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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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para información médica Contacto: Departamento de Asuntos Médicos Teléfono: (800) 477-7877, fax: (770) 970-8859. Hecho para: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. por Pfizer Pharmaceuticals LLC, Caguas, PR, 00725. 04/2005.
La teofilina está indicada para el tratamiento de síntomas y obstrucción del flujo de aire reversible en relación con asma crónica y otras enfermedades pulmonares crónicas, p. enfisema y bronquitis crónica.
Allgemeine Überlegungen
Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die eine Notwendigkeit haben, therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechtzuerhalten. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Theo-24 (Theophyllin waterprous capsule) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Theo-24 (wasserfreie Kapsel Theophyllin) ® (bei Verwendung als einmal-a-day-Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (D. H. eine Dosis gleich 900 mg oder 13 mg / kg, je nachdem, was weniger ist) sollte Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® nicht einnehmen; weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einer signifikanten Anstieg der peak-serum-level und das Ausmaß der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, das dosierungsintervall und die rate der theophyllinabsorption und-clearance beim einzelnen Patienten. Wegen deutlicher individueller Unterschiede in der rate der Theophyllin-clearance, die Dosis erforderlich, um einen peak-serum-Theophyllin zu erreichen Konzentration im Bereich von 10-20 mcg/mL variiert vierfach unter sonst ähnlich Patienten in Abwesenheit von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg/kg/Tag bei Kindern 1-9 Jahren). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die bietet sowohl sichere als auch effektive serumkonzentrationen für alle Patienten. Verabreichung der medianen theophyllindosis erforderlich, um eine therapeutische die serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population kann entweder zu subtherapeutische oder potenziell toxische serum-theophyllinkonzentrationen in einzelnen Patient. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird sein < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg / mL bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss individualisiert werden auf der basis von peak-serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen in der Reihenfolge um eine Dosis zu erreichen, die maximalen potenziellen nutzen mit minimalem Risiko bietet von Nebenwirkungen.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisatoren können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einem ausreichend begonnen wird niedrige Dosis und langsame Erhöhung der Dosis, wenn als klinisch indiziert beurteilt, in kleinen Schritten (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von nicht weniger als 3 Tage, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen steady state erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch die Messung der serum-Theophyllin-Konzentration erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten anweisen Patienten und Betreuer, um jede Dosierung abzubrechen, die Nebenwirkungen verursacht, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann wieder aufzunehmen Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen Nebenwirkungen Auswirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die den dosierungsbedarf verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), serum-Theophyllin-Konzentrationen sollten in 6-monatigen Intervallen für schnell wachsende Kinder und jährlich überwacht werden Intervalle für alle anderen. Bei akut Kranken Patienten serum-Theophyllin-Konzentrationen sollte in regelmäßigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält Theophyllin Dosierung titration schema empfohlen für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umst. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung basierend auf serum-Theophyllin-Konzentrationen. Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen an einzelne Patienten müssen Folgendes berücksichtigen klinische Merkmale jedes Patienten. Im Allgemeinen sind diese Empfehlungen sollte als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um zu verringern das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten großen Erhöhung der serum-Theophyllin-Konzentration.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis nicht überschreiten 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für reduzierte Theophyllin-clearance (siehe WARNUNGEN) oder wenn dies nicht möglich ist zur überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahre und Erwachsene, einschließlich älterer Menschen, die endgültige Theophyllin Dosis sollte 400 mg/Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für reduzierte nicht überschreiten Theophyllin-clearance (siehe WARNHINWEISE) oder wenn eine überwachung nicht möglich ist serum-Theophyllin-Konzentrationen.
* Patienten mit schnellerem Metabolismus, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin
Konzentration.
