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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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TarginactIQ ER está indicado para el tratamiento del dolor lo suficientemente intenso como para requerir un tratamiento opioide a largo plazo, las 24 horas, y para el cual las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Limitaciones de uso
- Debido a los riesgos de adicción, abuso y mal uso con opioides, incluso a las dosis recomendadas, y debido a los mayores riesgos de sobredosis y muerte con formulaciones opioides de liberación prolongada.
TARGINIQ ER está indicado para el tratamiento del dolor lo suficientemente intenso como para requerir un tratamiento opioide a largo plazo, las 24 horas, y para el cual las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Limitaciones de uso
- Debido a los riesgos de adicción, abuso y mal uso con opioides, incluso a las dosis recomendadas, y debido a los mayores riesgos de sobredosis y muerte con formulaciones opioides de liberación prolongada.
TarginactIQ ER está contraindicado en pacientes con:
- Depresión respiratoria significativa
- Asma bronquial aguda o grave en un entorno no monitoreado o en ausencia de equipo reanimado
- Obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluido el íleo paralítico
- Hipersensibilidad (p. Ej., anafilaxia) a oxicodona o naloxona
- Insuficiencia hepática moderada a grave
TARGINIQ ER está contraindicado en pacientes con:
- Depresión respiratoria significativa
- Asma bronquial aguda o grave en un entorno no monitoreado o en ausencia de equipo reanimado
- Obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluido el íleo paralítico
- Hipersensibilidad (p. Ej., anafilaxia) a oxicodona o naloxona
- Insuficiencia hepática moderada a grave
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Adicción, abuso y mal uso
TarginactIQ ER contiene oxicodona, una sustancia controlada de la Lista II. Como opioide, TarginactIQ ER expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y mal uso. Debido a que los productos de liberación prolongada como TarginactIQ ER entregan el opioide durante un período prolongado de tiempo, existe un mayor riesgo de sobredosis y muerte debido a la mayor cantidad de oxicodona presente.
Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes debidamente recetados TarginactIQ ER. La adicción puede ocurrir a las dosis recomendadas y si el medicamento se usa mal o se abusa.
Evalúe el riesgo de adicción, abuso o mal uso de opioides de cada paciente, antes de recetar TarginactIQ ER, y controle a todos los pacientes que reciben TarginactIQ ER para el desarrollo de estos comportamientos y condiciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluido el abuso o la adicción a las drogas o al alcohol) o enfermedades mentales (p. Ej., depresión mayor). Sin embargo, el potencial de estos riesgos no debe prevenir el manejo adecuado del dolor en un paciente determinado. A los pacientes con mayor riesgo se les pueden recetar opioides como TarginactIQ ER, pero el uso en tales pacientes requiere asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso adecuado de TarginactIQ ER junto con un monitoreo intensivo de signos de adicción, abuso y mal uso.
El abuso o mal uso de TarginactIQ ER al aplastar, masticar, inhalar o inyectar el producto disuelto dará como resultado la entrega incontrolada de oxicodona y puede provocar una sobredosis y la muerte.
Los drogadictos y las personas con trastornos de adicción buscan opioides y están sujetos a desvío criminal. Considere estos riesgos al recetar o dispensar TarginactIQ ER. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen recetar el medicamento en la menor cantidad apropiada y asesorar al paciente sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Póngase en contacto con la junta de licencias profesionales del estado local o la autoridad de sustancias controladas por el estado para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el abuso o el desvío de este producto.
Depresión respiratoria potencialmente mortal
Se ha informado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal con el uso de opioides, incluso cuando se usan según lo recomendado. La depresión respiratoria, si no se reconoce y trata de inmediato, puede provocar paro respiratorio y muerte. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación cercana, medidas de apoyo y el uso de antagonistas opioides, dependiendo del estado clínico del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO2) por depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides.
Si bien la depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de TarginactIQ ER, el riesgo es mayor durante el inicio de la terapia o después de un aumento de la dosis. Monitoree a los pacientes de cerca para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas después de iniciar la terapia y después de los aumentos de dosis de TarginactIQ ER
Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, es esencial la dosificación y valoración adecuadas de TarginactIQ ER. Sobreestimar la dosis de TarginactIQ ER al convertir pacientes de otro producto opioide puede provocar una sobredosis fatal con la primera dosis.
La ingestión accidental de incluso una dosis de TarginactIQ ER, especialmente por parte de los niños, puede provocar depresión respiratoria y muerte debido a una sobredosis de oxicodona.
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
El uso prolongado de TarginactIQ ER durante el embarazo puede provocar la abstinencia en el recién nacido. El síndrome de abstinencia de opioides neonatal, a diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata, y requiere un manejo de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos en neonatología. Observe a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y manténgalo en consecuencia. Informe a las mujeres embarazadas que usan opioides durante un período prolongado del riesgo de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible.
Riesgos de uso concomitante o interrupción de inhibidores e inductores del citocromo P450 3A4
Uso concomitante de TarginactIQ ER con un inhibidor de CYP3A4, como antibióticos macrólidos (p. Ej., eritromicina), agentes azol-antifúngicos (p. ej., ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (p. ej., ritonavir), puede aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y prolongar las reacciones adversas a los opioides, lo que puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal, particularmente cuando se agrega un inhibidor después de alcanzar una dosis estable de TarginactIQ ER. Del mismo modo, la interrupción de un inductor de CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina y la fenitoína, en pacientes tratados con TarginactIQ ER puede aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y prolongar las reacciones adversas a los opioides. Cuando use TarginactIQ ER con inhibidores de CYP3A4 o discontinua de los inductores de CYP3A4 en pacientes tratados con TarginactIQ ER, controle a los pacientes de cerca a intervalos frecuentes y considere la reducción de la dosis de TarginactIQ ER hasta que se logren efectos estables del fármaco.
El uso concomitante de TarginactIQ ER con inductores de CYP3A4 o la interrupción de un inhibidor de CYP3A4 podría disminuir las concentraciones plasmáticas de oxicodona, disminuir la eficacia de los opioides o, posiblemente, provocar un síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado dependencia física de la oxicodona. Cuando use TarginactIQ ER con inductores de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4 que descontinúen, controle a los pacientes de cerca a intervalos frecuentes y considere aumentar la dosis de opioides si es necesario para mantener una analgesia adecuada o si se presentan síntomas de abstinencia de opioides.
Riesgos del uso concomitante con benzodiacepinas u otros depresores del SNC
La sedación profunda, el coma de depresión respiratoria y la muerte pueden resultar del uso concomitante de TarginactIQ ER con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (p. Ej., sedantes / hipnóticos no benzodiacepinos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos, otros opioides, alcohol). Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con las drogas en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a propiedades farmacológicas similares, es razonable esperar un riesgo similar con el uso concomitante de otros medicamentos depresores del SNC con analgésicos opioides.
Si se toma la decisión de recetar una benzodiacepina u otro depresor del SNC concomitantemente con un analgésico opioide, prescriba las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, recete una dosis inicial más baja de benzodiacepina u otro depresor del SNC que la indicada en ausencia de un opioide, y valore según la respuesta clínica. Si se inicia un analgésico opioide en un paciente que ya está tomando una benzodiacepina u otro depresor del SNC, recete una dosis inicial más baja del analgésico opioide y valore según la respuesta clínica. Siga a los pacientes de cerca para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación.
Informe a los pacientes y cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando TarginactIQ ER se usa con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (incluidos el alcohol y las drogas ilícitas). Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante de la benzodiacepina u otro depresor del SNC. Examine a los pacientes por riesgo de trastornos por consumo de sustancias, incluido el abuso y mal uso de opioides, y advierta sobre el riesgo de sobredosis y muerte asociado con el uso de depresores adicionales del SNC, incluidos el alcohol y las drogas ilícitas.
Depresión respiratoria potencialmente mortal en pacientes con enfermedad pulmonar crónica o en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados
El uso de TarginactIQ ER en pacientes con asma bronquial aguda o grave en un entorno no monitoreado o en ausencia de equipo reanimado está contraindicado.
Pacientes con enfermedad pulmonar crónica
Los pacientes tratados con TarginactIQ ER con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o pulmonar corporal, y aquellos con una reserva respiratoria sustancialmente disminuida, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente tienen un mayor riesgo de disminución del impulso respiratorio, incluida la apnea, incluso a las dosis recomendadas de TarginactIQ ER .
Pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados
La depresión respiratoria potencialmente mortal es más probable que ocurra en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados porque pueden haber alterado la farmacocinética o alterado el aclaramiento en comparación con pacientes más jóvenes y saludables.
