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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
TORISEL® (temsirolimus) se suministra como un kit que consta de lo siguiente:
Inyección de TORISEL (temsirolimus) (25 mg / ml). El vial de TORISEL contiene temsirolimus a una concentración de 25 mg / ml. El vial contiene un sobrellenado de 0.2 ml para garantizar la capacidad de retirar la dosis recomendada.
DILUYENTE para TORISEL® El vial DILUENT incluye un volumen entregable de 1,8 ml. Este vial contiene un sobrellenado para garantizar que se pueda retirar el volumen apropiado.
Almacenamiento y manejo
NDC 0008-1179-01 TORISEL® (temsirolimus) inyección, 25 mg / ml .
Cada kit se suministra en una sola caja que contiene un vial de un solo uso de 25 mg / ml de temsirolimus y un vial DILUENTE que incluye un volumen entregable de 1,8 ml, y debe almacenarse a 2o – 8o C (36o – 46o F). Proteger de la luz.
REFERENCIAS
1). Alerta de NIOSH: Prevención de exposiciones ocupacionales a medicamentos antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de atención médica. 2004. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Servicio de Salud Pública, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional, DHHS (NIOSH) Publicación No. 2004-165.
2). Manual técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. Control de la exposición ocupacional a drogas peligrosas. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Directrices de ASHP sobre el manejo de medicamentos peligrosos. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63: 1172-1193.
4). Polovich, M., White, J. M. y Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Pautas y recomendaciones de quimioterapia y bioterapia para la práctica (2do. ed.) Pittsburgh, PA: Sociedad de Enfermería de Oncología.
Distribuido por: Wyeth Pharmaceuticals Inc, una subsidiaria de Pfizer Inc, Filadelfia, PA 19101. Revisado: julio de 2016.
TORISEL está indicado para el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales.
Carcinoma avanzado de células renales
La dosis recomendada de TORISEL para el carcinoma avanzado de células renales se infunde en 25 mg durante un período de 30 a 60 minutos una vez por semana.
El tratamiento debe continuar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
Premedicación
Los pacientes deben recibir difenhidramina intravenosa profiláctica de 25 a 50 mg (o antihistamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes del inicio de cada dosis de TORISEL
Interrupción / Ajuste de dosis
TORISEL debe mantenerse para el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1,000 / mm3, recuento de plaquetas <75,000 / mm3, o NCI CTCAE grado 3 o mayores reacciones adversas. Una vez que las toxicidades se hayan resuelto a grado 2 o menos, TORISEL puede reiniciarse con la dosis reducida en 5 mg / semana a una dosis no inferior a 15 mg / semana.
Pautas de modificación de dosis
Insuficiencia hepática
Tenga precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática. Si se debe administrar TORISEL en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina> 1 - 1.5 × ULN o AST> ULN pero bilirrubina ≤ULN), reduzca la dosis de TORISEL a 15 mg / semana. TORISEL está contraindicado en pacientes con bilirrubina> 1.5 × ULN .
Inhibidores concomitantes fuertes de CYP3A4
Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). El jugo de toronja también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sirolimus (un metabolito principal de temsirolimus) y debe evitarse. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con un inhibidor fuerte de CYP3A4, según estudios farmacocinéticos, se debe considerar una reducción de la dosis de TORISEL a 12.5 mg / semana. Se predice que esta dosis de TORISEL ajustará el AUC al rango observado sin inhibidores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Si se suspende el inhibidor fuerte, se debe permitir un período de lavado de aproximadamente 1 semana antes de que la dosis de TORISEL se ajuste nuevamente a la dosis utilizada antes del inicio del inhibidor fuerte de CYP3A4.
Inductores CYP3A4 fuertes concomitantes
Se debe evitar el uso de inductores concomitantes fuertes de CYP3A4 (p. Ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con un inductor fuerte de CYP3A4, según estudios farmacocinéticos, se debe considerar un aumento de la dosis de TORISEL de 25 mg / semana a 50 mg / semana. Se predice que esta dosis de TORISEL ajustará el AUC al rango observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Si se suspende el inductor fuerte, la dosis de temsirolimus debe devolverse a la dosis utilizada antes del inicio del inductor fuerte de CYP3A4.
Instrucciones para la preparación
TORISEL debe almacenarse bajo refrigeración a 2 ° –8 ° C (36 ° –46 ° F) y protegerse de la luz. Durante el manejo y preparación de mezclas, TORISEL debe protegerse de la luz ambiental excesiva y la luz solar. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP (di-2-etilhexil ftalato), que puede lixiviarse de bolsas o juegos de infusión de PVC, la dilución final de TORISEL para perfusión debe almacenarse en botellas (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico ( polipropileno, poliolefina) y administrado a través de juegos de administración revestidos de polietileno.