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert und wenn nötig, erhöhen Dosis: | 20 mg / kg / Tag bis maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen von mehr als 600 mg sein titriert nach Blutspiegel (siehe Tabelle VI) |
1 wenn koffeinähnliche Nebenwirkungen auftreten, dann es sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis mehr titriert werden langsam (siehe Nebenwirkungen). |
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg/mL | wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie Dosis über 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen für weitere Dosisanpassung. |
10-14.9 mcg/mL | wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie Dosis und überprüfung der serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird. hinzufügen zusätzlicher Medikamente zum Behandlungsschema. |
15-19.9 mcg/mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu bieten. wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg/mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen serumkonzentration nach 3 Tagen zur weiteren Dosisanpassung. |
25-30 µg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen sind vorhanden. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut zur weiteren Dosisanpassung. Wenn symptomatisch, überlegen Sie, ob überdosierung die Behandlung ist indiziert (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg/mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
¶ Dosisreduktion und/oder serum-Theophyllin Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen vorliegen, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können, treten auf (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben wird oder eingestellt (siehe WARNHINWEISE). |
Theo-24 (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Erkrankung
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden Symptomen mit äußerster Vorsicht angewendet werden klinische Zustände aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustand:
Aktive Magengeschwüre Krankheit
Anfallsleiden
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis in Gegenwart nicht angemessen reduziert Wird von diesen Risikofaktoren kann eine schwere und potenziell tödliche theophyllintoxizität auftreten. nutzen und Risiken müssen Sorgfältig geprüft werden Verwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung von serum-Theophyllin Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Kongestive Herzinsuffizienz
Cor-pulmonale
Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen
für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das Theophyllin verstärkt Metabolismus (z.B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: MEDIKAMENT INTERAKTIONEN, Tabelle II).
wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen entwickelt, insbesondere wiederholtes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit Theophyllin übereinstimmen Toxizität (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), zusätzliche Dosen von Theophyllin sollte zurückgehalten und eine serum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht Wirkungen und um nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, bei zu welchem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, die Medikament in einer niedrigeren Dosierung (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierung Leitlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der theophyllindosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung seit Theophyllin. wenig zusätzlicher nutzen für inhalierte Beta2 - selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide in diesem Umstand und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte vorher gemessen werden Erhöhung der Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome zur Feststellung ob eine dosiserhöhung sicher ist. Vor Erhöhung der theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration sollte der Arzt prüfen Sie, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Beziehung erhalten wurde zur Dosis und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state die serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), eine dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen erhöht sich die grenzdosis auf etwa 25% von die Vorherige tägliche Gesamtdosis verringert das Risiko unbeabsichtigter übermäßiger Erhöhungen in serum-Theophyllin-Konzentration (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Sorgfältige Betrachtung der verschiedenen wechselwirkenden Medikamente und physiologischen Zustände das kann die Theophyllin-clearance verändern und erfordert eine Dosisanpassung sollte auftreten vor Beginn der theophyllintherapie, vor Erhöhungen des theophyllinspiegels Dosis und während der Nachsorge (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin ausgewählt für den Beginn der Therapie sollte niedrig sein und, wenn toleriert, erhöht langsam über einen Zeitraum von einer Woche oder länger mit der endgültigen Dosis durch überwachung geführt serum-Theophyllin-Konzentrationen und das klinische ansprechen des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- bei Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration ist subtherapeutisch bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist.