Monitoree a dichos pacientes de cerca, particularmente cuando inicia y titula TARGIIQ ER y cuando TarginactIQ ER se administra concomitantemente con otros medicamentos que deprimen la respiración. Alternativamente, considere el uso de analgésicos no opioides en estos pacientes.
Insuficiencia suprarrenal
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos no específicos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas de diagnóstico lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destruye al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que se recupere la función suprarrenal. Se pueden probar otros opioides, ya que algunos casos informaron el uso de un opioide diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opioide en particular como más propenso a estar asociado con insuficiencia suprarrenal.
Hipotensión severa
TarginactIQ ER puede causar hipotensión severa, incluida la hipotensión ortostática y el síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración concurrente de ciertos medicamentos depresores del SNC (p. Ej., fenotiazinas o anestésicos generales). Monitoree a estos pacientes en busca de signos de hipotensión después de iniciar o valorar la dosis de TarginactIQ ER. En pacientes con shock circulatorio, TarginactIQ ER puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evite el uso de TarginactIQ ER en pacientes con shock circulatorio.
Riesgos de uso en pacientes con mayor presión intracraneal, tumores cerebrales, lesiones en la cabeza o conciencia deteriorada
En pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (p. Ej., aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales), TarginactIQ ER puede reducir el impulso respiratorio, y la retención de CO2 resultante puede aumentar aún más la presión intracraneal. Monitoree a dichos pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria, particularmente cuando inicie la terapia con TarginactIQ ER
Los opioides también pueden ocultar el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Evite el uso de TarginactIQ ER en pacientes con problemas de conciencia o coma.
Riesgos de uso en pacientes con afecciones gastrointestinales
TarginactIQ ER está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluido el íleo paralítico.
La oxicodona en TarginactIQ ER puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Los opioides pueden causar aumentos en la amilasa sérica. Monitoree a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluida la pancreatitis aguda, para empeorar los síntomas.
Mayor riesgo de incautaciones en pacientes con trastornos de la incautación
La oxicodona en TarginactIQ ER puede aumentar la frecuencia de las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos y puede aumentar el riesgo de convulsiones en otros entornos clínicos asociados con las convulsiones. Monitoree a los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos para un control de convulsiones empeorado durante la terapia con TarginactIQ ER.
Retirada
Evite el uso de agonista / antagonista mixto (p. Ej.., pentazocina, nalbufina y butorfanol) o agonista parcial (p. ej., buprenorfina) analgésicos en pacientes que reciben un analgésico agonista opioide completo, incluido TarginactIQ ER. En estos pacientes, los analgésicos agonistas / antagonistas mixtos y agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico y / o pueden precipitar los síntomas de abstinencia.
Al descontinuar TarginactIQ ER, disminuya gradualmente la dosis. No suspenda abruptamente TarginactIQ ER .
Se produjeron síntomas de abstinencia de opioides en algunos pacientes en ensayos clínicos. Los síntomas incluyeron, pero no se limitaron a hiperhidrosis, escalofríos, diarrea, dolor abdominal, ansiedad, irritabilidad y bostezos. Monitoree a los pacientes para detectar síntomas de abstinencia de opioides. En pacientes tolerantes a los opioides, si los síntomas de abstinencia de opioides ocurren después de la conversión a TarginactIQ ER o después del aumento de la dosis, considere reducir la dosis para determinar si los síntomas se reducen.
El uso parenteral de naloxona se ha asociado con una reversión abrupta y completa de los efectos opioides que conducen a síntomas de abstinencia (p. Ej., calambres abdominales, dolores musculares, sudoración, ansiedad, náuseas, vómitos, diarrea). Se han asociado varios casos de hipotensión, hipertensión, taquicardia ventricular y fibrilación, y edema pulmonar con naloxona parenteral utilizada postoperativamente.
Riesgos de conducir y operar maquinaria
TarginactIQ ER puede afectar las habilidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria. Advierta a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria peligrosa a menos que sean tolerantes a los efectos de TarginactIQ ER y sepan cómo reaccionarán a la medicación.
Monitoreo de laboratorio
No todas las pruebas de drogas urinarias para "opioides" u "opiáceos" detectan oxicodona de manera confiable, especialmente aquellas diseñadas para uso en la oficina. Además, muchos laboratorios informarán las concentraciones de medicamentos en orina por debajo de un valor de "corte" especificado como "negativo". Por lo tanto, si se consideran las pruebas de orina para detectar oxicodona en el tratamiento clínico de un paciente individual, asegúrese de que la sensibilidad y la especificidad del ensayo sean apropiadas y considere las limitaciones de las pruebas utilizadas al interpretar los resultados.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Adicción, abuso y mal uso
Informe a los pacientes que el uso de TarginactIQ ER, incluso cuando se toma según lo recomendado, puede provocar adicción, abuso y mal uso, lo que puede provocar una sobredosis y la muerte. Indique a los pacientes que no compartan TarginactIQ ER con otros y que tomen medidas para proteger a TarginactIQ ER del robo o mal uso.
Depresión respiratoria potencialmente mortal
Informe a los pacientes sobre el riesgo de depresión respiratoria potencialmente mortal, incluida la información de que el riesgo es mayor al comenzar TarginactIQ ER o cuando aumenta la dosis y que puede ocurrir incluso a las dosis recomendadas. Avise a los pacientes cómo reconocer la depresión respiratoria y buscar atención médica si se desarrollan dificultades respiratorias.
Ingestión accidental
Informe a los pacientes que la ingestión accidental, especialmente por parte de los niños, puede provocar depresión respiratoria o la muerte. Indique a los pacientes que tomen medidas para almacenar TarginactIQ ER de forma segura y deshacerse de TarginactIQ ER sin usar tirando las tabletas por el inodoro.
Interacción con benzodiacepinas y otros depresores del SNC
Informe a los pacientes y cuidadores que pueden producirse efectos aditivos potencialmente fatales si TarginactIQ ER se usa con benzodiacepinas u otros depresores del SNC, incluido el alcohol, y no los usa concomitantemente a menos que lo supervise un proveedor de atención médica.
Síndrome de serotonina
Informe a los pacientes que los opioides podrían causar una afección rara pero potencialmente mortal como resultado de la administración concomitante de fármacos serotoninérgicos. Advierta a los pacientes los síntomas del síndrome de serotonina y busque atención médica de inmediato si se desarrollan los síntomas. Indique a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o planee tomar medicamentos serotoninérgicos.
Interacción MAOI
Informe a los pacientes que eviten tomar TarginactIQ ER mientras usan cualquier medicamento que inhiba la monoaminooxidasa. Los pacientes no deben iniciar IMAO mientras toman TarginactIQ ER
Insuficiencia suprarrenal
Informe a los pacientes que los opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal, una afección potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos no específicos, como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
Instrucciones de administración importantes
Indique a los pacientes cómo tomar TarginactIQ ER adecuadamente, incluyendo lo siguiente:
- TarginactIQ ER está diseñado para funcionar correctamente solo si se ingiere intacto. Tomar tabletas TarginactIQ ER cortadas, rotas, masticadas, trituradas o disueltas puede provocar una sobredosis fatal u otros efectos secundarios graves (p. Ej., síntomas de abstinencia).
- No interrumpa TarginactIQ ER sin discutir primero la necesidad de un régimen de reducción gradual con el prescriptor.
Hipotensión
Informe a los pacientes que TarginactIQ ER puede causar hipotensión ortostática y síncope. Indique a los pacientes cómo reconocer los síntomas de la presión arterial baja y cómo reducir el riesgo de consecuencias graves en caso de hipotensión (p. Ej., sentarse o acostarse, levantarse cuidadosamente de una posición sentada o acostada).
Anafilaxia
Informe a los pacientes que se ha informado anafilaxia con ingredientes contenidos en TarginactIQ ER. Avise a los pacientes cómo reconocer dicha reacción y cuándo buscar atención médica.
Embarazo
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
Informe a las pacientes con potencial reproductivo que el uso prolongado de TarginactIQ ER durante el embarazo puede provocar el síndrome de abstinencia de opioides neonatal, que puede poner en peligro la vida si no se reconoce y trata.
Toxicidad embrio-fetal
Informe a las pacientes con potencial reproductivo que TarginactIQ ER puede causar daño fetal e informe al proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechado.
Lactancia
Informe a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con TarginactIQ ER
Infertilidad
Informe a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.
Síntomas de abstinencia de opioides
Informe a los pacientes que TarginactIQ ER puede estar asociado con síntomas posiblemente relacionados con la abstinencia de opioides, como sudoración, temblores, ansiedad, escalofríos, diarrea, dolor abdominal, irritabilidad y bostezo, y que se pongan en contacto con su médico si se presentan estos síntomas.
