p. Ej. sulfonilurea) y que se puede requerir una dosis más baja de insulina secretagogum para reducir el riesgo de hipoglucemia .
reacciones de hipersensibilidad
Informe a los pacientes que se han informado reacciones alérgicas graves como anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina (uno de los componentes de JENTADUETO XR). Si se presentan síntomas de reacciones alérgicas (como erupción cutánea, caspa o descamación, urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta, que pueden causar dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben dejar de tomar Trajenta-Duo y ver un médico de inmediato.
Dosis olvidada
Indique a los pacientes que tomen el dúo Trajenta solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, aconseje al paciente que no duplique su próxima dosis.
Consumo de alcohol
Advertencia a pacientes con consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras reciben el dúo Trajenta.
Instrucciones de administración
Dígales a los pacientes que toman Trajenta duo que las tabletas deben tragarse enteras y nunca dividirse, triturarse, disolverse o masticarse y que las tabletas Trajenta - Duo disueltas de forma incompleta se pueden excretar en las heces. Se debe informar a los pacientes que si ve tabletas en las heces, debe informar este hallazgo a su médico.
Azúcar en sangre y monitoreo de A1C
Dígales a los pacientes que la respuesta a todas las terapias diabéticas debe controlarse mediante mediciones regulares de azúcar en la sangre y nivel de A1C para reducir estos niveles a la normalidad. El monitoreo de A1C es particularmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
Función renal y otros parámetros hematológicos de monitoreo
Informe a los pacientes que al menos anualmente un monitoreo inicial y regular de los parámetros hematológicos (p. Ej. hemoglobina / hematocrito y glóbulos rojos) y función renal (p. ej. eGFR) debe llevarse a cabo.
Artralgia severa e incapacitante
Dígales a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir en esta clase de medicamento. El tiempo hasta los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si hay dolor articular intenso.
Pemfigoide torpe
Dígales a los pacientes que esta clase de medicamento puede causar una mala pemfigoide. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan ampollas o erosiones.
Embarazo
Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con metformina puede conducir a un embarazo no intencional en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Trajenta duo
No se realizaron experimentos con animales con los productos combinados de Trajenta - Duo para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Se realizaron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas con linagliptina / metformina.
Los siguientes datos se basan en los resultados en estudios con linagliptina y metformina individualmente.
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. La dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día según la exposición a auc. La linagliptina aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años, no a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres) o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica en función de la exposición a auc. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembra (80 mg / kg) aumentaron la incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica según la exposición al AUC.
La linagliptina se realizó en la prueba de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y una in vivo - Ensayo de micronúcleos no mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o el uso de jóvenes vivos hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica basada en la exposición a auc).
clorhidrato de metformina
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas Sprague Dawley a dosis de 150, 300 y 450 mg / kg / día en hombres y 150, 450, 900 y 1200 mg / kg / día en mujeres. Estas dosis son aproximadamente 2, 4 y 8 veces en hombres y 3, 7, 12 y 16 veces en mujeres de la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg / kg / día, según la superficie corporal.. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratas macho o hembra. También se realizó un estudio de carcinogenicidad en Tg. Se usaron ratones transgénicos de CA en dosis de hasta 2000 mg / kg / día dérmicos. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones machos o hembras.
Evaluaciones de genotoxicidad en la prueba de Ames, prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos) y in vivo Las pruebas de micronúcleos de ratón fueron negativas.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 2 veces el MRHD, según las comparaciones de la superficie corporal.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados sobre el uso de dúo de trajenta y linagliptina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo trajenta - asociado a dúo o asociado a linagliptina para defectos de nacimiento graves y abortos espontáneos. Los estudios publicados con metformina durante el embarazo no han mostrado una conexión clara con metformina y un defecto de nacimiento mayor o riesgo de aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo.
No se observaron efectos adversos para el desarrollo en los estudios de reproducción en animales cuando se administró la combinación de ratas preñadas de linagliptina y metformina durante la organogénesis en dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada según la exposición.