- Wenn Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Veränderung gibt im Behandlungsschema des Patienten, das die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102° F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle II werden Hinzugefügt oder eingestellt).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen durchgeführt (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen von 5-75 mg/kg). Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde bei Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesische hamster eierstocktestsysteme und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin zur Paarung verabreicht Paare von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg /kg (ungefähr 1.0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, wie durch Abnahmen der Anzahl lebender Welpen pro Wurf belegt, nimmt ab in die mittlere Anzahl der Würfe pro fruchtbares paar und erhöht sich in der Schwangerschaft Periode bei der hohen Dosis sowie Abnahme des Anteils der geborenen Welpen Leben in der mittleren und hohen Dosis. In 13-wöchigen toxizitätsstudien war Theophyllin verabreicht an f344-Ratten und B6C3F1-Mäuse in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr 2.0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis systemisch Toxizität wurde bei beiden Arten beobachtet, einschließlich Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während des Zeitraums dosiert wurden von der Organogenese produzierte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen, eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg / kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene bei einer mg / m2 basis) während der Organogenese produziert Gaumenspalte und digitale Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryolethalie wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache des Maximums betragen empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis durch Organogenese dosiert wurden, eine orale Dosis von 150 mg / kg / Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) produziert digital-Anomalien. Embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag (ungefähr 4 mal) beobachtet die maximal empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 Grundlage).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, ein intravenöse Dosis von 60 mg / kg / Tag (ungefähr das 2-fache des empfohlenen Maximums orale Dosis für Erwachsene auf mg / m2 - basis), die den Tod von ein doe und klinische Zeichen in anderen, produziert Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen bei und über 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf einer mg / m2 - basis) erhöhte die Inzidenz von Skelett Variation.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen in der pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Wartung die Dosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden. die rate der Theophyllin-clearance ist über den Altersbereich von Neugeborene an Jugendliche (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter dem Alter von einem Jahr, besonderes Augenmerk auf die dosierungsauswahl und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen sind erforderlich, wenn Theophyllin wird pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für schwere Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und Pharmakodynamische Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen um durchschnittlich 30% gesunken ( > 60 Jahre) verglichen an gesunde junge Erwachsene. Die Theophyllin-clearance kann durch gleichzeitige bei älteren Menschen vorherrschende Krankheiten, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und haben das Potenzial, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese zu den Erkrankungen gehören eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung von bestimmten Medikamenten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Protein die Bindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil führt der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenes Formular. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher auf das toxische zu reagieren Auswirkungen von Theophyllin nach chronischer überdosierung als jüngere Patienten. Vorsichtig Aufmerksamkeit auf Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen sind bei älteren Patienten erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung von Serum-Theophyllin Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren das Alter sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient fährt Fort symptomatisch sein und die höchste steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration ist < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten mit Vorsicht verschrieben werden bei ältere Patienten.
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que mejora la teofilina Metabolismo (p. Ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: MÉDICAS INTERACCIONES, Tabla II).
Categoría C
En estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante el período Efectos teratogénicos teofilinos producidos por organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única a 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos a una mg / m2 base) durante la organogénesis produce paladar hendido y anomalías digitales. Micromelia, micrognatía, pie zambo, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y Se ha observado embrioletalia en dosis aproximadamente 2 veces el máximo dosis oral recomendada para adultos en mg / m2 - base.
Una dosis oral en un estudio con ratas dosificadas por concepción de organogénesis de 150 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para Adultos en mg / m2 - base) produce anomalías digitales. Embrioletalia se observó con una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces) La dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 Base).
En un estudio en el que se dosificaron conejas preñadas durante la organogénesis dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el máximo recomendado dosis oral para adultos en mg / m2 - base), la muerte de una cierva y un signo clínico en otros, produce paladar hendido y era embrio-tal. Dosis igual y superior a 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la incidencia de esqueleto Variación.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando los experimenta las concentraciones séricas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 mcg / ml, Sin embargo, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, incluidos los persistentes Vómitos, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). La efímera cafeína Los efectos secundarios ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina iniciado en dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año). Durante el Comienzo de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden ser temporales cambiar el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez se queda. Introducción de la terapia con teofilina en dosis bajas seguida de la titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad se vuelve significativa reducir la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (< El 3% de los niños y <10% de los adultos) persisten los efectos secundarios similares a la cafeína durante la terapia de mantenimiento, incluso a concentraciones séricas máximas de teofilina en el interior el área terapéutica (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de dosis puede Sin embargo, los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes son adversos persistentes Los impactos deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de teofilina continua Terapia y el uso terapéutico potencial de un tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, músculos esqueléticos finos temblor y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia de EPOC, Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo con teofilina sérica Concentración ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con una subyacente trastorno neurológico o en ancianos. La aparición de convulsiones en personas mayores Los pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml pueden ser secundarios a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción del suero total concentración de teofilina en forma no unida farmacológicamente activa. Los Se han informado características clínicas de las convulsiones en pacientes con teofilina sérica Las concentraciones <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones. a concentraciones séricas excesivas de teofilina debido a una sobredosis (Es decir., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin un anticonvulsivo Terapia y no condujo a residuos neurológicos).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.max. En
el primer estudio (Estudio # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), datos
se recolectaron prospectivamente de 249 casos sucesivos de teofilina
Toxicidad referida a un centro regional de regalos para consulta. En el
segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se volvieron retrospectivos
recolectado de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30
mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir la teofilina sérica
Concentraciones en tres salas de emergencia. Diferencias en incidencia
manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios
reflejar la selección de muestra como resultado del diseño del estudio (p. ej. en el estudio # 1,
El 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el estudio # 2)
y varios métodos de presentación de informes.