Conducción u operación de maquinaria pesada
Informe a los pacientes que TarginactIQ ER puede afectar la capacidad de realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria pesada. Aconseje a los pacientes que no realicen tales tareas hasta que sepan cómo reaccionarán al medicamento.
Estreñimiento
Informe a los pacientes sobre el potencial de estreñimiento severo, incluidas las instrucciones de manejo y cuándo buscar atención médica.
Eliminación de TarginactIQ ER no utilizado
Aconseje a los pacientes que tiren las tabletas no utilizadas por el inodoro cuando ya no se necesita TarginactIQ ER.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con oxicodona sola o la combinación de oxicodona y naloxona.
La naloxona se probó en dos estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones transgénicos. La naloxona no fue cancerígena en un bioensayo de ratas de 2 años a dosis tan altas como 100 mg / kg / día (24 veces la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg de naloxona / día en mg / m & amp).
La naloxona no produjo evidencia de potencial carcinogénico en el modelo de ratón Tg.rasH2.
Mutagénesis
La oxicodona fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón. Se observó clastogenicidad con oxicodona en presencia de activación metabólica en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos a concentraciones mayores o iguales a 1250 mcg / ml a las 24 pero no a las 48 horas de exposición. En un segundo ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos, no se observó clastogenicidad estructural ni con o sin activación metabólica; sin embargo, en ausencia de activación metabólica, la oxicodona aumentó las aberraciones cromosómicas numéricas (poliploidía). La oxicodona no fue genotóxica en los siguientes ensayos: Ames S. typhimurium y E. coli prueba con y sin activación metabólica a concentraciones de hasta 5000 μg / placa, prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos (en ausencia de activación metabólica) a concentraciones de hasta 1500 μg / ml, y con activación después de 48 horas de exposición a concentraciones de hasta 5000 μg / ml, y en el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratones (a niveles plasmáticos de hasta 48 μg / ml).
La naloxona fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón. La naloxona produjo un aumento no relacionado con la dosis en las aberraciones cromosómicas en presencia de activación metabólica que fue estadísticamente significativo a concentraciones de 375 y 1500 mcg / ml pero no a 750 o 3000 mcg / ml. En contraste, la naloxona no era mutagénica en el S. typhimurium/MI. coli prueba de mutagenicidad bacteriana con o sin activación metabólica ni fue genotóxica in vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón a una dosis de 500 mg / kg.
Deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad para evaluar la combinación de oxicodona y naloxona. En un estudio sobre el rendimiento reproductivo, a las ratas se les administró una dosis diaria de sonda del vehículo o dosis de clorhidrato de oxicodona de hasta 8 mg / kg (equivalente a la dosis diaria máxima recomendada de 80 mg / día en mg / m & amp). Las ratas macho fueron dosificadas durante 28 días antes de la convivencia con las hembras, durante la convivencia y hasta la necropsia (2-3 semanas después de la cohabitación). Las hembras fueron dosificadas durante 14 días antes de la convivencia con los machos, durante la convivencia y hasta el Día de la gestación 6. El clorhidrato de oxicodona no afectó la función reproductiva en ratas macho o hembra.
La administración oral de naloxona a ratas macho y hembra a dosis tan altas como 800 mg / kg / día no tuvo efecto sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general (aproximadamente 192 veces la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg de naloxona / día, en mg / m & sup base).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar abstinencia de opioides neonatal. No existen estudios adecuados y bien controlados con TarginactIQ ER en mujeres embarazadas. El componente de naloxona de TarginactIQ ER puede precipitar la abstinencia de opioides en un feto debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica. Los estudios de reproducción en animales no se realizaron con la combinación de oxicodona y naloxona, los componentes de TarginactIQ ER. Sin embargo, los datos en animales están disponibles en estudios realizados con los componentes individuales. No se observó toxicidad embriofetal después de la administración oral de oxicodona a ratas y conejos durante el período de organogénesis a dosis iguales o 30 veces, respectivamente, la dosis diaria máxima recomendada (MRDD) de 80 mg de oxicodona / día en una superficie corporal base. Se observó una disminución del peso de las crías en ratas con administración oral de oxicodona durante el embarazo a dosis 0.8 veces la dosis de MRDD de 80 mg de oxicodona / día. No se observó toxicidad embriofetal después de la administración oral de naloxona (800 mg / kg o 400 mg / kg) a ratas y conejos preñados, respectivamente, durante la organogénesis a dosis 192 veces el MRDD de 40 mg de naloxona / día, sobre una base de superficie corporal . En varios estudios publicados, el tratamiento de ratas preñadas con clorhidrato de oxicodona a dosis clínicamente relevantes y inferiores dio lugar a efectos neuroconductuales en la descendencia. Según los datos en animales, aconseje a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas fetales / neonatales
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo con fines médicos o no médicos puede provocar una dependencia física en el síndrome de abstinencia de opioides neonatos y neonatales poco después del nacimiento.
El síndrome de abstinencia de opioides neonatal se presenta como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y falta de aumento de peso. El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia de opioides neonatales varían según el opioide específico utilizado, la duración del uso, el momento y la cantidad del último uso materno y la tasa de eliminación del medicamento por parte del recién nacido. Observe a los recién nacidos para detectar síntomas del síndrome de abstinencia de opioides neonatales y manténgalo en consecuencia.
Trabajo o entrega
Los opioides cruzan la placenta y pueden producir depresión respiratoria y efectos psicofisiológicos en los recién nacidos. Un antagonista opioide, como la naloxona, debe estar disponible para revertir la depresión respiratoria inducida por narcóticos-opioides en el neonato. TarginactIQ ER no se recomienda su uso en mujeres durante o inmediatamente antes del parto, cuando el uso de actanalgésicos más cortos u otras técnicas analgésicas son más apropiadas. Los analgésicos opioides, incluido TarginactIQ ER, pueden prolongar el trabajo a través de acciones que reducen temporalmente la fuerza, la duración y la frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es consistente y tal vez se compensa con una mayor tasa de dilatación cervical, que tiende a acortar el parto. Monitoree los neonatos expuestos a analgésicos opioides durante el parto para detectar signos de exceso de sedación y depresión respiratoria.
Datos
Datos animales
No hay estudios que examinen los efectos reproductivos y del desarrollo de la combinación de oxicodona y naloxona; sin embargo, hay datos con los agentes individuales.
Oxicodona
Estudios con dosis orales de clorhidrato de oxicodona en ratas de hasta 8 mg / kg / día y conejos de hasta 125 mg / kg / día, equivalente a 1 y 30 veces la dosis diaria total máxima de 80 mg de oxicodona / día, respectivamente en un mg / m & # 38;sup base, no reveló evidencia de daño al feto debido a la oxicodona. En un estudio de toxicidad pre y postnatal, las ratas hembras recibieron oxicodona durante la gestación y la lactancia. No hubo efectos de desarrollo o reproductivos a largo plazo en los cachorros.
El clorhidrato de oxicodona se administró por vía oral a ratas hembras durante la gestación y la lactancia en un estudio de toxicidad pre y postnatal. No hubo efectos relacionados con las drogas sobre el rendimiento reproductivo en estas hembras ni ningún efecto de desarrollo o reproductivo a largo plazo en cachorros nacidos de estas ratas. Se encontró una disminución del peso corporal durante la lactancia y la fase temprana posterior al destete en cachorros amamantados por madres que recibieron la dosis más alta utilizada (6 mg / kg / día, equivalente a aproximadamente 0.8 veces la dosis diaria total máxima de 80 mg / día, en una base de mg / m & sup). Sin embargo, el peso corporal de estos cachorros se recuperó.
En estudios publicados, Se ha informado que la descendencia de ratas preñadas a las que se les administró clorhidrato de oxicodona durante la gestación exhibe efectos neuroconductuales que incluyen respuestas al estrés alteradas y un comportamiento similar a la ansiedad (2 mg / kg / día IV del día de gestación 8 a 21 y el día postnatal 1, 3), y 5; 0.3 veces una dosis oral humana adulta de 60 mg / día en mg / m & # 38;sup base) y aprendizaje alterado y memoria (15 mg / kg / día por vía oral desde la cría hasta el parto; 2.4 veces una dosis oral humana adulta de 60 mg / día en mg / m & amp).
Naloxona La naloxona administrada por vía oral no fue teratogénica en la rata o el conejo a las dosis máximas analizadas (800 mg / kg / día o 400 mg / kg / día, respectivamente), lo que equivale aproximadamente a 192 veces la ingesta de naloxona a la dosis máxima recomendada de 40 mg de naloxona / día en mg / m & sup.