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes gestacional con HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia y complicaciones no vinculantes. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado un vínculo claro con metformina y defectos congénitos graves, abortos espontáneos o resultados adversos en madres o fetos cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas, incluidos pequeños tamaños de muestra y grupos de comparación inconsistentes, estos estudios no pueden demostrar definitivamente que existe un riesgo asociado a la metformina.
Datos animales
La linagliptina y la metformina, que son componentes de JENTADUETO XR, se administraron conjuntamente en ratas Wistar Han preñadas durante la organogénesis. No se observó ningún resultado adverso del desarrollo a dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada en función de la exposición. A dosis más altas asociadas con la toxicidad materna, el componente de metformina de la combinación se asoció con una mayor incidencia de malformaciones de costillas y omóplatos fetales a una dosis clínica de 2000 mg ≥ 9 veces según la exposición.
Linagliptina
No se observó ningún resultado adverso de desarrollo cuando se administraron ratas Wistar Han preñadas con linagliptina y conejos del Himalaya a dosis de hasta 240 mg / kg o. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 veces (conejos) la dosis clínica de 5 mg según la exposición. Después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día del embarazo 6 hasta el día de la lactancia 21 en una dosis 49 veces mayor que el fraude clínico de dosis de 5 mg, no se observó un resultado funcional, conductual o reproductivo adverso en la descendencia en función de la exposición.
clorhidrato de metformina
El clorhidrato de metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a conejos preñadas de hasta 600 mg / kg / día durante la organogénesis. Esto corresponde a una exposición de aproximadamente 6 veces la dosis clínica de 2000 mg en función de la superficie corporal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de trajenta - duo o linagliptina en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, la linagliptina está presente en la leche de rata. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche materna. Sin embargo, no hay información suficiente para determinar los efectos de la metformina en el niño amamantado y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. Por lo tanto, los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Trajenta - Duo y los posibles efectos adversos sobre el niño amamantado de Trajenta - Duo o la afección materna subyacente.
Datos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que la metformina está presente en la leche materna, lo que lleva a dosis ácidas de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada al peso materno y una relación leche / plasma entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para determinar definitivamente el riesgo de usar metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y los datos limitados sobre los eventos adversos recopilados en los bebés.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Discuta el potencial del embarazo no intencional con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con metformina puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trajenta - Duo en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Aplicación geriátrica
La linagliptina se excreta mínimamente en el riñón; sin embargo, la metformina se excreta esencialmente en el riñón.
Linagliptina
Hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con linagliptina 5 mg de 15 estudios clínicos con linagliptina; 1085 (27%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 131 (3%) tenían 75 años o más. De estos pacientes, 2566 se inscribieron en 12 estudios doble ciego controlados con placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en los ancianos. Si bien los estudios clínicos con linagliptina no han encontrado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Metformina
Los ensayos clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si estaba respondiendo de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, así como la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica, lo que refleja el mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en los ancianos.
Insuficiencia renal
La metformina se excreta esencialmente en el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Trajenta duo está contraindicado en insuficiencia renal grave: pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fibra de eGFR) inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
Si se suspende el dúo Trajenta debido a signos de insuficiencia renal, la linagliptina se puede continuar como una sola tableta con la misma dosis diaria total de 5 mg. No se recomienda ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Trajenta duo no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Linagliptina / metformina
Se estudió la seguridad de la linagliptina concomitante (dosis diaria de 5 mg) y la metformina (dosis diaria promedio de aproximadamente 1800 mg) en 2816 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que fueron tratados en ensayos clínicos durante 12 semanas.
Se llevaron a cabo tres estudios controlados con placebo con linagliptina + metformina: 2 estudios duraron 24 semanas, 1 estudio 12 semanas. Se produjeron reacciones adversas en los 3 ensayos clínicos controlados con placebo, que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina (n = 875) y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo + metformina (n = 539) nasofaringitis (5.7% vs 4.3%).