** NR = no informado de manera comparable.
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina tienen un impacto significativo manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos comunes Presentaciones: (1) sobredosis agudaes decir.Toma uno grande dosis excesiva (> 10 mg / kg) como parte de un experimento suicida o error de drogas aislado y (2) sobredosis crónica es decir.Tragar de dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de teofilina del paciente Eliminación de suelos. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son Error del paciente o cuidado en la dosificación, prescripción de una dosis o dosis excesiva en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de teofilina y el aumento de la dosis en respuesta a uno Los síntomas empeoran sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de dosis es seguro.
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la teofilina sobredosis e intenta determinar los factores que son predicciones potencialmente mortales Toxicidad. En general, los pacientes con sobredosis aguda son menos probables Convulsiones como pacientes que han tenido sobredosis crónica a menos que la concentración sérica más alta de teofilina sea> 100 µg / ml. Después de un sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. Los la toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente como la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 Los años son el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de la crónica Sobredosis. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p.Paciente con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y pacientes con La enfermedad cardíaca tiene un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para un suero en particular concentración de teofilina en comparación con pacientes sin enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina sobre el tipo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml (Atención: teofilina sérica las concentraciones pueden aumentar después de la presentación del paciente cuidado médico.)
- comuníquese con un centro regional de intoxicaciones mientras inicia el tratamiento recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que consecuencias.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso Mantenimiento del tracto respiratorio y monitor electrocardiográfico
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad. en relación con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe administrarse con un tratamiento intravenoso Benzodiacepina, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que terminen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Caso Los informes de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren eso la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Los Dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para terminar con la teofilina inducida Las convulsiones están cerca de las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar preparado para garantizar la ventilación compatible. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptible a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Puede ser necesario el coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar con las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. Anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque Los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a los endógenos catecolaminas liberadas por teofilina. Enfluran parece menos probable asociado con este efecto como halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque aboliste las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminarlas actividad de ataque en el cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con teofilina sobredosis con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p.Paciente con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 µg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con teofilina sérica Concentraciones> 30 mcg / ml, la necesidad de terapia anticonvulsiva debería ser ser esperado. Las benzodiacepinas como el diazepam deben extraerse en una jeringa y al lado de la cama del paciente y al personal médico que están calificados para el tratamiento Las incautaciones deben estar disponibles de inmediato. En pacientes seleccionados de alto riesgo Se debe considerar la administración de las incautaciones inducidas por teofilina terapia anti-convulsiva profiláctica. Situaciones en las que los anticonvulsivos profilácticos La terapia debe considerarse en pacientes de alto riesgo, incluidos los retrasos esperados al introducir métodos para la eliminación extracorpórea de teofilina (p. ej., Transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extracorpóreo Distancia) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido donde la diálisis no es posible ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos quien no puede tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). En el animal - Estudios, administración profiláctica de fenobarbital pero no fenitoína Se ha demostrado que retrasa el inicio de las crisis generalizadas inducidas por teofilina y para aumentar la dosis de teofilina requerida para desencadenar las convulsiones (p. ej., aumenta significativamente la DL50). Aunque no hay controlados Estudios