En un estudio de desarrollo perinatal / postnatal con naloxona en ratas, La dosis más alta de 800 mg / kg / día (192 veces la ingesta de naloxona a la dosis diaria total máxima de 40 mg de naloxona / día, en un mg / m & # 38;sup base) produjo mortalidad y toxicidad significativa en ratas maternas, que se asoció con el aumento de las muertes de cachorros en el período posparto inmediato. También se observaron signos tóxicos leves en ratas maternas que recibieron 200 mg / kg / día (aproximadamente 48 veces la ingesta de naloxona a la dosis diaria máxima de 40 mg de naloxona en una superficie corporal); sin embargo, no hubo efectos adversos en los cachorros.
Lactancia
Resumen de riesgos
La oxicodona está presente en la leche materna. Los estudios de lactancia publicados informan concentraciones variables de oxicodona en la leche materna con la administración de oxicodona de liberación inmediata a madres lactantes en el período posparto temprano. Los estudios de lactancia no evaluaron a los lactantes amamantados en busca de posibles reacciones adversas. No se han realizado estudios de lactancia con TarginactIQ ER. Se desconoce si la naloxona está presente en la leche materna. Indique a los pacientes que no realicen enfermería mientras reciben TarginactIQ ER. Debido al potencial de reacciones adversas graves, incluido el exceso de sedación y depresión respiratoria en un bebé amamantado, informe a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con TarginactIQ ER .
Consideraciones clínicas
Los bebés expuestos a TarginactIQ ER a través de la leche materna deben ser monitoreados para detectar un exceso de sedación y depresión respiratoria. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir en lactantes cuando se detiene la administración materna de un analgésico opioide o cuando se detiene la lactancia materna. Además, la naloxona puede precipitar la abstinencia de opioides en un lactante.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Infertilidad
El uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida en mujeres y hombres con potencial reproductivo. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de TarginactIQ ER en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Uso geriátrico
Un estudio prospectivo realizado en dos grupos de edad (más joven: 19-44 años vs. ancianos: 65-77 años) para evaluar los efectos de la edad en la PK de TarginactIQ ER (10 mg / 5 mg) demostró un AUC de oxicodona en estado estacionario ligeramente mayor (aumento del 18%) y un mayor AUC de naloxona en estado estacionario (aumento del 82%) para sujetos de edad avanzada en comparación con sujetos más jóvenes. Evalúe a los pacientes de edad avanzada a intervalos frecuentes y considere los ajustes de dosis de TarginactIQ ER hasta que se logren efectos estables del fármaco.
La depresión respiratoria es el principal riesgo para los pacientes de edad avanzada tratados con opioides, y se ha producido después de que se administraron grandes dosis iniciales a pacientes que no eran tolerantes a los opioides o cuando los opioides se administraron conjuntamente con otros agentes que deprimen la respiración. Titule la dosis de TarginactIQ ER lentamente en pacientes geriátricos y controle de cerca los signos del sistema nervioso central y la depresión respiratoria.
Se sabe que la oxicodona y la naloxona se excretan sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Adicción, abuso y mal uso
TARGINIQ ER contiene oxicodona, una sustancia controlada de la Lista II. Como opioide, TARGINIQ ER expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y mal uso. Debido a que los productos de liberación prolongada como TARGINIQ ER entregan el opioide durante un período prolongado de tiempo, existe un mayor riesgo de sobredosis y muerte debido a la mayor cantidad de oxicodona presente.
Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes con TARGINIQ ER debidamente recetada. La adicción puede ocurrir a las dosis recomendadas y si el medicamento se usa mal o se abusa.
Evalúe el riesgo de adicción, abuso o mal uso de opioides de cada paciente, antes de recetar TARGINIQ ER, y controle a todos los pacientes que reciben TARGINIQ ER para el desarrollo de estos comportamientos y condiciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluido el abuso o la adicción a las drogas o al alcohol) o enfermedades mentales (p. Ej., depresión mayor). Sin embargo, el potencial de estos riesgos no debe prevenir el manejo adecuado del dolor en un paciente determinado. A los pacientes con mayor riesgo se les pueden recetar opioides como TARGINIQ ER, pero el uso en tales pacientes requiere asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso adecuado de TARGINIQ ER junto con un monitoreo intensivo de signos de adicción, abuso y mal uso.
El abuso o mal uso de TARGINIQ ER al aplastar, masticar, inhalar o inyectar el producto disuelto dará como resultado la entrega incontrolada de oxicodona y puede provocar una sobredosis y la muerte.
Los drogadictos y las personas con trastornos de adicción buscan opioides y están sujetos a desvío criminal. Considere estos riesgos al recetar o dispensar TARGINIQ ER. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen recetar el medicamento en la menor cantidad apropiada y asesorar al paciente sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Póngase en contacto con la junta de licencias profesionales del estado local o la autoridad de sustancias controladas por el estado para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el abuso o el desvío de este producto.
Depresión respiratoria potencialmente mortal
Se ha informado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal con el uso de opioides, incluso cuando se usan según lo recomendado. La depresión respiratoria, si no se reconoce y trata de inmediato, puede provocar paro respiratorio y muerte. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación cercana, medidas de apoyo y el uso de antagonistas opioides, dependiendo del estado clínico del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO2) por depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides.
Si bien la depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de TARGINIQ ER, el riesgo es mayor durante el inicio de la terapia o después de un aumento de la dosis. Monitoree a los pacientes de cerca para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas después de iniciar la terapia y después de los aumentos de dosis de TARGINIQ ER
Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, es esencial la dosificación y valoración adecuadas de TARGINIQ ER. Sobreestimar la dosis de TARGINIQ ER al convertir pacientes de otro producto opioide puede provocar una sobredosis fatal con la primera dosis.
La ingestión accidental de incluso una dosis de TARGINIQ ER, especialmente por parte de los niños, puede provocar depresión respiratoria y muerte debido a una sobredosis de oxicodona.
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
El uso prolongado de TARGINIQ ER durante el embarazo puede provocar la abstinencia en el recién nacido. El síndrome de abstinencia de opioides neonatal, a diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata, y requiere un manejo de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos en neonatología. Observe a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y manténgalo en consecuencia. Informe a las mujeres embarazadas que usan opioides durante un período prolongado del riesgo de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible.
Riesgos de uso concomitante o interrupción de inhibidores e inductores del citocromo P450 3A4
Uso concomitante de TARGINIQ ER con un inhibidor de CYP3A4, como antibióticos macrólidos (p. Ej., eritromicina), agentes azol-antifúngicos (p. ej., ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (p. ej., ritonavir), puede aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y prolongar las reacciones adversas a los opioides, lo que puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal, particularmente cuando se agrega un inhibidor después de alcanzar una dosis estable de TARGINIQ ER. Del mismo modo, la interrupción de un inductor de CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina y la fenitoína, en pacientes tratados con TARGINIQ ER puede aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y prolongar las reacciones adversas a los opioides. Cuando use TARGINIQ ER con inhibidores de CYP3A4 o discontinua de los inductores de CYP3A4 en pacientes tratados con TARGINIQ ER, controle a los pacientes de cerca a intervalos frecuentes y considere la reducción de la dosis de TARGINIQ ER hasta que se logren efectos estables del fármaco.
El uso concomitante de TARGINIQ ER con inductores de CYP3A4 o la interrupción de un inhibidor de CYP3A4 podría disminuir las concentraciones plasmáticas de oxicodona, disminuir la eficacia de los opioides o, posiblemente, provocar un síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado dependencia física de la oxicodona. Cuando use TARGINIQ ER con inductores de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4 discontinuos, controle a los pacientes de cerca a intervalos frecuentes y considere aumentar la dosis de opioides si es necesario para mantener una analgesia adecuada o si se presentan síntomas de abstinencia de opioides.
Riesgos del uso concomitante con benzodiacepinas u otros depresores del SNC
La sedación profunda, el coma de depresión respiratoria y la muerte pueden resultar del uso concomitante de TARGINIQ ER con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (p. Ej., sedantes / hipnóticos no benzodiacepinos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos, otros opioides, alcohol). Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con las drogas en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a propiedades farmacológicas similares, es razonable esperar un riesgo similar con el uso concomitante de otros medicamentos depresores del SNC con analgésicos opioides.
Si se toma la decisión de recetar una benzodiacepina u otro depresor del SNC concomitantemente con un analgésico opioide, prescriba las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, recete una dosis inicial más baja de benzodiacepina u otro depresor del SNC que la indicada en ausencia de un opioide, y valore según la respuesta clínica. Si se inicia un analgésico opioide en un paciente que ya está tomando una benzodiacepina u otro depresor del SNC, recete una dosis inicial más baja del analgésico opioide y valore según la respuesta clínica. Siga a los pacientes de cerca para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación.