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, los efectos secundarios informados en ≥ 5% de los pacientes que reciben linagliptina + metformina y que ocurren con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Efectos secundarios en ≥ 5% de los pacientes tratados con linagliptina + metformina Y más que con placebo en un estudio de diseño factorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) | Monoterapia con linagliptina n = 142 n (%) | Metformina en monoterapia n = 291 n (%) | Combinación de linagliptina con metformina n = 286 n (%) | |
nasofaringitis | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
< | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Otros efectos secundarios informados en estudios clínicos con linagliptina + metformina fueron hipersensibilidad (p. Ej. urticaria, angioedema o hiperreactividad bronquial), tos, disminución del apetito, náuseas, vómitos, prurito y pancreatitis.
Linagliptina
Los efectos secundarios informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: nasofaringitis (7.0% versus 6.1%), diarrea (3.3% versus 3.0%) y tos (2.1% versus 1.4%).
Las tasas para otros efectos secundarios de linagliptina 5 mg versus placebo, cuando se usó linagliptina en combinación con medicamentos antidiabéticos específicos, fueron: infección del tracto urinario (3.1% versus 0%) e hipertrigliceridemia (2.4% versus 0%) si se utilizó linagliptina como aditivo para sulfonilurea; Hiperlipidemia (2.7% versus 0.8%) y aumento de peso (2.3% versus 0.8%) si se usó linagliptina como aditivo para pioglitazona; y estreñimiento (2.1% versus 1%) si se usó linagliptina como aditivo para la terapia de insulina basal.
Otros efectos secundarios informados en estudios clínicos con linagliptina en monoterapia fueron hipersensibilidad (p. Ej. urticaria, angioedema, descamación localizada de la piel o hiperreactividad bronquial) y mialgia. En el programa de estudio clínico, se informó pancreatitis en 15.2 casos por 10,000 pacientes durante el tratamiento con linagliptina en comparación con 3.7 casos por 10,000 pacientes durante el tratamiento con un comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se han informado otros tres casos de pancreatitis después de la última dosis de linagliptina.
Metformina
Los efectos secundarios más comunes debido al inicio de la metformina son diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza. En un ensayo clínico de 24 semanas que agregó metformina o placebo con liberación prolongada a la terapia con gliburida, los efectos secundarios más comunes (> 5% y más que el placebo) en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13.7% versus 4.9%), diarrea (12.5% versus 5.6%) y náuseas (.
Hipoglucemia
Linagliptina / metformina
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, se informó hipoglucemia en 4 (1.4%) de 286 sujetos tratados con linagliptina + metformina, 6 (2.1%) de 291 sujetos tratados con metformina y 1 (1.4%) de 72 sujetos tratados con placebo. Cuando se administró linagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea, 181 (22.9%) de 792 pacientes informaron hipoglucemia en comparación con 39 (14.8%) de 263 pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina y sulfonilurea. Los efectos secundarios de la hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia. La medición simultánea de glucosa no fue necesaria o fue normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible concluir que todos estos informes reflejan hipoglucemia real.
Pruebas de laboratorio
Linagliptina
Crecimiento de ácido úrico: los cambios en los valores de laboratorio que fueron más comunes en el grupo de linagliptina y ≥ 1% más que en el grupo placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa: en un estudio clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, Se observó un aumento promedio en las concentraciones de lipasa del 30% en comparación con el valor inicial a 24 semanas en el brazo de linagliptina con una disminución promedio del 2% en el brazo de placebo. Se observaron niveles de lipasa superiores a 3 veces el límite superior del valor normal en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de linagliptina y placebo.
Metformina
Disminución de la absorción de vitamina B 12: el tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B 12, que rara vez puede conducir a una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 (p. Ej. anemia megaloblast).