en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido más de 60 minutos) puede retrasar o prevenir ataques de alto riesgo potencialmente mortales Los pacientes continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. Fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares. Taquicardia sinusal y ventricular simple la golpiza prematura no es un presagio de arritmias potencialmente mortales, sí no requiere tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y usted lo resuelve con disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente los asociados con complicaciones hemodinámicas deben tratarse con antiarrítmicos Terapia adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal. carbón activado oral (0,5 g / kg hasta 20 g, y repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremo eficaz para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal - Trata incluso si se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Fenotiazina Antieméticos como se debe evitar la proclorperazina o la perfenazina porque usted tiene la umbral de convulsiones y a menudo causan reacciones distónicas. Una sola dosis de El sorbitol se puede usar para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina unido al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debería se dosificará con precaución ya que es un laxante poderoso que puede causar profundidad Líquidos y electrolitanomalías, especialmente después de múltiples dosis. Comercial Se deben evitar las combinaciones sólidas disponibles de carbón líquido y sorbitol en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos No permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. Ipecacuana Se debe evitar el jarabe con sobredosis de teofilina. Aunque ipecacuana induce emesis no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a la toma e incluso entonces es menos efectivo que oral. Carbón. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir después de varias horas una dosis única y reduce significativamente la retención y la efectividad de carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La teofilina sérica. La concentración debe medirse 2-4 horas inmediatamente después de la presentación más tarde y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar el tratamiento Decisiones y para evaluar la efectividad de la terapia. Concentraciones séricas de teofilina puede continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal Tracto. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha regresado sobre valores no tóxicos.
- Procedimientos generales de vigilancia. El monitoreo electrocardiográfico debería iniciarse en la presentación y continuar hasta el nivel de teofilina sérica ha vuelto a un nivel UNGIFTIG. Los electrolitos séricos y la glucosa deben ser medido en presentación y a intervalos adecuados por clínica Cambiar. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta la concentración sérica cae por debajo de 20 mcg / ml .
- Aumentar el aclaramiento de teofilina Dosis múltiple activada por vía oral. Carbón (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el espacio libre secretada por teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina en Fluidos gastrointestinales. El carbón tiene que entrar y pasar por el Tracto gastrointestinal para ser efectivo; Por lo tanto, se debe verificar la emesis administrando antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón puede administrarse continuamente a través de un tubo nasogástrico en conjunción con antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones para facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. Sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar fluidos fuertes y electrolitos Desequilibrios. Combinaciones fijas comerciales de carbón líquido y El sorbitol debe evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos porque no permite la individualización del carbón y el sorbitol Dosificación. En pacientes con vómitos persistentes, métodos extracorpóreos de teofilina se debe iniciar la eliminación (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina 2-4 horas para asegurar que la concentración no aumente.
- Concentración sérica> 30 <100 µg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas de control Vómito.
- Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie. 2-4 horas para guiar la efectividad de la terapia y el tratamiento adicional Decisión.
- Retirada extracorpórea del instituto cuando emesis, convulsiones o latidos cardíacos irregulares no se puede controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Concentración sérica> 100 µg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas de control Vómito.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no la ha experimentado una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie. 2-4 horas para guiar la efectividad de la terapia y el tratamiento adicional Decisión.
Sobredosis crónica
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de teofilina
Toxicidad)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina 2-4 horas para asegurar que la concentración no aumente.
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas de control Vómito.
- Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie. 2-4 horas para guiar la efectividad de la terapia y el tratamiento adicional Decisión.
