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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 15.03.2022
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- Leucemias agudas no linfocíticas: La marca Thiosix Thioguanine está indicada para el tratamiento de inducción de remisión y consolidación de remisión de leucemias agudas no linfocíticas. Sin embargo, no se recomienda su uso durante la terapia de mantenimiento o tratamientos continuos similares a largo plazo debido al alto riesgo de toxicidad hepática (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS).
La respuesta a este agente depende de la edad del paciente (los pacientes más jóvenes tienen mejores resultados que los mayores) y de si la tioguanina se usa en pacientes tratados previamente o no tratados previamente. La dependencia de la tioguanina sola rara vez se justifica para la inducción de remisión inicial de leucemias agudas no linfocíticas porque la quimioterapia combinada, incluida la tioguanina, produce una inducción de remisión más frecuente y una mayor duración de la remisión que la tioguanina sola. - Otras neoplasias : La marca Thiosix Thioguanine no es efectiva en la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de Hodgkin, el mieloma múltiple o los tumores sólidos. Aunque la tioguanina es uno de varios agentes con actividad en el tratamiento de la fase crónica de leucemia mielógena crónica, se observan respuestas más objetivas con MYLERAN® (busulfán) y, por lo tanto, el busulfán generalmente se considera el fármaco preferido.
La marca Thiosix Thioguanine se administra por vía oral. La dosis que será tolerada y efectiva varía según la etapa y el tipo de proceso neoplásico que se esté tratando. Debido a que las terapias habituales para las leucemias agudas no linfocíticas agudas para adultos y pediátricas implican el uso de tioguanina con otros agentes en combinación, los médicos responsables de administrar estas terapias deben tener experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer y en el protocolo elegido.
Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles a los efectos mielosupresores de la tioguanina y propensos a desarrollar una supresión rápida de la médula ósea después del inicio del tratamiento. Se pueden requerir reducciones sustanciales de la dosis para evitar el desarrollo de la supresión de la médula ósea potencialmente mortal en estos pacientes (ver ADVERTENCIAS). Los prescriptores deben tener en cuenta que algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar deficiencia de TPMT.
Noventa y seis (59%) de 163 pacientes pediátricos con leucemia aguda no linfocítica no tratada previamente obtuvieron una remisión completa con un protocolo de múltiples fármacos que incluye tioguanina, prednisona, citarabina, ciclofosfamida y vincristina. Se mantuvo la remisión con tioguanina diaria, pulsos de 4 días de citarabina y ciclofosfamida, y una dosis única de vincristina cada 28 días. La mediana de duración de la remisión fue de 11,5 meses.8
El cincuenta y tres por ciento de los adultos no tratados previamente con leucemias agudas no linfocíticas alcanzaron la remisión luego del uso de la combinación de tioguanina y citarabina de acuerdo con un protocolo desarrollado en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering. Se logró una mediana de remisión de 8,8 meses con el régimen de mantenimiento de múltiples medicamentos que incluía tioguanina.
En aquellas ocasiones en que la quimioterapia de un solo agente con tioguanina puede ser apropiada, la dosis inicial habitual para pacientes pediátricos y adultos es de aproximadamente 2 mg / kg de peso corporal por día. Si, después de 4 semanas con esta dosis, no hay mejoría clínica ni depresión leucocitaria o plaquetaria, la dosis puede aumentarse con precaución a 3 mg / kg / día. La dosis diaria total se puede administrar al mismo tiempo.
La dosis de tioguanina utilizada no depende de si el paciente está recibiendo ZYLOPRIM (alopurinol) o no; esto está en contradicción con la reducción de la dosis que es obligatoria cuando se administra PURINETHOL (mercaptopurina) o IMURAN (azatioprina) simultáneamente con alopurinol.
Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema.1-8
No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
La tioguanina no debe usarse en pacientes cuya enfermedad ha demostrado resistencia previa a este medicamento. En animales y humanos, generalmente hay una resistencia cruzada completa entre PURINETHOL (mercaptopurina) y la marca Thiosix Thioguanina.