Informe a los pacientes y cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando TARGINIQ ER se usa con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (incluidos el alcohol y las drogas ilícitas). Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante de la benzodiacepina u otro depresor del SNC. Examine a los pacientes por riesgo de trastornos por consumo de sustancias, incluido el abuso y mal uso de opioides, y advierta sobre el riesgo de sobredosis y muerte asociado con el uso de depresores adicionales del SNC, incluidos el alcohol y las drogas ilícitas.
Depresión respiratoria potencialmente mortal en pacientes con enfermedad pulmonar crónica o en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados
El uso de TARGINIQ ER en pacientes con asma bronquial aguda o grave en un entorno no monitoreado o en ausencia de equipo reanimado está contraindicado.
Pacientes con enfermedad pulmonar crónica
Los pacientes tratados con TARGINIQ ER con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o pulmonar corporal, y aquellos con una reserva respiratoria sustancialmente disminuida, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente tienen un mayor riesgo de disminución del impulso respiratorio, incluida la apnea, incluso a las dosis recomendadas de TARGINIQ ER .
Pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados
La depresión respiratoria potencialmente mortal es más probable que ocurra en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados porque pueden haber alterado la farmacocinética o alterado el aclaramiento en comparación con pacientes más jóvenes y saludables.
Monitoree a dichos pacientes de cerca, particularmente cuando inicia y titula TARGIIQ ER y cuando TARGINIQ ER se administra concomitantemente con otros medicamentos que deprimen la respiración. Alternativamente, considere el uso de analgésicos no opioides en estos pacientes.
Insuficiencia suprarrenal
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos no específicos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas de diagnóstico lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destruye al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que se recupere la función suprarrenal. Se pueden probar otros opioides, ya que algunos casos informaron el uso de un opioide diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opioide en particular como más propenso a estar asociado con insuficiencia suprarrenal.
Hipotensión severa
TARGINIQ ER puede causar hipotensión severa, incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración concurrente de ciertos medicamentos depresores del SNC (p. Ej., fenotiazinas o anestésicos generales). Monitoree a estos pacientes en busca de signos de hipotensión después de iniciar o valorar la dosis de TARGINIQ ER. En pacientes con shock circulatorio, TARGINIQ ER puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evite el uso de TARGINIQ ER en pacientes con shock circulatorio.
Riesgos de uso en pacientes con mayor presión intracraneal, tumores cerebrales, lesiones en la cabeza o conciencia deteriorada
En pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (p. Ej., aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales), TARGINIQ ER puede reducir el impulso respiratorio y la retención de CO2 resultante puede aumentar aún más la presión intracraneal. Monitoree a dichos pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria, particularmente cuando inicie la terapia con TARGINIQ ER
Los opioides también pueden ocultar el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Evite el uso de TARGINIQ ER en pacientes con problemas de conciencia o coma.
Riesgos de uso en pacientes con afecciones gastrointestinales
TARGINIQ ER está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluido el íleo paralítico.
La oxicodona en TARGINIQ ER puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Los opioides pueden causar aumentos en la amilasa sérica. Monitoree a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluida la pancreatitis aguda, para empeorar los síntomas.
Mayor riesgo de incautaciones en pacientes con trastornos de la incautación
La oxicodona en TARGINIQ ER puede aumentar la frecuencia de las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos y puede aumentar el riesgo de convulsiones en otros entornos clínicos asociados con las convulsiones. Monitoree a los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos para un control de convulsiones empeorado durante la terapia con TARGINIQ ER.
Retirada
Evite el uso de agonista / antagonista mixto (p. Ej.., pentazocina, nalbufina y butorfanol) o agonista parcial (p. ej., buprenorfina) analgésicos en pacientes que reciben un analgésico agonista opioide completo, incluido TARGINIQ ER. En estos pacientes, el agonista / antagonista mixto y los analgésicos agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico y / o pueden precipitar los síntomas de abstinencia.
Al descontinuar TARGINIQ ER, disminuya gradualmente la dosis. No suspenda abruptamente TARGINIQ ER .
Se produjeron síntomas de abstinencia de opioides en algunos pacientes en ensayos clínicos. Los síntomas incluyeron, pero no se limitaron a hiperhidrosis, escalofríos, diarrea, dolor abdominal, ansiedad, irritabilidad y bostezos. Monitoree a los pacientes para detectar síntomas de abstinencia de opioides. En pacientes tolerantes a los opioides, si los síntomas de abstinencia de opioides ocurren después de la conversión a TARGINIQ ER o después del aumento de la dosis, considere reducir la dosis para determinar si los síntomas se reducen.
El uso parenteral de naloxona se ha asociado con una reversión abrupta y completa de los efectos opioides que conducen a síntomas de abstinencia (p. Ej., calambres abdominales, dolores musculares, sudoración, ansiedad, náuseas, vómitos, diarrea). Se han asociado varios casos de hipotensión, hipertensión, taquicardia ventricular y fibrilación, y edema pulmonar con naloxona parenteral utilizada postoperativamente.
Riesgos de conducir y operar maquinaria
TARGINIQ ER puede afectar las habilidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria. Advierta a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria peligrosa a menos que sean tolerantes a los efectos de TARGINIQ ER y sepan cómo reaccionarán a la medicación.
Monitoreo de laboratorio
No todas las pruebas de drogas urinarias para "opioides" u "opiáceos" detectan oxicodona de manera confiable, especialmente aquellas diseñadas para uso en la oficina. Además, muchos laboratorios informarán las concentraciones de medicamentos en orina por debajo de un valor de "corte" especificado como "negativo". Por lo tanto, si se consideran las pruebas de orina para detectar oxicodona en el tratamiento clínico de un paciente individual, asegúrese de que la sensibilidad y la especificidad del ensayo sean apropiadas y considere las limitaciones de las pruebas utilizadas al interpretar los resultados.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Adicción, abuso y mal uso
Informe a los pacientes que el uso de TARGINIQ ER, incluso cuando se toma según lo recomendado, puede provocar adicción, abuso y mal uso, lo que puede provocar una sobredosis y la muerte. Indique a los pacientes que no compartan TARGINIQ ER con otros y que tomen medidas para proteger TARGINIQ ER del robo o mal uso.
Depresión respiratoria potencialmente mortal
Informe a los pacientes sobre el riesgo de depresión respiratoria potencialmente mortal, incluida la información de que el riesgo es mayor al comenzar TARGINIQ ER o cuando aumenta la dosis y que puede ocurrir incluso a las dosis recomendadas. Avise a los pacientes cómo reconocer la depresión respiratoria y buscar atención médica si se desarrollan dificultades respiratorias.
Ingestión accidental
Informe a los pacientes que la ingestión accidental, especialmente por parte de los niños, puede provocar depresión respiratoria o la muerte. Indique a los pacientes que tomen medidas para almacenar TARGINIQ ER de forma segura y deshacerse de TARGINIQ ER no utilizado tirando las tabletas por el inodoro.
Interacción con benzodiacepinas y otros depresores del SNC
Informe a los pacientes y cuidadores que pueden producirse efectos aditivos potencialmente fatales si TARGINIQ ER se usa con benzodiacepinas u otros depresores del SNC, incluido el alcohol, y no los usa concomitantemente a menos que lo supervise un proveedor de atención médica.
Síndrome de serotonina
Informe a los pacientes que los opioides podrían causar una afección rara pero potencialmente mortal como resultado de la administración concomitante de fármacos serotoninérgicos. Advierta a los pacientes los síntomas del síndrome de serotonina y busque atención médica de inmediato si se desarrollan los síntomas. Indique a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o planee tomar medicamentos serotoninérgicos.
Interacción MAOI
Informe a los pacientes que eviten tomar TARGINIQ ER mientras usan cualquier medicamento que inhiba la monoaminooxidasa. Los pacientes no deben iniciar IMAO mientras toman TARGINIQ ER
Insuficiencia suprarrenal
Informe a los pacientes que los opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal, una afección potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos no específicos, como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
Instrucciones de administración importantes
Indique a los pacientes cómo tomar TARGINIQ ER adecuadamente, incluidos los siguientes:
- TARGINIQ ER está diseñado para funcionar correctamente solo si se ingiere intacto. Tomar tabletas TARGINIQ ER cortadas, rotas, masticadas, trituradas o disueltas puede provocar una sobredosis fatal u otros efectos secundarios graves (p. Ej., síntomas de abstinencia).
- No interrumpa TARGINIQ ER sin discutir primero la necesidad de un régimen de reducción gradual con el prescriptor.
Hipotensión
Informe a los pacientes que TARGINIQ ER puede causar hipotensión ortostática y síncope. Indique a los pacientes cómo reconocer los síntomas de la presión arterial baja y cómo reducir el riesgo de consecuencias graves en caso de hipotensión (p. Ej., sentarse o acostarse, levantarse cuidadosamente de una posición sentada o acostada).