- Retirada extracorpórea del instituto cuando emesis, convulsiones o latidos cardíacos irregulares no se puede controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de 3 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas de control Vómito.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no la ha experimentado una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie. 2-4 horas para guiar la efectividad de la terapia y el tratamiento adicional Decisión.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y uso simultáneo de otros medicamentos (ver Tabla II) puede cambiar significativamente las propiedades farmacocinéticas de teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda ese suero las concentraciones de teofilina a menudo se miden en pacientes con enfermedades agudas (p. ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo p.ej., cada 6-12 meses. Deben realizarse mediciones más frecuentes La presencia de una condición que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de liberación corporal total y vida media
de teofilina en relación con la edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. Después de una dosis única con liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Las cápsulas Theo-24 (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada perla es un sistema de retardo de liberación extendida individual. Después de que las cápsulas se hayan disuelto, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, lo que minimiza la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cierto punto.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 ml / kg / min) que había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, Theo-24 (Cápsula anhidra teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg de niveles séricos de teofilina, entre 5,7 mcg / ml y 22 µg / ml. Los valores mínimos y máximos medios son 11.6 mcg / ml y 18.1 mcg / ml con una diferencia mínima promedio máxima de 6.5 mcg / ml. El porcentaje medio de fluctuación [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] es 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas mostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos cuando la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar Theo-24 (cápsula anhidra teofilina) ® con una comida rica en grasas puede ser significativo Aumento en el nivel de suero máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración en estado sobrio (ver PRECAUCIONES, productos farmacéuticos / alimentos Interacciones).
Después de la administración de la dosis única (8 mg / kg) de Theo-24 (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 normales Sujetos que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, suero máximo se obtuvieron concentraciones de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml 13.3 ± 4.7 (DE) horas. La cantidad de dosis absorbida fue aproximadamente fraudulenta 13% después de 3 horas, 31% después de 6 horas, 55% después de 12 horas, 70% después de 16 horas y 88% después 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Theo-24 (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más común si ambos productos fueron administrados cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a un primer paso medible Eliminación. En adultos y niños mayores de un año, alrededor del 90% La dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación tiene lugar a través Demetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación también Ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más por la xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina está N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por El citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 los catalizan Hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. Aparece la desmetilación a 1-metilxantina cataliza ya sea por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, falta la ruta de N-desmetilación, mientras que la función de la La ruta de hidroxilación es claramente defectuosa. La actividad de estos caminos aumenta lentamente a valores máximos en un año.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto las rutas de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina Capacidad limitada. Debido a la alta variabilidad intersubjetiva de la tasa de El metabolismo teofilina, la no linealidad de la eliminación pueden comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina En caso de cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños pasos para lograr los cambios deseados en la teofilina sérica Concentraciones (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo teofilina en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con iniciales muy altas tasas de despacho (es decir., bajas concentraciones de teofilina en suero en estado estacionario dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de cambiar en la concentración sérica de teofilina en respuesta a cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, alrededor del 10% de la La dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto es eliminado en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de teofilina (p. ej., Cafeína, 3-metilxantina) no acumule a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la fase final Enfermedad renal, no es necesario ajustar la dosis por insuficiencia renal Adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente concentraciones séricas de teofilina en recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima promedio esperada para un programa de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima promedio, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.
Características de la población | liberación total del cuerpo * Media (rango) & Daga; & Daga; (ml / kg / min) |
Vida media Media (rango) & Daga; & Daga; (hr) |
Años | ||
Bebés prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término = | ||
edad postnatal 1-2 días | NR & Daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR & Daga; | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años) | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Daga; |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Daga; |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores! | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR & Daga; |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños 9-15 años) | NR & Daga; | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática: cirrosis hepática | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er. trimestre | NR & Daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do trimestre | NR & Daga; | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR & Daga; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroides - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varios norteamericanos
Poblaciones de pacientes de informes bibliográficos. Diferentes tasas de eliminación
y se han observado requisitos de dosificación consistentes entre otras personas.
* El aclaramiento es el volumen sanguíneo que se libera completamente de la teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron en concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; Puede reducir la distancia y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a las no lineales Farmacocinética. † y daga; Área informada o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con carbohidratos bajos en carbohidratos / altos en proteínas Dietas, nutrición parenteral y consumo diario de carbón asado Carne de res. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina. |