La inyección de TORISEL 25 mg / ml debe diluirse con el diluyente suministrado antes de una dilución adicional en la inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP .
Tenga en cuenta que tanto la inyección de TORISEL como los viales diluyentes contienen un sobrellenado para garantizar que se pueda retirar el volumen recomendado.
Siga este proceso de dilución en dos pasos de manera aséptica.
Paso 1 :
DILUCIÓN DE INYECCIÓN DE TORISEL 25 MG / ML CON DILUENTE SUMINISTRADO
- Cada vial de Torisel (temsirolimus) debe mezclarse primero con 1,8 ml del diluyente cerrado. La solución resultante contiene 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Mezcle bien por inversión del vial. Permita que disminuya el tiempo suficiente para que las burbujas de aire disminuyan. La solución debe ser transparente a ligeramente turbia, incolora a amarilla clara, esencialmente libre de partículas visuales.
La mezcla concentrado-diluyente es estable por debajo de 25ºC por hasta 24 horas.
Paso 2 :
DILUCIÓN DE MEZCLA DE DILUYENTE CONCENTRADO CON 0.9% DE INYECCIÓN DE CLORURO DE SODIO, USP
- Extraiga con precisión la cantidad requerida de mezcla concentrado-diluyente que contiene temsirolimus 10 mg / ml como se prepara en el Paso 1 del vial (p. Ej., 2.5 ml para una dosis de temsirolimus de 25 mg) y diluir adicionalmente en una bolsa de infusión que contenga 250 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP .
- Mezcle por inversión de la bolsa o botella, evitando sacudidas excesivas, ya que esto puede causar espuma.
La solución resultante debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. La mezcla de TORISEL en la inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP debe protegerse de la luz ambiental excesiva y la luz solar.
Administración
- La administración de la solución diluida final debe completarse dentro de las seis horas desde el momento en que TORISEL se agrega por primera vez a 0.9% de inyección de cloruro de solución, USP
- TORISEL se infunde durante un período de 30 a 60 minutos una vez por semana. El uso de una bomba de infusión es el método preferido de administración para garantizar la entrega precisa del producto.
- Los materiales de administración apropiados deben estar compuestos de vidrio, poliolefina o polietileno para evitar la pérdida excesiva de producto y la extracción de dietilhexilftalato (DEHP). Los materiales de administración deben consistir en tubos sin DEHP, sin cloruro de polivinilo (PVC) con el filtro apropiado. En el caso de que deba usarse un conjunto de administración de PVC, no debe contener DEHP. Se recomienda la administración de un filtro de polietersulfona en línea con un tamaño de poro de no más de 5 micras para evitar la posibilidad de infundir partículas de más de 5 micras. Si el conjunto de administración disponible no tiene un filtro en línea incorporado, se debe agregar un filtro de polietersulfona en el conjunto (es decir,., un filtro final) antes de que la mezcla llegue a la vena del paciente. Se pueden usar diferentes filtros finales, que varían en tamaño de poro de filtro desde 0.2 micras hasta 5 micras. No se recomienda el uso de un filtro en línea y final.
- TORISEL, cuando está diluido, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción DEHP del PVC. Esto debe considerarse durante la preparación y administración de TORISEL, incluido el tiempo de almacenamiento transcurrido cuando está en contacto directo con PVC después de la constitución.
Compatibilidades e incompatibilidades
La inyección de TORISEL sin diluir no debe agregarse directamente a soluciones de infusión acuosa. La adición directa de la inyección de TORISEL a soluciones acuosas dará como resultado la precipitación del fármaco. Combine siempre la inyección de TORISEL con DILUENTE para TORISEL antes de agregar a soluciones de infusión. Se recomienda administrar TORISEL en inyección de cloruro de sodio al 0.9% después de combinarlo con diluyente. No se ha evaluado la estabilidad de TORISEL en otras soluciones de infusión. La adición de otros medicamentos o agentes nutricionales a las mezclas de TORISEL en la inyección de cloruro de sodio al 0.9% no se ha evaluado y debe evitarse. El temsirolimus se degrada tanto por ácidos como por bases, y por lo tanto se deben evitar las combinaciones de temsirolimus con agentes capaces de modificar el pH de la solución.
TORISEL está contraindicado en pacientes con bilirrubina> 1.5 × ULN .
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Hipersensibilidad / reacciones de infusión
Las reacciones de hipersensibilidad / infusión, que incluyen, entre otras, enrojecimiento, dolor en el pecho, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de conciencia, hipersensibilidad y anafilaxia, se han asociado con la administración de temsirolimus. Estas reacciones pueden ocurrir muy temprano en la primera infusión, pero también pueden ocurrir con infusiones posteriores. Los pacientes deben ser monitoreados durante toda la infusión y debe haber atención de apoyo adecuada disponible. La infusión de temsirolimus debe interrumpirse en todos los pacientes con reacciones graves a la perfusión y se debe administrar la terapia médica adecuada.