ADVERTENCIAS
DESDE QUE LAS DROGAS UTILIZADAS EN LA QUIMOTERAPIA DEL CÁNCER SON POTENCIALMENTE PELIGROSAS, SE RECOMIENDA QUE SOLO LOS FÍSICOS EXPERIMENTARON CON LAS RIESGAS DE LA THIOGUANINA Y EL CONOCIMIENTO EN LA HISTORIA NATURAL DE ADMINISAS DE LEUKEMIAS AGUGANTADAS AGUDO NONOMFOCÍFOCÍFOCÍFOCÍFOCÍFOCÍFOCÍSTICAS
LA THIOGUANINA NO SE RECOMIENDA PARA TERAPIA DE MANTENIMIENTO O TRATAMIENTOS CONTINUOS SIMILARES DE LARGO PLAZO DEBIDO AL AL ALTO RIESGO DE TOXICIDAD DE VIDA ASOCIDAD CON DAÑO ENDOTELIAL VASCULAR (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN y REACCIONES ADVERSAS). Esta toxicidad hepática se ha observado en una alta proporción de niños que reciben tioguanina como parte de la terapia de mantenimiento para la leucemia linfoblástica aguda y en otras afecciones asociadas con el uso continuo de tioguanina. Esta toxicidad hepática es particularmente frecuente en los hombres. La toxicidad hepática generalmente se presenta como el síndrome clínico de la enfermedad venooclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia sensible, aumento de peso debido a la retención de líquidos y ascitis) o con signos de hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y várices esofágicos). Las características histopatológicas asociadas con esta toxicidad incluyen esclerosis hepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular, hepatitis de peliosis y fibrosis periportal.
La terapia con tioguanina debe suspenderse en pacientes con evidencia de toxicidad hepática ya que se ha informado la reversión de los signos y síntomas de toxicidad hepática al momento de la abstinencia.
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio). Las primeras indicaciones de toxicidad hepática son signos asociados con hipertensión portal, como trombocitopenia fuera de proporción con neutropenia y esplenomegalia. También se han informado elevaciones de enzimas hepáticas en asociación con toxicidad hepática, pero no siempre ocurren.
La toxicidad más consistente relacionada con la dosis es la supresión de la médula ósea. Esto puede manifestarse por anemia, leucopenia, trombocitopenia o cualquier combinación de estos. Cualquiera de estos hallazgos también puede reflejar la progresión de la enfermedad subyacente. Dado que la tioguanina puede tener un efecto retardado, es importante retirar el medicamento temporalmente al primer signo de una caída anormalmente grande en cualquiera de los elementos formados de la sangre.
Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles a los efectos mielosupresores de la tioguanina y propensos a desarrollar una supresión rápida de la médula ósea después del inicio del tratamiento. Se pueden requerir reducciones sustanciales de la dosis para evitar el desarrollo de la supresión de la médula ósea potencialmente mortal en estos pacientes. Los prescriptores deben tener en cuenta que algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar deficiencia de TPMT. Dado que la supresión de la médula ósea puede estar asociada con factores distintos de la deficiencia de TPMT, las pruebas de TPMT pueden no identificar a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por lo tanto, es importante una estrecha monitorización de los parámetros clínicos y hematológicos. La supresión de la médula ósea podría exacerbarse mediante la administración conjunta con medicamentos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina.
Se recomienda que la evaluación de la concentración de hemoglobina o hematocrito, el recuento total de glóbulos blancos y el recuento diferencial, y el recuento cuantitativo de plaquetas se obtengan con frecuencia mientras el paciente está en tratamiento con tioguanina. En los casos en que la causa de las fluctuaciones en los elementos formados en la sangre periférica es oscura, el examen de la médula ósea puede ser útil para evaluar el estado de la médula. La decisión de aumentar, disminuir, continuar o descontinuar una dosis dada de tioguanina debe basarse no solo en los valores hematológicos absolutos, sino también en la rapidez con la que se producen los cambios. En muchos casos, particularmente durante la fase de inducción de leucemia aguda, los recuentos sanguíneos completos deberán realizarse con mayor frecuencia para evaluar el efecto de la terapia. Es posible que sea necesario reducir la dosis de tioguanina cuando este agente se combina con otros medicamentos cuya toxicidad primaria es la mielosupresión.
