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PROTONIX Para la suspensión oral de liberación retardada y las tabletas de liberación retardada PROTONIX están indicadas para:

Tratamiento a corto plazo de la esofagitis erosiva asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

PROTONIX está indicado en adultos y pacientes pediátricos de cinco años de edad y mayores para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) en la curación y el alivio sintomático de la esofagitis erosiva (EE). Para aquellos pacientes adultos que no han sanado después de 8 semanas de tratamiento, se puede considerar un curso adicional de PROTONIX de 8 semanas. No se ha establecido la seguridad del tratamiento más allá de las 8 semanas en pacientes pediátricos.

Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva

PROTONIX está indicado para el mantenimiento de la curación de EE y la reducción de las tasas de recaída de los síntomas de acidez estomacal diurna y nocturna en pacientes adultos con ERGE. Los estudios controlados no se extendieron más allá de los 12 meses.

Condiciones patológicas hipersecretoras que incluyen el síndrome de Zollinger-Ellison

PROTONIX está indicado para el tratamiento a largo plazo de afecciones hipersecretoras patológicas, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison.

• PROTONIX está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación o cualquier bencimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.
• Los inhibidores de la bomba de protones (IPP), incluido PROTONIX, están contraindicados en pacientes que reciben productos que contienen rilpivirina.

La experiencia en pacientes que toman dosis muy altas de PROTONIX (más de 240 mg) es limitada. Los informes espontáneos de sobredosis posteriores a la comercialización generalmente se encuentran dentro del perfil de seguridad conocido de PROTONIX

El pantoprazol no se elimina por hemodiálisis. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Las dosis orales únicas de pantoprazol a 709 mg / kg, 798 mg / kg y 887 mg / kg fueron letales para ratones, ratas y perros, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hipoactividad, ataxia, afloramiento, juego de extremidades, posición lateral, segregación, ausencia de reflejo auditivo y temblor.

Programa de dosificación recomendado

PROTONIX se suministra como gránulos de liberación retardada en paquetes para la preparación de suspensiones orales o como tabletas de liberación retardada. Las dosis recomendadas se describen en la Tabla 1.

Tabla 1: Programa de dosificación recomendado para PROTONIX

Instrucciones de administración

Las instrucciones para el método de administración para cada forma de dosificación se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Instrucciones de administración

PROTONIX Tabletas de liberación retardada

Las tabletas de liberación retardada PROTONIX deben tragarse enteras, con o sin alimentos en el estómago. Si los pacientes no pueden tragar una tableta de 40 mg, se pueden tomar dos tabletas de 20 mg. La administración concomitante de antiácidos no afecta la absorción de tabletas de liberación retardada PROTONIX.

PROTONIX Para suspensión oral de liberación retardada

PROTONIX Para la suspensión oral de liberación retardada solo debe administrarse aproximadamente 30 minutos antes de una comida mediante administración oral en jugo de manzana o puré de manzana o tubo nasogástrico en jugo de manzana solamente. Debido a que el pH adecuado es necesario para la estabilidad, no administre PROTONIX para la suspensión oral de liberación retardada en líquidos que no sean jugo de manzana o alimentos que no sean puré de manzana.

No divida el paquete de suspensión oral de liberación retardada de 40 mg de PROTONIX para crear una dosis de 20 mg para pacientes pediátricos que no pueden tomar la formulación de la tableta.

PROTONIX Para suspensión oral de liberación retardada - Administración oral en salsa de manzana

• Paquete abierto.
• Espolvorea gránulos en una cucharadita de puré de manzana. NO USE OTRAS ALIMENTOS O APLASTAR O TORRAR LAS ABUELAS
• Tome dentro de los 10 minutos de preparación.
• Tome sorbos de agua para asegurarse de que los gránulos se lleven al estómago. Repita los sorbos de agua según sea necesario.

PROTONIX Para suspensión oral de liberación retardada - Administración oral en jugo de manzana

• Paquete abierto.
• Gránulos vacíos en una taza pequeña o cucharadita que contenga una cucharadita de jugo de manzana.
• Revuelva durante 5 segundos (las gránulos no se disolverán) y trague inmediatamente.
• Para asegurarse de que se toma la dosis completa, enjuague el recipiente una o dos veces con jugo de manzana para eliminar los gránulos restantes. Tragar de inmediato.

PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada - Tubo nasogástrico (NG) o administración de tubo de gastrostomía

Para los pacientes que tienen un tubo nasogástrico o un tubo de gastrostomía en su lugar, PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada se puede administrar de la siguiente manera:

• Retire el émbolo del barril de una jeringa con punta de catéter de 2 onzas (60 ml). Deseche el émbolo.
• Conecte la punta del catéter de la jeringa a un tubo francés (o más grande) 16.
• Sostenga la jeringa unida a la tubería lo más alto posible mientras le da a PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada para evitar la flexión de la tubería.
• Vacíe el contenido del paquete en el barril de la jeringa.
• Agregue 10 ml (2 cucharaditas) de jugo de manzana y golpee suavemente y / o agite el barril de la jeringa para ayudar a enjuagar la jeringa y el tubo. Repita al menos dos veces más usando la misma cantidad de jugo de manzana (10 ml o 2 cucharaditas) cada vez. No deben quedar gránulos en la jeringa.