TORISEL debe usarse con precaución en personas con hipersensibilidad conocida al temsirolimus o sus metabolitos (incluido sirolimus), polisorbato 80 o cualquier otro componente (incluidos los excipientes) de TORISEL
Una H1 antihistamínico debe administrarse a pacientes antes del inicio de la infusión intravenosa de temsirolimus. TORISEL debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a un antihistamínico, o pacientes que no pueden recibir un antihistamínico por otras razones médicas.
Si un paciente desarrolla una reacción de hipersensibilidad durante la infusión de TORISEL, se debe detener la infusión y se debe observar al paciente durante al menos 30 a 60 minutos (dependiendo de la gravedad de la reacción). A discreción del médico, el tratamiento puede reanudarse con la administración de una H1-antagonista del receptor (como difenhidramina), si no se administró previamente, y / o una H2antagonista del receptor (como 20 mg de famotidina intravenosa o 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de TORISEL. La infusión puede reanudarse a una velocidad más lenta (hasta 60 minutos).
Se debe realizar una evaluación de riesgo-beneficio antes de la continuación de la terapia con temsirolimus en pacientes con reacciones graves o potencialmente mortales.
Insuficiencia hepática
La seguridad y la farmacocinética de TORISEL se evaluaron en un estudio de fase 1 de aumento de dosis en 110 pacientes con grados normales o variables de insuficiencia hepática. Los pacientes con bilirrubina basal> 1.5 × ULN experimentaron una mayor toxicidad que los pacientes con bilirrubina basal ≤1.5 × ULN cuando fueron tratados con TORISEL. La frecuencia general de reacciones adversas y muertes de grado ≥ 3, incluyendo muertes por enfermedad progresiva, fueron mayores en pacientes con bilirrubina basal> 1.5 × ULN debido al mayor riesgo de muerte.
Tenga precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática leve. Las concentraciones de temsirolimus y su metabolito sirolimus aumentaron en pacientes con niveles elevados de AST o bilirrubina. Si se debe administrar TORISEL en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina> 1 - 1.5 × ULN o AST> ULN pero bilirrubina ≤ULN), reduzca la dosis de TORISEL a 15 mg / semana.
Intolerancia a la hiperglucemia / glucosa
Es probable que el uso de TORISEL produzca aumentos en la glucosa sérica. En el ensayo de fase 3, el 89% de los pacientes que recibieron TORISEL tenían al menos una glucosa sérica elevada durante el tratamiento, y el 26% de los pacientes informaron hiperglucemia como un evento adverso. Esto puede resultar en la necesidad de un aumento en la dosis o el inicio de la insulina y / o la terapia con agentes hipoglucemiantes orales. La glucosa sérica debe analizarse antes y durante el tratamiento con TORISEL. Se debe aconsejar a los pacientes que informen sed excesiva o cualquier aumento en el volumen o la frecuencia de micción.
Infecciones
El uso de TORISEL puede provocar inmunosupresión. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar infecciones, incluidas infecciones oportunistas.
Se ha informado neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP), incluidas muertes, en pacientes que recibieron temsirolimus. Esto puede estar asociado con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. La profilaxis de PJP debe considerarse cuando se requiere el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se produjeron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos de los cuales causaron la muerte, en pacientes que recibieron TORISEL. Algunos pacientes eran asintomáticos o tenían síntomas mínimos, con infiltrados detectados en tomografía computarizada o radiografía de tórax. Otros presentaron síntomas como disnea, tos, hipoxia y fiebre. Algunos pacientes requirieron la interrupción de TORISEL y / o el tratamiento con corticosteroides y / o antibióticos, mientras que algunos pacientes continuaron el tratamiento sin intervención adicional. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore.
Se recomienda que los pacientes se sometan a una evaluación radiográfica basal mediante tomografía computarizada pulmonar o radiografía de tórax antes del inicio de la terapia con TORISEL. Siga dichas evaluaciones periódicamente, incluso en ausencia de síntomas respiratorios clínicos.
Se recomienda que los pacientes sean seguidos de cerca por la aparición de síntomas respiratorios clínicos. Si se desarrollan síntomas respiratorios clínicamente significativos, considere suspender la administración de TORISEL hasta después de la recuperación de los síntomas y mejorar los hallazgos radiográficos relacionados con la neumonitis. Se puede considerar el tratamiento empírico con corticosteroides y / o antibióticos. Las infecciones oportunistas como la PJP deben considerarse en el diagnóstico diferencial. Para los pacientes que requieren el uso de corticosteroides, se puede considerar la profilaxis de PJP.