Anafilaxia
Informe a los pacientes que se ha informado anafilaxia con ingredientes contenidos en TARGINIQ ER. Avise a los pacientes cómo reconocer dicha reacción y cuándo buscar atención médica.
Embarazo
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
Informe a las pacientes con potencial reproductivo que el uso prolongado de TARGINIQ ER durante el embarazo puede provocar el síndrome de abstinencia de opioides neonatal, que puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata.
Toxicidad embrio-fetal
Informe a las pacientes con potencial reproductivo que TARGINIQ ER puede causar daño fetal e informe al proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechado.
Lactancia
Informe a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con TARGINIQ ER
Infertilidad
Informe a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.
Síntomas de abstinencia de opioides
Informe a los pacientes que TARGINIQ ER puede estar asociado con síntomas posiblemente relacionados con la abstinencia de opioides, como sudoración, temblores, ansiedad, escalofríos, diarrea, dolor abdominal, irritabilidad y bostezo, y que se pongan en contacto con su médico si se presentan estos síntomas.
Conducción u operación de maquinaria pesada
Informe a los pacientes que TARGINIQ ER puede afectar la capacidad de realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria pesada. Aconseje a los pacientes que no realicen tales tareas hasta que sepan cómo reaccionarán al medicamento.
Estreñimiento
Informe a los pacientes sobre el potencial de estreñimiento severo, incluidas las instrucciones de manejo y cuándo buscar atención médica.
Eliminación de TARGINIQ ER no utilizado
Aconseje a los pacientes que tiren las tabletas no utilizadas por el inodoro cuando ya no se necesita TARGINIQ ER.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con oxicodona sola o la combinación de oxicodona y naloxona.
La naloxona se probó en dos estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones transgénicos. La naloxona no fue cancerígena en un bioensayo de ratas de 2 años a dosis tan altas como 100 mg / kg / día (24 veces la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg de naloxona / día en mg / m & amp).
La naloxona no produjo evidencia de potencial carcinogénico en el modelo de ratón Tg.rasH2.
Mutagénesis
La oxicodona fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón. Se observó clastogenicidad con oxicodona en presencia de activación metabólica en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos a concentraciones mayores o iguales a 1250 mcg / ml a las 24 pero no a las 48 horas de exposición. En un segundo ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos, no se observó clastogenicidad estructural ni con o sin activación metabólica; sin embargo, en ausencia de activación metabólica, la oxicodona aumentó las aberraciones cromosómicas numéricas (poliploidía). La oxicodona no fue genotóxica en los siguientes ensayos: Ames S. typhimurium y E. coli prueba con y sin activación metabólica a concentraciones de hasta 5000 μg / placa, prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos (en ausencia de activación metabólica) a concentraciones de hasta 1500 μg / ml, y con activación después de 48 horas de exposición a concentraciones de hasta 5000 μg / ml, y en el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratones (a niveles plasmáticos de hasta 48 μg / ml).
La naloxona fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón. La naloxona produjo un aumento no relacionado con la dosis en las aberraciones cromosómicas en presencia de activación metabólica que fue estadísticamente significativo a concentraciones de 375 y 1500 mcg / ml pero no a 750 o 3000 mcg / ml. En contraste, la naloxona no era mutagénica en el S. typhimurium/MI. coli prueba de mutagenicidad bacteriana con o sin activación metabólica ni fue genotóxica in vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón a una dosis de 500 mg / kg.
Deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad para evaluar la combinación de oxicodona y naloxona. En un estudio sobre el rendimiento reproductivo, a las ratas se les administró una dosis diaria de sonda del vehículo o dosis de clorhidrato de oxicodona de hasta 8 mg / kg (equivalente a la dosis diaria máxima recomendada de 80 mg / día en mg / m & amp). Las ratas macho fueron dosificadas durante 28 días antes de la convivencia con las hembras, durante la convivencia y hasta la necropsia (2-3 semanas después de la cohabitación). Las hembras fueron dosificadas durante 14 días antes de la convivencia con los machos, durante la convivencia y hasta el Día de la gestación 6. El clorhidrato de oxicodona no afectó la función reproductiva en ratas macho o hembra.
La administración oral de naloxona a ratas macho y hembra a dosis tan altas como 800 mg / kg / día no tuvo efecto sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general (aproximadamente 192 veces la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg de naloxona / día, en mg / m & sup base).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar abstinencia de opioides neonatal. No existen estudios adecuados y bien controlados con TARGINIQ ER en mujeres embarazadas. El componente de naloxona de TARGINIQ ER puede precipitar la abstinencia de opioides en un feto debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica. Los estudios de reproducción en animales no se realizaron con la combinación de oxicodona y naloxona, los componentes de TARGINIQ ER. Sin embargo, los datos en animales están disponibles en estudios realizados con los componentes individuales. No se observó toxicidad embriofetal después de la administración oral de oxicodona a ratas y conejos durante el período de organogénesis a dosis iguales o 30 veces, respectivamente, la dosis diaria máxima recomendada (MRDD) de 80 mg de oxicodona / día en una superficie corporal base. Se observó una disminución del peso de las crías en ratas con administración oral de oxicodona durante el embarazo a dosis 0.8 veces la dosis de MRDD de 80 mg de oxicodona / día. No se observó toxicidad embriofetal después de la administración oral de naloxona (800 mg / kg o 400 mg / kg) a ratas y conejos preñados, respectivamente, durante la organogénesis a dosis 192 veces el MRDD de 40 mg de naloxona / día, sobre una base de superficie corporal . En varios estudios publicados, el tratamiento de ratas preñadas con clorhidrato de oxicodona a dosis clínicamente relevantes y inferiores dio lugar a efectos neuroconductuales en la descendencia. Según los datos en animales, aconseje a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Adicción, abuso y mal uso
- Depresión respiratoria potencialmente mortal
- Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
- Interacciones con benzodiacepinas u otros depresores del SNC
- Insuficiencia suprarrenal
- Hipotensión severa
- Reacciones adversas gastrointestinales
- Convulsiones
- Retirada
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Un total de 2.396 pacientes fueron tratados en estudios clínicos controlados y abiertos con TarginactIQ ER. Setecientos noventa y cuatro de estos pacientes (33%) fueron tratados durante aproximadamente seis meses y 621 (26%) fueron tratados durante aproximadamente un año.
TarginactIQ ER puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves, como las observadas con otros analgésicos opioides, como depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, depresión circulatoria, hipotensión o shock.
Reacciones adversas emergentes del tratamiento comúnmente observadas en un estudio clínico con TarginactIQ ER en pacientes con experiencia en opioides con dolor lumbar crónico moderado a severo
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 4 a continuación se basan en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con experiencia en opioides con dolor lumbar crónico moderado a intenso. Este ensayo incluyó a 1.095 pacientes tratados con TarginactIQ ER en un período de titulación abierto, y 298 pacientes tratados con TarginactIQ ER y 302 tratados con placebo en un período de tratamiento doble ciego. La edad media era de 52 años; 55% eran mujeres y 45% eran hombres; 74% eran caucásicos, 22% eran negros y 11% hispanos.
Las reacciones adversas emergentes del tratamiento más comunes (informadas por ≥ 5% de los sujetos con TarginactIQ ER) durante los períodos abiertos o doble ciego fueron náuseas y vómitos.
La razón más común para la interrupción durante el período abierto debido a reacciones adversas emergentes del tratamiento (informadas por ≥ 1% de los sujetos) fue náuseas (2%).
La razón más común para la interrupción durante el período doble ciego debido a reacciones adversas emergentes del tratamiento (informadas por ≥ 1% de los sujetos con TarginactIQ ER o placebo) fue el síndrome de abstinencia de fármacos (<1% vs. 1%), respectivamente.