PROTONIX Para suspensión oral de liberación retardada, Se ha demostrado que 40 mg son comparables a las tabletas de liberación retardada PROTONIX en la supresión de la MAO estimulada con pentagastrina en pacientes (n = 49) con ERGE y una historia de EE. En este multicéntrico, estudio cruzado farmacodinámico, se comparó una dosis oral de 40 mg de PROTONIX para la suspensión oral de liberación retardada administrada en una cucharadita de puré de manzana con una dosis oral de 40 mg de tabletas de liberación retardada PROTONIX después de la administración de cada formulación una vez al día durante 7 días. Ambos medicamentos se administraron treinta minutos antes del desayuno. El estimulado por pentagastrina (MAO) se evaluó de la hora 23 a 24 en estado estacionario.

Actividad antisecretora

En condiciones estimulantes del ácido máximo que usan pentagastrina, se produce una disminución dependiente de la dosis en la producción de ácido gástrico después de una dosis única de pantoprazol oral (20-80 mg) o una dosis única de pantoprazol intravenoso (20-120 mg) en sujetos sanos. El pantoprazol administrado una vez al día produce una inhibición creciente de la secreción de ácido gástrico. Después de la dosis oral inicial de 40 mg de pantoprazol, se logró una inhibición media del 51% en 2.5 horas. Con una dosis diaria durante 7 días, la inhibición media se incrementó al 85%. Pantoprazol suprimió la secreción ácida en exceso del 95% en la mitad de los sujetos. La secreción ácida había vuelto a la normalidad dentro de una semana después de la última dosis de pantoprazol; no hubo evidencia de hipersecreción de rebote.

En una serie de estudios de dosis-respuesta, el pantoprazol, a dosis orales que varían de 20 a 120 mg, causó aumentos relacionados con la dosis en el pH gástrico basal medio y en el porcentaje de tiempo el pH gástrico fue> 3 y> 4. El tratamiento con 40 mg de pantoprazol produjo aumentos significativamente mayores en el pH gástrico que la dosis de 20 mg. Las dosis superiores a 40 mg (60, 80, 120 mg) no dieron lugar a aumentos significativos adicionales en el pH gástrico medio. Los efectos del pantoprazol sobre el pH medio de un estudio cruzado doble ciego se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Efecto de las dosis diarias únicas de pantoprazol oral sobre el pH intragástrico

Efectos de la gastrina sérica

Los niveles de gastrina sérica en ayunas se evaluaron en dos estudios doble ciego de la curación aguda de la esofagitis erosiva (EE) en los que 682 pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) recibieron 10, 20 o 40 mg de PROTONIX durante hasta 8 semanas. A las 4 semanas de tratamiento hubo un aumento en los niveles medios de gastrina del 7%, 35% y 72% sobre los valores de pretratamiento en los grupos de tratamiento de 10, 20 y 40 mg, respectivamente. Se observó un aumento similar en los niveles séricos de gastrina en la visita de 8 semanas con aumentos medios de 3%, 26% y 84% para los tres grupos de dosis de pantoprazol. Los niveles medios de gastrina sérica se mantuvieron dentro de los límites normales durante la terapia de mantenimiento con tabletas de liberación retardada PROTONIX.

En estudios internacionales a largo plazo con más de 800 pacientes, Se observó un aumento medio de 2 a 3 veces desde el nivel de gastrina sérica en ayunas antes del tratamiento en los primeros meses de tratamiento con pantoprazol a dosis de 40 mg por día durante los estudios de mantenimiento de ERGE y 40 mg o más por día en pacientes con ERGE refractaria. Gastrina sérica de ayuno los niveles generalmente permanecieron en aproximadamente 2 a 3 veces el valor inicial durante hasta 4 años de seguimiento periódico en ensayos clínicos.

Después del tratamiento a corto plazo con PROTONIX, los niveles elevados de gastrina vuelven a la normalidad en al menos 3 meses.

Efectos celulares similares a la enterocromafina (ECL)

En 39 pacientes tratados con pantoprazol oral de 40 mg a 240 mg diarios (la mayoría recibió de 40 mg a 80 mg) durante un máximo de 5 años, hubo un aumento moderado en la densidad de células ECL, comenzando después del primer año de uso, que pareció platearse después de 4 años.