Hiperlipemia
Es probable que el uso de TORISEL produzca aumentos en los triglicéridos séricos y el colesterol. En el ensayo de fase 3, el 87% de los pacientes que recibieron TORISEL tenían al menos un valor elevado de colesterol en suero y el 83% tenía al menos un valor elevado de triglicéridos en suero. Esto puede requerir el inicio o aumento de la dosis de agentes hipolipemiantes. El colesterol sérico y los triglicéridos deben analizarse antes y durante el tratamiento con TORISEL
Perforación intestinal
Se produjeron casos de perforación intestinal fatal en pacientes que recibieron TORISEL. Estos pacientes presentaron fiebre, dolor abdominal, acidosis metabólica, heces con sangre, diarrea y / o abdomen agudo. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato cualquier dolor o sangre abdominal nuevo o que empeore en sus heces.
Fracaso renal
Se produjeron casos de insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva y a veces mortal no claramente relacionados con la progresión de la enfermedad en pacientes que recibieron TORISEL. Algunos de estos casos no respondieron a la diálisis.
Complicaciones de curación de heridas
El uso de TORISEL se ha asociado con la curación anormal de heridas. Por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de TORISEL en el período perioperatorio.
Hemorragia intracerebral
Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (tumor primario del SNC o metástasis) y / o que reciben terapia anticoagulante pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hemorragia intracerebral (incluidos resultados fatales) mientras reciben TORISEL
Coadministración con inductores o inhibidores del metabolismo de CYP3A
Agentes que inducen el metabolismo de CYP3A :
Los inductores fuertes de CYP3A4 / 5 como la dexametasona, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, rifabutina y rifampacina pueden disminuir la exposición del metabolito activo, sirolimus. Si no se puede administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar un ajuste de dosis. S t. La hierba de Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de TORISEL de manera impredecible. Los pacientes que reciben TORISEL no deben tomar St. La hierba de Juan concomitantemente.
Agentes que inhiben el metabolismo de CYP3A :
Los inhibidores fuertes de CYP3A4 como atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina pueden aumentar las concentraciones sanguíneas del metabolito activo sirolimus. Si no se pueden administrar tratamientos alternativos, se debe considerar un ajuste de dosis.
Uso concomitante de TORISEL con Sunitinib
La combinación de TORISEL y sunitinib resultó en una toxicidad limitante de la dosis. Toxicidades limitantes de la dosis (Erupción maculopapular eritematosa de grado 3/4, y gota / celulitis que requieren hospitalización) se observaron en dos de cada tres pacientes tratados en la primera cohorte de un estudio de fase 1 a dosis de TORISEL 15 mg IV por semana y sunitinib 25 mg oral por día (Días 1-28 seguido de un descanso de 2 semanas).
Vacunas
Se debe evitar el uso de vacunas vivas y el contacto cercano con quienes han recibido vacunas vivas durante el tratamiento con TORISEL. Ejemplos de vacunas vivas son: influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas tifoideas TY21a.
Uso en el embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados de TORISEL en mujeres embarazadas. Sin embargo, según su mecanismo de acción, TORISEL puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El temsirolimus administrado diariamente como formulación oral causó toxicidades embriofetal e intrauterina en ratas y conejos a exposiciones subterapéuticas humanas. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma el medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante todo el tratamiento y durante 3 meses después de que la terapia con TORISEL se haya detenido.
Los hombres deben recibir asesoramiento sobre los efectos de TORISEL en el feto y los espermatozoides antes de comenzar el tratamiento. Los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y se recomienda continuar durante 3 meses después de la última dosis de TORISEL
Pacientes de edad avanzada
Según los resultados de un estudio de fase 3, los pacientes de edad avanzada pueden ser más propensos a experimentar ciertas reacciones adversas, como diarrea, edema y neumonía.
Monitoreo de pruebas de laboratorio
En el ensayo aleatorizado de fase 3, se verificaron semanalmente los recuentos sanguíneos completos (CBC) y se verificaron los paneles químicos cada dos semanas. La monitorización de laboratorio para pacientes que reciben TORISEL puede necesitar realizarse con mayor o menor frecuencia a discreción del médico.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con temsirolimus. Sin embargo, el sirolimus, el metabolito principal del temsirolimus en humanos, fue cancerígeno en ratones y ratas. Se informaron los siguientes efectos en ratones y / o ratas en los estudios de carcinogenicidad realizados con sirolimus: linfoma, adenoma y carcinoma hepatocelular y adenoma testicular.