La mielosupresión a menudo es inevitable durante la fase de inducción de leucemias agudas no linfocíticas adultas si la inducción de remisión es exitosa. Si esto exige o no la modificación o el cese de la dosis depende tanto de la respuesta de la enfermedad subyacente como de una cuidadosa consideración de las instalaciones de apoyo (tranulocitos y transfusiones de plaquetas) que pueden estar disponibles. Se han observado infecciones y hemorragias potencialmente mortales como consecuencias de la granulocitopenia y la trombocitopenia inducidas por tioguanina.
Se desconoce el efecto de la tioguanina sobre la inmunocompetencia de los pacientes.
Embarazo: Embarazo Categoría D. Las drogas como la tioguanina son mutágenos y teratógenos potenciales. La tioguanina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que la tioguanina es teratogénica en ratas cuando se administra en dosis 5 veces la dosis humana. Cuando se le dio a la rata en los días 4 y 5 de gestación, el 13% de las placentas sobrevivientes no contenían fetos, y el 19% de los descendientes estaban malformados o atrofiados. Las malformaciones observadas incluyeron edema generalizado, defectos craneales e hipoplasia esquelética general, hidrocefalia, hernia ventral, situs inversus y desarrollo incompleto de las extremidades. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma el medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.
PRECAUCIONES
General: Aunque la toxicidad primaria de la tioguanina es la mielosupresión, ocasionalmente se han observado otras toxicidades, particularmente cuando la tioguanina se usa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.
Se han notificado algunos casos de ictericia en pacientes con leucemia que reciben tioguanina. Entre ellos se encontraban 2 pacientes varones adultos y 4 pacientes pediátricos con leucemia mielógena aguda y un hombre adulto con leucemia linfocítica aguda que desarrollaron enfermedad venooclusiva hepática mientras recibían quimioterapia para su leucemia. Seis pacientes habían recibido citarabina antes del tratamiento con tioguanina, y algunos estaban recibiendo otra quimioterapia además de tioguanina cuando se volvieron sintomáticos. Si bien no se ha informado enfermedad venooclusiva hepática en pacientes tratados con tioguanina sola, se recomienda suspender la tioguanina si hay evidencia de hepatitis tóxica o estasis biliar, y que se inicien investigaciones clínicas y de laboratorio apropiadas para establecer la etiología del hígado. disfunción. El deterioro en los estudios de la función hepática durante la terapia con tioguanina debe provocar la interrupción del tratamiento y la búsqueda de una explicación de la hepatotoxicidad.
Se debe evitar la administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos.
Pruebas de laboratorio: Los prescriptores deben tener en cuenta que algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar deficiencia de TPMT (ver ADVERTENCIAS).
Es aconsejable controlar las pruebas de función hepática (transaminasas séricas, fosfatasa alcalina, bilirrubina) a intervalos semanales al comenzar la terapia por primera vez y a intervalos mensuales a partir de entonces. Puede ser aconsejable realizar pruebas de función hepática con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad hepática preexistente conocida o en pacientes que reciben tioguanina y otros medicamentos hepatotóxicos. Se debe indicar a los pacientes que suspendan la tioguanina inmediatamente si se detecta ictericia clínica (ver ADVERTENCIAS).
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: En vista de su acción sobre el ADN celular, la tioguanina es potencialmente mutagénica y cancerígena, y se debe considerar el riesgo teórico de carcinogénesis cuando se administra tioguanina (ver ADVERTENCIAS).
Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría D. Ver ADVERTENCIAS sección.
Madres lactantes : No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para la tioguanina, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico: Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN sección.
Uso geriátrico: Los estudios clínicos de tioguanina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
La reacción adversa más frecuente a la tioguanina es la mielosupresión. La inducción de la remisión completa de la leucemia mielógena aguda generalmente requiere quimioterapia combinada en dosis que producen hipoplasia de médula. Dado que la consolidación y el mantenimiento de la remisión también se ven afectados por regímenes de medicamentos múltiples cuyos agentes componentes causan mielosupresión, se observa pancitopenia en casi todos los pacientes. Las dosis y los horarios deben ajustarse para prevenir las citopenias potencialmente mortales cada vez que se observan estas reacciones adversas.
La hiperuricemia ocurre con frecuencia en pacientes que reciben tioguanina como consecuencia de la lisis celular rápida que acompaña al efecto antineoplásico. Los efectos adversos se pueden minimizar mediante el aumento de la hidratación, la alcalinización de la orina y la administración profiláctica de un inhibidor de la xantina oxidasa como ZYLOPRIM® (alopurinol). A diferencia de PURINETHOL (mercaptopurina) e IMURAN® (azatioprina), la tioguanina puede continuar en la dosis habitual cuando se usa alopurinol conjuntamente para inhibir la formación de ácido úrico.
Las reacciones adversas menos frecuentes incluyen náuseas, vómitos, anorexia y estomatitis. Se ha informado de necrosis intestinal y perforación en pacientes que recibieron quimioterapia con múltiples fármacos, incluida la tioguanina.
Efectos hepáticos : Se ha informado toxicidad hepática asociada con daño endotelial vascular cuando se usa tioguanina en mantenimiento o terapia continua a largo plazo similar que no se recomienda (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Esto generalmente se presenta como el síndrome clínico de enfermedad venooclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia sensible, aumento de peso debido a la retención de líquidos y ascitis) o signos y síntomas de hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y várices esofágicas). También puede producirse una elevación de las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transferasa y ictericia. Las características histopatológicas asociadas con esta toxicidad incluyen esclerosis hepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular, hepatitis de peliosis y fibrosis periportal.
La toxicidad hepática durante la terapia cíclica a corto plazo se presenta como enfermedad venooclusiva. La reversión de los signos y síntomas de esta toxicidad hepática se ha informado al retirar la terapia continua a corto o largo plazo.
La necrosis hepática centrlobular se ha informado en algunos casos; sin embargo, los informes se ven confundidos por el uso de altas dosis de tioguanina, otros agentes quimioterapéuticos y anticonceptivos orales y abuso crónico de alcohol.
Los signos y síntomas de sobredosis pueden ser inmediatos, como náuseas, vómitos, malestar general, hipotensión y diaforesis; o retrasado, como mielosupresión y azotemia. No se sabe si la tioguanina es dializable. Se cree que la hemodiálisis es de uso marginal debido a la rápida incorporación intracelular de tioguanina en metabolitos activos con larga persistencia.
La DL oral50 de tioguanina se determinó que era 823 mg / kg ± 50,73 mg / kg y 740 mg / kg ± 45,24 mg / kg para ratas macho y hembra, respectivamente. Pueden producirse síntomas de sobredosis después de una dosis única de tan solo 2.0 a 3.0 mg / kg de tioguanina. Se han administrado hasta 35 mg / kg en una dosis oral única con mielosupresión reversible observada. No se conoce antagonista farmacológico de la tioguanina. El medicamento debe suspenderse inmediatamente si se produce toxicidad no deseada durante el tratamiento. La toxicidad hematológica severa puede requerir terapia de apoyo con transfusiones de plaquetas para sangrado y transfusiones de granulocitos y antibióticos si se documenta la sepsis. Si se ve a un paciente inmediatamente después de una sobredosis accidental del medicamento, puede ser útil inducir la emesis.