La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas por ≥ 2% de los sujetos en un ensayo clínico que compara TarginactIQ ER con placebo se muestra en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4: Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas en ≥ 2% de los sujetos que toman TarginactIQ ER: población de seguridad (período de titulación abierto) y población de seguridad aleatoria (período doble ciego)
MedDRA System Organ Class Término preferido | Período abierto | Período doble ciego | |
TarginactIQ ER (N = 1095) (%) | Placebo (N = 302) (%) | TarginactIQER (N = 298) (%) | |
Náuseas | 7 | 5 | 8 |
Dolor de cabeza | 4 | 3 | 3 |
Estreñimiento | 3 | 1 | 3 |
Dolor abdominal | 3 | 2 | 3 |
Vómitos | 2 | 2 | 5 |
Prurito | 2 | 1 | 2 |
Ansiedad | 1 | 0 | 3 |
* Síndrome de abstinencia de drogas | 1 | 2 | 3 |
Insomnio | 1 | 1 | 2 |
Dolor de espalda | 0 | 1 | 3 |
* Los porcentajes en la tabla se basan en informes de reacciones adversas del síndrome de abstinencia de medicamentos en el estudio clave de eficacia y seguridad. Además de los informes de reacciones adversas, Un Comité de Adjudicación independiente identificó sujetos adicionales con posible síndrome de abstinencia de drogas, resultando en un total (reacciones adversas más casos adjudicados) del 2% de los sujetos en el período abierto, y en el período doble ciego, el 4% de los sujetos tratados con TarginactIQ ER y el 2% tratados con placebo. |
En un ensayo clínico, se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con TarginactIQ ER con una incidencia entre ≥ 1% y <2% :
Trastornos oculares: aumento del lagrimeo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga
Infecciones e infestaciones : influenza
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: caer
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia
Trastornos del sistema nervioso: mareos, dolor de cabeza sinusal, somnolencia
Trastornos psiquiátricos : abuso de drogas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, erupción cutánea, sudor frío
Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el uso posterior a la aprobación de tabletas de liberación prolongada de oxicodona / naloxona. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: síndrome de abstinencia de drogas, fatiga, dolor, malestar general y drogas ineficaces
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: analgesia inadecuada
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) : progresión neoplasia maligna
Trastornos del sistema nervioso : mareos, dolor de cabeza, temblor y somnolencia
Trastornos psiquiátricos: inquietud, estado de confusión y ansiedad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis y prurito
Síndrome de serotonina: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con fármacos serotoninérgicos.
Insuficiencia suprarrenal : Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.
Anafilaxia: Se ha informado de anafilaxia con ingredientes contenidos en TarginactIQ ER
Deficiencia de andrógenos : Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Adicción, abuso y mal uso
- Depresión respiratoria potencialmente mortal
- Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
- Interacciones con benzodiacepinas u otros depresores del SNC
- Insuficiencia suprarrenal
- Hipotensión severa
- Reacciones adversas gastrointestinales
- Convulsiones
- Retirada
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Un total de 2.396 pacientes fueron tratados en estudios clínicos controlados y abiertos con TARGINIQ ER. Setecientos noventa y cuatro de estos pacientes (33%) fueron tratados durante aproximadamente seis meses y 621 (26%) fueron tratados durante aproximadamente un año.
TARGINIQ ER puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves, como las observadas con otros analgésicos opioides, como depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, depresión circulatoria, hipotensión o shock.
Reacciones adversas emergentes del tratamiento comúnmente observadas en un estudio clínico con TARGINIQ ER en pacientes con experiencia en opioides con dolor lumbar crónico moderado a severo
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 4 a continuación se basan en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con experiencia en opioides con dolor lumbar crónico moderado a intenso. Este ensayo incluyó a 1.095 pacientes tratados con TARGINIQ ER en un período de titulación abierto, y 298 pacientes con TARGINIQ ER y 302 tratados con placebo en un período de tratamiento doble ciego. La edad media era de 52 años; 55% eran mujeres y 45% eran hombres; 74% eran caucásicos, 22% eran negros y 11% hispanos.
Las reacciones adversas emergentes del tratamiento más comunes (informadas por ≥ 5% de los sujetos con TARGINIQ ER) durante los períodos abiertos o doble ciego fueron náuseas y vómitos.
La razón más común para la interrupción durante el período abierto debido a reacciones adversas emergentes del tratamiento (informadas por ≥ 1% de los sujetos) fue náuseas (2%).
La razón más común para la interrupción durante el período doble ciego debido a reacciones adversas emergentes del tratamiento (informadas por ≥ 1% de los sujetos con TARGINIQ ER o placebo) fue el síndrome de abstinencia de fármacos (<1% vs. 1%), respectivamente.
La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas por ≥ 2% de los sujetos en un ensayo clínico que compara TARGINIQ ER con placebo se muestra en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4: Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas en ≥ 2% de los sujetos que toman TARGINIQ ER: población de seguridad (período de titulación abierto) y población de seguridad aleatoria (período doble ciego)
MedDRA System Organ Class Término preferido | Período abierto | Período doble ciego | |
TARGINIQ ER (N = 1095) (%) | Placebo (N = 302) (%) | TARGINIQER (N = 298) (%) | |
Náuseas | 7 | 5 | 8 |
Dolor de cabeza | 4 | 3 | 3 |
Estreñimiento | 3 | 1 | 3 |
Dolor abdominal | 3 | 2 | 3 |
Vómitos | 2 | 2 | 5 |
Prurito | 2 | 1 | 2 |
Ansiedad | 1 | 0 | 3 |
* Síndrome de abstinencia de drogas | 1 | 2 | 3 |
Insomnio | 1 | 1 | 2 |
Dolor de espalda | 0 | 1 | 3 |
* Los porcentajes en la tabla se basan en informes de reacciones adversas del síndrome de abstinencia de medicamentos en el estudio clave de eficacia y seguridad. Además de los informes de reacciones adversas, Un Comité de Adjudicación independiente identificó sujetos adicionales con posible síndrome de abstinencia de drogas, resultando en un total (reacciones adversas más casos adjudicados) del 2% de los sujetos en el período abierto, y en el período doble ciego, el 4% de los sujetos tratados con TARGINIQ ER y el 2% tratados con placebo. |
En un ensayo clínico, se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con TARGINIQ ER con una incidencia entre ≥ 1% y <2%:
Trastornos oculares: aumento del lagrimeo
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga
Infecciones e infestaciones : influenza
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: caer
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia
Trastornos del sistema nervioso: mareos, dolor de cabeza sinusal, somnolencia
Trastornos psiquiátricos : abuso de drogas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, erupción cutánea, sudor frío
Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el uso posterior a la aprobación de tabletas de liberación prolongada de oxicodona / naloxona. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: síndrome de abstinencia de drogas, fatiga, dolor, malestar general y drogas ineficaces
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: analgesia inadecuada
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) : progresión neoplasia maligna
Trastornos del sistema nervioso : mareos, dolor de cabeza, temblor y somnolencia
Trastornos psiquiátricos: inquietud, estado de confusión y ansiedad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: hiperhidrosis y prurito
Síndrome de serotonina: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con fármacos serotoninérgicos.
Insuficiencia suprarrenal : Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.
Anafilaxia: Se ha informado de anafilaxia con ingredientes contenidos en TARGINIQ ER
Deficiencia de andrógenos : Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.
Presentación clínica
La sobredosis aguda con TarginactIQ ER puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez del músculo esquelético, piel fría y húmeda, pupilas constreñidas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción de las vías respiratorias parciales o completas, ronquidos atípicos y muerte. La midriasis marcada en lugar de la miosis se puede ver con hipoxia en situaciones de sobredosis.
Tratamiento de sobredosis
En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una patente y una vía aérea protegida e institución de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplee otras medidas de apoyo (incluyendo oxígeno, vasopresores) en el manejo del shock circulatorio y el edema pulmonar como se indica. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.
Los antagonistas opioides, la naloxona o el nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria como resultado de una sobredosis de opioides. Para la depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de oxicodona, administre un antagonista opioide. Aunque TarginactIQ ER contiene naloxona, en situaciones de sobredosis, la administración de naloxona debe repetirse según sea clínicamente necesario. Pueden ser necesarias dosis más altas de lo normal y administración repetida. Los antagonistas de los opioides no deben administrarse en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de oxicodona. Debido a que se espera que la duración de la reversión sea menor que la duración de la acción de la oxicodona en TarginactIQ ER, controle cuidadosamente al paciente hasta que se restablezca de manera confiable la respiración espontánea. TarginactIQ ER continuará liberando oxicodona y aumentará la carga de oxicodona durante 24 a 48 horas o más después de la ingestión, lo que requiere un monitoreo prolongado. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o solo de naturaleza breve, administre un antagonista adicional según lo indique la información de prescripción del producto.
En un individuo físicamente dependiente de los opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con cuidado y mediante valoración con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.
Presentación clínica
La sobredosis aguda con TARGINIQ ER puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez del músculo esquelético, piel fría y húmeda, pupilas restringidas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción de las vías respiratorias parciales o completas, ronquidos atípicos y muerte. La midriasis marcada en lugar de la miosis se puede ver con hipoxia en situaciones de sobredosis.
Tratamiento de sobredosis
En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una patente y una vía aérea protegida e institución de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplee otras medidas de apoyo (incluyendo oxígeno, vasopresores) en el manejo del shock circulatorio y el edema pulmonar como se indica. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.