Temsirolimus no fue genotóxico en una batería de in vitro (mutación inversa bacteriana en Salmonella typhimurium y Escherichia coli, mutación directa en células de linfoma de ratón y aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino) y ensayos in vivo (micronúcleo de ratón).
En ratas macho, se observaron los siguientes efectos de fertilidad: disminución del número de embarazos, disminución de la concentración y motilidad de los espermatozoides, disminución del peso de los órganos reproductivos y degeneración tubular testicular. Estos efectos se observaron a dosis orales de temsirolimus ≥3 mg / m2/ día (aproximadamente 0.2 veces la dosis intravenosa recomendada por el humano). La fertilidad estuvo ausente a 30 mg / m2/día.
En ratas hembras, se produjo una mayor incidencia de pérdidas previas y posteriores a la implantación a dosis orales ≥4.2 mg / m2/ día (aproximadamente 0.3 veces la dosis intravenosa recomendada por el humano), lo que resulta en un menor número de fetos vivos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D .
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante todo el tratamiento y durante 3 meses después de que la terapia con TORISEL se haya detenido. Temsirolimus puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
El temsirolimus administrado diariamente como formulación oral causó toxicidades embriofetal e intrauterina en ratas y conejos a exposiciones subterapéuticas humanas. Los efectos adversos embriofetales en ratas consistieron en un peso fetal reducido y osificaciones reducidas, y en conejos se incluyó un peso fetal reducido, omfalocele, sternabrae bifurcado, costillas con muesca y osificaciones incompletas.
En ratas, se observaron los efectos adversos intrauterinos y embriofetales a la dosis oral de 2,7 mg / m2/ día (aproximadamente 0.04 veces el AUC en pacientes con cáncer a la dosis recomendada por el ser humano). En conejos, se observaron los efectos adversos intrauterinos y embriofetales a la dosis oral de ≥7.2 mg / m2/ día (aproximadamente 0.12 veces el AUC en pacientes con cáncer a la dosis humana recomendada).
Madres lactantes
No se sabe si TORISEL se excreta en la leche humana, y debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para sirolimus (metabolito activo de TORISEL) en estudios con animales, Se debe tomar la decisión de suspender la enfermería o suspender TORISEL, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
Se dispone de datos limitados sobre el uso de temsirolimus en pacientes pediátricos. No se ha establecido la efectividad de temsirolimus en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes / refractarios avanzados.
TORISEL se estudió en 71 pacientes (59 pacientes de 1 a 17 años y 12 pacientes de 18 a 21 años) con tumores sólidos recidivantes / refractarios en un estudio farmacodinámico exploratorio y de seguridad de fase 1-2.
En la fase 1, 19 pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes / refractarios avanzados recibieron TORISEL a dosis que oscilan entre 10 mg / m2 a 150 mg / m2 como una infusión intravenosa de 60 minutos una vez por semana en ciclos de tres semanas.
En la fase 2, 52 pacientes pediátricos con neuroblastoma recurrente / recurrente, rabdomiosarcoma o glioma de alto grado recibieron TORISEL a una dosis semanal de 75 mg / m2 Uno de los 19 pacientes con neuroblastoma logró una respuesta parcial. No hubo respuestas objetivas en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma recurrente / recurrente o glioma de alto grado.
Las reacciones adversas asociadas con TORISEL fueron similares a las observadas en adultos. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en pacientes pediátricos que reciben los 75 mg / m2 dosis incluida trombocitopenia, infecciones, astenia / fatiga, fiebre, dolor, leucopenia, erupción cutánea, anemia, hiperlipidemia, aumento de la tos, estomatitis, anorexia, aumento de los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, hipercolesterolemia, hiperglucemia, dolor abdominal, dolor de cabeza, artralgia, vómitos respiratorios superiores.
Farmacocinética
En la fase 1 del ensayo pediátrico mencionado anteriormente, la dosis única y la exposición sistémica total (AUC) de dosis múltiple de temsirolimus y sirolimus fueron inferiores a la dosis proporcional en el rango de dosis de 10 a 150 mg / m2.
En la porción de la fase 2, la farmacocinética de dosis múltiple (Día 1, Ciclo 2) de TORISEL 75 mg / m2 se caracterizaron en 35 pacientes adicionales de 28 días a 21 años (edad media de 8 años). El aclaramiento geométrico ajustado de la superficie corporal media de temsirolimus y sirolimus fue de 9,45 L / h / m2 y 9.26 L / h / m2, respectivamente. La vida media de eliminación de temsirolimus y sirolimus fue de 31 horas y 44 horas, respectivamente.