Experiencia post marketing
Los siguientes efectos secundarios se encontraron cuando se usaron después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Linagliptina
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa e incapacitante
- Sarpullido
- Pemfigoide torpe
- Úlceras bucales, estomatitis
Metformina
- Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta
En caso de sobredosis con Trajenta - Duo, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. Use las medidas de apoyo habituales (p. Ej. eliminar material no absorbido del tracto gastrointestinal, usar monitoreo clínico y realizar un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es poco probable. Sin embargo, la metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para eliminar la metformina acumulada en pacientes sospechosos de sobredosis en el dúo trajenta.
Linagliptina
No se produjeron efectos secundarios clínicos relacionados con la dosis durante estudios clínicos controlados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (120 veces la dosis diaria recomendada). No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la toma de más de 50 gramos. Se ha informado hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Linagliptina
La linagliptina se une reversiblemente a DPP-4 y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina dependiente de glucosa aumenta la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que lleva a una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad de DPP-4, pero no la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.
Hercelectrofisiología
En un estudio cruzado aleatorizado de 4 vías controlado con placebo con un comparador activo, 36 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc a la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina después de una dosis de 5 mg fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas.
Trajenta - Duo
La administración de trajenta-duo con una comida rica en grasas condujo a una reducción en la exposición total (AUC 0-72) de linagliptina hasta en un 7-22%; Este efecto no es clínicamente relevante. Con metformina con liberación prolongada, las comidas altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (AUC 0-tz) en aproximadamente un 54-71% en comparación con el ayuno, mientras que C max aumentó hasta un 11%. Las comidas se extienden por T max por aproximadamente 3 horas.
Absorción
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen al menos en dos fases con una vida media terminal larga (> 100 horas), según la unión saturada de linagliptina a DPP-4. Sin embargo, la eliminación prolongada no contribuye a la acumulación de la droga. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, según lo determinado por la administración oral de varias dosis de linagliptina 5 mg, es de aproximadamente 12 horas. Después de una dosis diaria única, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de linagliptina 5 mg se alcanzan en la tercera dosis y C max y AUC se incrementan en un factor de 1.3 en comparación con la primera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó menos de la dosis proporcionalmente en el rango de dosis de 1 a 10 mg. La farmacocinética de linagliptina es similar en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Metformina
Después de una dosis única oral de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de metformina de liberación prolongada después de una comida, se alcanza el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de metformina (Tmax) después de aproximadamente 7 a 8 horas. En estudios de dosis única y múltiple en voluntarios sanos, Se proporciona la dosis una vez al día de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) Una exposición sistémica equivalente, medido por el AUC, y hasta un 35% más de CMAX de metformina en comparación con la liberación inmediata, que se administra como 500 mg dos veces al día.
Las dosis orales individuales de metformina con liberación prolongada de 500 mg a 2500 mg dieron como resultado un aumento menos que proporcional tanto en el AUC como en el C máx. Las comidas bajas en grasas y altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (medida por AUC) a las tabletas de metformina-retard en aproximadamente un 38% o. Ambas comidas extendieron la metformina T max en aproximadamente 3 horas, pero C max no se vio afectado.
Distribución
Linagliptina
El volumen medio de distribución en estado estacionario aparente después de una dosis única intravenosa de 5 mg de linagliptina a voluntarios sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye en gran medida por todo el tejido. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración y disminuye de aproximadamente el 99% en 1 nmol / L a 75% en ≥ 30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. El control del plasma no cambia en pacientes con disfunción renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de tabletas de clorhidrato de metformina con fraude de liberación inmediata de 850 mg con un promedio de 654 y más; 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las SU que están unidas a más del 90% de proteínas. Particiones de metformina en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de tabletas de metformina, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 mcg / ml. Durante ensayos clínicos controlados con metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (aproximadamente el 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo es una ruta menor de eliminación. Una pequeña parte de la linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo que tiene una exposición en estado estacionario del 13,3% a linagliptina.
Metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Eliminación
Linagliptina
Después de la administración de una dosis oral de linagliptina [14C] a voluntarios sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó dentro de los 4 días posteriores a la administración a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%). El aclaramiento renal en el estado estacionario es de aproximadamente 70 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.