En un estudio no clínico en ratas Sprague-Dawley, la exposición de por vida (24 meses) al pantoprazol a dosis de 0.5 a 200 mg / kg / día resultó en aumentos relacionados con la dosis en la proliferación de células ECL gástricas y tumores de células neuroendocrinas gástricas (NE). Los tumores gástricos de células NE en ratas pueden ser el resultado de la elevación crónica de las concentraciones séricas de gastrina. La alta densidad de células ECL en el estómago de rata hace que esta especie sea altamente susceptible a los efectos proliferativos de las concentraciones elevadas de gastrina producidas por los PPI. Sin embargo, no se observaron elevaciones en la gastrina sérica después de la administración de pantoprazol a una dosis de 0.5 mg / kg / día. En un estudio separado, se observó un tumor gástrico de células NE sin cambios proliferativos concomitantes de células ECL en 1 rata hembra después de 12 meses de dosificación con pantoprazol a 5 mg / kg / día y una recuperación de dosis de 9 meses.

Efectos endocrinos

En un estudio de farmacología clínica, PROTONIX 40 mg administrados una vez al día durante 2 semanas no tuvo efecto sobre los niveles de las siguientes hormonas: cortisol, testosterona, triyodotironina (T₃), tiroxina (T₄), hormona estimulante de la tiroides, proteína de unión a la tirolesa, hormona paratiroidea, insulina, glucagón, renina, aldosterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina y hormona del crecimiento.

En un estudio de 1 año de pacientes con ERGE tratados con PROTONIX 40 mg o 20 mg, no hubo cambios desde el inicio en los niveles generales de T₃T₄y TSH .

Las tabletas de liberación retardada PROTONIX se preparan como tabletas recubiertas entéricas para que la absorción de pantoprazol comience solo después de que la tableta abandone el estómago. La concentración sérica máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de tiempo de concentración sérica (AUC) aumentan de manera proporcional a las dosis orales e intravenosas de 10 mg a 80 mg. El pantoprazol no se acumula y su farmacocinética no se altera con múltiples dosis diarias. Después de la administración oral o intravenosa, la concentración sérica de pantoprazol disminuye biexponencialmente, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente una hora.

En metabolizadores extensos con función hepática normal que reciben una dosis oral de la tableta de pantoprazol de 40 mg con recubrimiento entérico, La concentración máxima (Cmax) es 2.5 μg / ml; El tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) es 2.5 h, y el área total media bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) es 4.8 μg • h / ml (rango 1.4 a 13.3 μg • h / ml). Después de la administración intravenosa de pantoprazol a metabolizadores extensos, su aclaramiento total es de 7.6-14.0 L / h, y su volumen aparente de distribución es de 11.0-23.6 L .

Una dosis oral única de PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada, 40 mg, se demostró que es bioequivalente cuando se administra a sujetos sanos (N = 22) como gránulos rociados sobre una cucharadita de puré de manzana, como gránulos mezclados con jugo de manzana, o mezclado con jugo de manzana seguido de administración a través de un tubo nasogástrico. Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de un estudio cruzado en sujetos sanos se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros de farmacocinética (media ± DE) de PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada a 40 mg

Absorción

Después de la administración de una dosis oral única o múltiple de 40 mg de tabletas de liberación retardada PROTONIX, la concentración plasmática máxima de pantoprazol se logró en aproximadamente 2.5 horas, y la Cmáx fue de 2.5 μg / ml. El pantoprazol sufre poco metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 77%. La absorción de pantoprazol no se ve afectada por la administración concomitante de antiácidos.

La administración de tabletas de liberación retardada PROTONIX con alimentos puede retrasar su absorción hasta 2 horas o más; sin embargo, la Cmáx y el grado de absorción de pantoprazol (AUC) no se alteran. Por lo tanto, las tabletas de liberación retardada PROTONIX pueden tomarse sin tener en cuenta el momento de las comidas.

La administración de gránulos de pantoprazol, 40 mg, con una comida rica en grasas retrasó el tiempo medio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima en 2 horas. Con una comida concomitante alta en grasas, la Cmáx y el AUC de los gránulos de pantoprazol, 40 mg, espolvoreados sobre puré de manzana disminuyeron en un 51% y 29%, respectivamente. Por lo tanto, PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada debe tomarse aproximadamente 30 minutos antes de una comida.

Distribución

El volumen aparente de distribución de pantoprazol es de aproximadamente 11.0-23.6 L, distribuyendo principalmente en fluido extracelular. La unión a proteínas séricas del pantoprazol es de aproximadamente el 98%, principalmente a la albúmina.

Eliminación

Metabolismo

El pantoprazol se metaboliza ampliamente en el hígado a través del sistema citocromo P450 (CYP). El metabolismo del pantoprazol es independiente de la vía de administración (intravenosa u oral). La vía metabólica principal es la desmetilación, por CYP2C19, con posterior sulfatación; Otras vías metabólicas incluyen la oxidación por CYP3A4. No hay evidencia de que ninguno de los metabolitos de pantoprazol tenga una actividad farmacológica significativa.

Excreción

Después de una dosis oral o intravenosa única de ¹⁴Pantoprazol marcado en C para sujetos metabolizadores normales y saludables, aproximadamente el 71% de la dosis se excretó en la orina, con un 18% excretado en las heces a través de la excreción biliar. No hubo excreción renal de pantoprazol inalterado.