La exposición (AUCss) a temsirolimus y sirolimus fue aproximadamente 6 veces y 2 veces mayor, respectivamente, que la exposición en pacientes adultos que recibieron una infusión intravenosa de 25 mg.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de TORISEL no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Según los resultados de un estudio de fase 3, los pacientes de edad avanzada pueden ser más propensos a experimentar ciertas reacciones adversas, como diarrea, edema y neumonía.
Deterioro renal
No se realizaron estudios clínicos con TORISEL en pacientes con función renal disminuida. Menos del 5% de la radiactividad total se excretó en la orina después de una dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus marcado con [14C] en sujetos sanos. No se espera que el deterioro renal influya notablemente en la exposición al fármaco, y no se recomienda ajustar la dosis de TORISEL en pacientes con insuficiencia renal.
TORISEL no se ha estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Insuficiencia hepática
TORISEL se evaluó en un estudio de fase 1 de aumento de dosis en 110 pacientes con grados normales o variables de insuficiencia hepática según lo definido por los niveles de AST y bilirrubina y los pacientes con trasplante de hígado (Tabla 3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave aumentaron las tasas de reacciones adversas y muertes, incluidas las muertes por enfermedad progresiva, durante el estudio (Tabla 3).
Tabla 3 - Reacciones adversas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas más función hepática normal o deteriorada
Función hepática* | Rango de dosis de TORISEL | Reacciones adversas Grado ≥ 3 ** n (%) |
Muerte*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25-175 | 20 (80,0) | 2 (8.0) |
Ligero (n = 39) | 10-25 | 32 (82,1) | 5 (12.8) |
Moderado (n = 20) |
10-25 | 19 (95,0) | 8 (40,0) |
Severo (n = 24) | 7.5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54,2) |
Trasplante de hígado (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
* Grupos de funciones hepáticas: normal = bilirrubina y AST ≤ULN; leve = bilirrubina> 1 - 1.5 × ULN o AST> ULN pero bilirrubina ≤ULN; moderado = bilirrubina> 1.5 - 3 × ULN; grave = bilirrubina> 3 × ULN; trasplante de hígado ** Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 3.0, incluida toda causalidad. *** Incluye muertes por enfermedad progresiva y reacciones adversas. |
TORISEL está contraindicado en pacientes con bilirrubina> 1.5 × ULN. Tenga precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática leve. Si se debe administrar TORISEL en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina> 1-1.5 × ULN o AST> ULN pero bilirrubina ≤ULN), reduzca la dosis de TORISEL a 15 mg / semana. Debido a que existe la necesidad de un ajuste de la dosis basado en la función hepática, se recomienda evaluar los niveles de AST y bilirrubina antes del inicio de TORISEL y periódicamente a partir de entonces.
Efecto de temsirolimus en CYP2D6 o CYP3A
La concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se vio afectada cuando se administraron conjuntamente 25 mg de temsirolimus. No se anticipa ningún efecto clínicamente significativo cuando 25 mg de temsirolimus se administran conjuntamente con agentes metabolizados por CYP2D6 o CYP3A
Embarazo Categoría D .
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante todo el tratamiento y durante 3 meses después de que la terapia con TORISEL se haya detenido. Temsirolimus puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
El temsirolimus administrado diariamente como formulación oral causó toxicidades embriofetal e intrauterina en ratas y conejos a exposiciones subterapéuticas humanas. Los efectos adversos embriofetales en ratas consistieron en un peso fetal reducido y osificaciones reducidas, y en conejos se incluyó un peso fetal reducido, omfalocele, sternabrae bifurcado, costillas con muesca y osificaciones incompletas.
En ratas, se observaron los efectos adversos intrauterinos y embriofetales a la dosis oral de 2,7 mg / m2/ día (aproximadamente 0.04 veces el AUC en pacientes con cáncer a la dosis recomendada por el ser humano). En conejos, se observaron los efectos adversos intrauterinos y embriofetales a la dosis oral de ≥7.2 mg / m2/ día (aproximadamente 0.12 veces el AUC en pacientes con cáncer a la dosis humana recomendada).
Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con TORISEL en ensayos clínicos y se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.
- Hipersensibilidad / reacciones de infusión
- Insuficiencia hepática
- Intolerancia a la hiperglucemia / glucosa
- Infecciones
- Enfermedad pulmonar intersticial
- Hiperlipemia
- Perforación intestinal
- Fracaso renal
- Complicaciones de curación de heridas
- Hemorragia intracerebral
Las reacciones adversas más comunes (≥30%) observadas con TORISEL son erupción cutánea, astenia, mucositis, náuseas, edema y anorexia. Las anomalías de laboratorio más comunes (≥30%) observados con TORISEL son anemia, hiperglucemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia, linfopenia, fosfatasa alcalina elevada, creatinina sérica elevada, hipofosfatemia, trombocitopenia, AST elevada y leucopenia.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En el estudio abierto aleatorizado de fase 3 de interferón alfa (IFN-α) solo, TORISEL solo, y TORISEL e IFN-α, se trató a un total de 616 pacientes. Doscientos pacientes recibieron IFN-α semanalmente, 208 recibieron TORISEL 25 mg semanalmente y 208 pacientes recibieron una combinación de TORISEL e IFN-α semanalmente.
El tratamiento con la combinación de TORISEL 15 mg e IFN-α se asoció con una mayor incidencia de reacciones adversas múltiples y no resultó en un aumento significativo en la supervivencia general en comparación con IFN-α solo.
La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que experimentan reacciones adversas emergentes del tratamiento. Se enumeran las reacciones informadas en al menos el 10% de los pacientes que recibieron TORISEL 25 mg solo o IFN-α solo. La Tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes que experimentan anormalidades de laboratorio seleccionadas. Los datos para las mismas reacciones adversas y anormalidades de laboratorio en el brazo de IFN-α solo se muestran para comparación:
Tabla 1 - Reacciones adversas notificadas al menos al 10% de los pacientes que recibieron 25 mg de TORISEL IV o IFN-α en el ensayo aleatorio
Reacción adversa | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Todos los grados * n (%) | Grados 3 y 4 * n (%) |
Todos los grados * n (%) | Grados 3 y 4 * n (%) |
|
Trastornos generales | ||||
Astenia | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Edemaa | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Dolor | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pirexia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Pérdida de peso | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Dolor de cabeza | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dolor en el pecho | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Escalofríos | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Mucositisb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anorexia | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Náuseas | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarrea | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Dolor abdominal | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Estreñimiento | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vómitos | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infecciones | ||||
Infeccionesc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infección del tracto urinariod | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Faringitis | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rinitis | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Artralgia | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Mialgia | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Disnea | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Tos | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Epistaxis | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Sarpullidoe | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurito | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Trastorno de uñas | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Piel seca | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acné | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Disgeusiaf | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insomnio | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depresión | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0.
a Incluye edema, edema facial y edema periférico b Incluye estomatitis aftosa, glositis, ulceración bucal, mucositis y estomatitis c Incluye infecciones no especificadas (NOS) y las siguientes infecciones que ocurrieron con poca frecuencia como entidades distintas: absceso, bronquitis, celulitis, herpes simple y herpes zosterd d Incluye cistitis, disuria, hematuria, frecuencia urinaria e infección del tracto urinario e Incluye eccema, dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción cutánea (NOS) y erupción vesiculobulosa f Incluye pérdida de sabor y perversión del gusto |
Las siguientes reacciones adversas seleccionadas se informaron con menos frecuencia (<10%).
Trastornos gastrointestinales - Hemorragia gastrointestinal (1%), hemorragia rectal (1%).
Trastornos oculares - Conjuntivitis (incluido el trastorno de lagrimeo) (8%).
Sistema inmune - Reacciones de tipo edema angioneurótico (incluidas las reacciones retardadas que ocurren Se han observado dos meses después del inicio de la terapia en algunos pacientes que recibieron TORISEL e inhibidores de la ECA concomitantemente.
Infecciones - Neumonía (8%), infección del tracto respiratorio superior (7%), infección de la herida / infección de la herida postoperatoria (1%), sepsis (1%).
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración -Diabetes mellitus (5%).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Derrame pleural (4%).
Vascular - Hipertensión (7%), tromboembolismo venoso (incluida la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar [incluidos resultados fatales]) (2%), tromboflebitis (1%), pericárdico derrame (1%).
Trastornos del sistema nervioso - Convulsión (1%).
Tabla 2 - Incidencia de anomalías de laboratorio seleccionadas en pacientes que recibieron 25 mg de TORISEL IV o IFN-α en el ensayo aleatorio
Anomalía de laboratorio | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Todos los grados * n (%) |
Grados 3 y 4 * n (%) |
Todos los grados * n (%) |
Grados 3 y 4 * n (%) |
|
Ninguna | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hematología | ||||
Hemoglobina disminuida | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Linfocitos disminuidos ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Neutrófilos disminuidos ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Plaquetas disminuidas | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucocitos disminuidos | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Química | ||||
Fosfatasa alcalina aumentada | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST aumentado | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Creatinina aumentada | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glucosa aumentada | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Fósforo disminuido | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirrubina total aumentada | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Colesterol total aumentado | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Triglicéridos aumentados | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potasio disminuido | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC versión 3.0 ** La toxicidad de grado 1 puede estar poco informada para linfocitos y neutrófilos |
Postcomercialización y otra experiencia clínica
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TORISEL. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar fácilmente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes que reciben temsirolimus: rabdomiólisis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de dolor regional complejo (distrofia simpática refleja), pancreatitis, colecistitis y colelitiasis.
También hay informes posteriores a la comercialización de extravasaciones de temsirolimus que resultan en hinchazón, dolor, calor y eritema.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis intravenosa de TORISEL. TORISEL se ha administrado a pacientes con cáncer en ensayos de fase 1 y 2 con dosis intravenosas repetidas de hasta 220 mg / m2 El riesgo de varios eventos adversos graves, como trombosis, perforación intestinal, enfermedad pulmonar intersticial (EII), convulsiones y psicosis, aumenta con dosis de TORISEL superiores a 25 mg.
Efectos sobre el electrocardiograma
No se observaron cambios QT clínicamente relevantes a la dosis recomendada para TORISEL. En un estudio cruzado aleatorizado, de una sola ceguera, 58 sujetos sanos recibieron TORISEL 25 mg, placebo y una dosis oral única de moxifloxacina 400 mg. No se estudió una dosis supraterapéutica de TORISEL en este ensayo QT aleatorizado. La mayor diferencia entre el IC del 90% del límite superior del límite superior para la diferencia media entre TORISEL y el intervalo QT corregido con placebo fue inferior a 10 ms. En un ensayo diferente en 69 pacientes con neoplasia hematológica, se estudiaron dosis de TORISEL de hasta 175 mg. Ningún paciente con un QTcF normal al inicio del estudio tuvo un aumento en QTcF> 60 ms. Además, no hubo pacientes con un intervalo QTcF mayor a 500 ms.
Absorción
Después de la administración de una dosis única de 25 mg de TORISEL en pacientes con cáncer, la Cmáx de temsirolimus media en sangre completa fue de 585 ng / ml (coeficiente de variación, CV = 14%) y el AUC medio en sangre fue de 1627 ng • h / ml ( CV = 26%). Por lo general, la Cmáx ocurrió al final de la infusión. En el rango de dosis de 1 mg a 25 mg, la exposición a temsirolimus aumentó de manera menos que la dosis proporcional, mientras que la exposición a sirolimus aumentó proporcionalmente con la dosis. Después de una dosis intravenosa única de 25 mg en pacientes con cáncer, el AUC de sirolimus fue 2.7 veces mayor que el AUC de temsirolimus, debido principalmente a la vida media más larga de sirolimus.
Distribución
Después de una dosis intravenosa única de 25 mg, el volumen medio de distribución de temsirolimus en estado estacionario en sangre completa de pacientes con cáncer fue de 172 litros. Tanto temsirolimus como sirolimus se dividen ampliamente en elementos sanguíneos formados.
Metabolismo
El citocromo P450 3A4 es la isoenzima principal responsable de la formación de cinco metabolitos de temsirolimus. Sirolimus, un metabolito activo de temsirolimus, es el metabolito principal en humanos después del tratamiento intravenoso. El resto de los metabolitos representan menos del 10% de la radiactividad en el plasma. En microsomas hepáticos humanos, temsirolimus fue un inhibidor de CYP2D6 y 3A4. Sin embargo, no se observó ningún efecto in vivo cuando se administró temsirolimus con desipramina (un sustrato CYP2D6), y no se anticipa ningún efecto con sustratos del metabolismo de CYP3A4.
Eliminación
La eliminación es principalmente a través de las heces. Después de una dosis intravenosa única de [14C] -temsirolimus, aproximadamente el 82% de la radiactividad total se eliminó en 14 días, con el 4,6% y el 78% de la radiactividad administrada recuperada en la orina y las heces, respectivamente. Después de una dosis única de 25 mg de TORISEL en pacientes con cáncer, el aclaramiento sistémico medio de temsirolimus (CV) fue de 16.2 (22%) L / h. Temsirolimus exhibe una disminución bi-exponencial en las concentraciones de sangre completa y la vida media de temsirolimus y sirolimus fue de 17,3 horas y 54,6 horas, respectivamente.
Sistemas de transporte de drogas -P-glicoproteína
Temsirolimus es un sustrato de la glucoproteína P transportadora de eflujo (Pgp) in vitro Si TORISEL se administra con medicamentos que inhiben la Pgp, es probable que aumenten las concentraciones de temsirolimus y se debe tener precaución.
In vitro, temsirolimus inhibió la Pgp humana (IC50 valor de 2 μM). Si TORISEL se administra con medicamentos que son sustratos de Pgp, es probable que aumenten las concentraciones del fármaco sustrato y se debe tener precaución.
Efectos de la edad y el género
En los análisis de datos basados en farmacocinética de la población, no se observó relación entre la exposición al fármaco y la edad o el sexo del paciente.