Los antagonistas opioides, la naloxona o el nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria como resultado de una sobredosis de opioides. Para la depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de oxicodona, administre un antagonista opioide. Aunque TARGINIQ ER contiene naloxona, en situaciones de sobredosis, la administración de naloxona debe repetirse según sea clínicamente necesario. Pueden ser necesarias dosis más altas de lo normal y administración repetida. Los antagonistas de los opioides no deben administrarse en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de oxicodona. Debido a que se espera que la duración de la reversión sea menor que la duración de la acción de la oxicodona en TARGINIQ ER, controle cuidadosamente al paciente hasta que se restablezca de manera confiable la respiración espontánea. TARGINIQ ER continuará liberando oxicodona y aumentará la carga de oxicodona durante 24 a 48 horas o más después de la ingestión, lo que requiere un monitoreo prolongado. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o solo de naturaleza breve, administre un antagonista adicional según lo indique la información de prescripción del producto.
En un individuo físicamente dependiente de los opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con cuidado y mediante valoración con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.
Efectos sobre el sistema nervioso central
La oxicodona produce depresión respiratoria por acción directa en los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico a ambos aumentos en la tensión de CO2 y la estimulación eléctrica.
La oxicodona causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntuales son un signo de sobredosis de opioides pero no son patognomónicas (p. Ej., las lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). La midriasis marcada en lugar de la miosis se puede ver con hipoxia en situaciones de sobredosis.
La naloxona previene o revierte los efectos de los opioides, incluida la depresión respiratoria y la sedación, cuando se administra por vía intravenosa. Cuando la naloxona se administra por vía oral, a las mismas dosis que en TarginactIQ ER, estos efectos no se esperarían debido a las bajas concentraciones plasmáticas circulantes.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos
La oxicodona causa una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono muscular liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon disminuyen, mientras que el tono puede aumentarse hasta el punto del espasmo, lo que resulta en estreñimiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción en las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo de esfínter de Oddi y elevaciones transitorias en la amilasa sérica.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
La oxicodona produce vasodilatación periférica, que puede provocar hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y / o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos, sudoración y / o hipotensión ortostática.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.
El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos estresores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de la hormona gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.
Efectos sobre el sistema inmune
Se ha demostrado que los opioides tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunitario in vitro y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Concentración - Relaciones de eficacia
Los estudios con oxicodona en voluntarios y pacientes normales revelan relaciones predecibles entre la dosis de oxicodona y las concentraciones plasmáticas de oxicodona, así como entre la concentración y ciertos efectos opioides esperados, como la constricción pupilar, la sedación, el "efecto farmacológico" subjetivo general y la analgesia.
La concentración analgésica mínima efectiva variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con potentes opioides agonistas. La concentración analgésica mínima efectiva de oxicodona para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y / o el desarrollo de tolerancia analgésica.
Concentración - Relaciones de reacción adversa
Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de oxicodona y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas a los opioides relacionadas con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con los opioides.
Efectos sobre el sistema nervioso central
La oxicodona produce depresión respiratoria por acción directa en los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico a ambos aumentos en la tensión de CO2 y la estimulación eléctrica.
La oxicodona causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntuales son un signo de sobredosis de opioides pero no son patognomónicas (p. Ej., las lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). La midriasis marcada en lugar de la miosis se puede ver con hipoxia en situaciones de sobredosis.
La naloxona previene o revierte los efectos de los opioides, incluida la depresión respiratoria y la sedación, cuando se administra por vía intravenosa. Cuando la naloxona se administra por vía oral, a las mismas dosis que en TARGINIQ ER, estos efectos no se esperarían debido a las bajas concentraciones plasmáticas circulantes.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos
La oxicodona causa una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono muscular liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon disminuyen, mientras que el tono puede aumentarse hasta el punto del espasmo, lo que resulta en estreñimiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción en las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo de esfínter de Oddi y elevaciones transitorias en la amilasa sérica.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
La oxicodona produce vasodilatación periférica, que puede provocar hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y / o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos, sudoración y / o hipotensión ortostática.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.
El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos estresores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de la hormona gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.
Efectos sobre el sistema inmune
Se ha demostrado que los opioides tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunitario in vitro y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Concentración - Relaciones de eficacia
Los estudios con oxicodona en voluntarios y pacientes normales revelan relaciones predecibles entre la dosis de oxicodona y las concentraciones plasmáticas de oxicodona, así como entre la concentración y ciertos efectos opioides esperados, como la constricción pupilar, la sedación, el "efecto farmacológico" subjetivo general y la analgesia.
La concentración analgésica mínima efectiva variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con potentes opioides agonistas. La concentración analgésica mínima efectiva de oxicodona para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y / o el desarrollo de tolerancia analgésica.
Concentración - Relaciones de reacción adversa
Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de oxicodona y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas a los opioides relacionadas con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con los opioides.
La actividad analgésica de TarginactIQ ER se debe principalmente al fármaco original oxicodona. TarginactIQ ER está diseñado para proporcionar la entrega de oxicodona durante 12 horas.
Cortar, romper, masticar, triturar o disolver TarginactIQ ER perjudica el mecanismo de suministro de liberación prolongada y da como resultado la liberación y absorción rápidas de una dosis potencialmente mortal de oxicodona.
Absorción
Oxicodona
La oxicodona de las tabletas TarginactIQ ER se absorbió rápidamente con la mediana de Tmax 3 a 4 horas después de una administración oral única en un rango de dosis de 10 mg / 5 mg a 80 mg / 40 mg. Alrededor del 60% al 87% de una dosis oral de oxicodona alcanza el compartimento central en comparación con una dosis parenteral. Esta alta biodisponibilidad oral se debe a un metabolismo pre-sistémico y / o de primer paso bajo. Se ha establecido la proporcionalidad de la dosis de oxicodona para los 10 mg / 5 mg, 20 mg / 10 mg, y 40 mg / 20 mg de dosis de tabletas TarginactIQ ER para ambas concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y grado de absorción (AUC) (ver Tabla 8 y Tabla 9, abajo) después de una dosis oral única o múltiple con administración de q12h. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 2 días para oxicodona y naloxona y para sus metabolitos.
Naloxona
La biodisponibilidad absoluta de naloxona de las tabletas TarginactIQ ER fue muy baja (≥ 2%) después de la administración oral. Sin embargo, en un estudio de potencial de abuso realizado en usuarios de drogas no dependientes, la biodisponibilidad de naloxona fue mucho mayor (aproximadamente 31%) después de la administración intranasal de tabletas trituradas de TarginactIQ ER 40 mg / 20 mg, debido a la elusión de la IG y el metabolismo hepático de naloxona de primer paso. Los valores medios de AUC y Cmax de naloxona fueron 29.9 ng • h / ml y 20.2 ng / ml después de la administración intranasal de tabletas trituradas de TarginactIQ ER 40 mg / 20 mg, mientras que los valores medios de AUC y Cmax fueron 0.833 ng / ml y 0.0845 ng / ml en condiciones normales.
Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos para la oxicodona (media [DE])
Régimen | TarginactIQ ER Dosis (mg / mg) | AUC (ng • hr / mL) † | Cmax (ng / ml) | Tmax (hora) †† | Trough Conc. (ng / ml) |
Soltero | 10/5 | 130 [25,6] | 12,1 [2,67] | 3 [1, 6] | NA |
Dosis | 20/10 | 247 [62,7] | 22,2 [4,19] | 3 [1, 6] | NA |
40/20 | 506 [128] | 40,9 [9,52] | 3.5 [1, 6] | NA | |
Múltiple | 10/5 q12h | 129 [33,4] | 15,0 [3,25] | 175 [1, 5] | 5.69 [1.78] |
Dosis | 40/20 q12h | 507 [100] | 57,0 [10,0] | 2 [0.5, 5] | 24,7 [5,68] |
† para dosis única, AUC = AUC0-inf; para dosis múltiples, AUC = AUCtau †† mediana (rango) Datos obtenidos de sujetos sanos que reciben naltrexona. |
Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos para naloxona (media [DE])
Régimen | TarginactIQ ER Dosis (mg / mg) | AUC (ng • hr / mL) † | Cmax (ng / ml) | Tamax (hora) †† | Trough Conc. (ng / ml) |
Soltero | 10/5 | 0.136 [0.141] | 0.0306 [0.0236] | 5 [1, 12] | NA |
Dosis | 20/10 | 0.657 [0.585] | 0.0839 [0.0812] | 1.5 [0.5, 12] | NA |
40/20 | 0.833 [0.526] | 0.0845 [0.0834] | 2 [1, 16] | NA | |
Múltiple | 10/5 q12h | 0.416 [0.367] | 0.0725 [0.0885] | 3.75 [0.5, 8] | 0.0154 [0.00882] |
Dosis | 40/20 q12h | 1.55 [1.02] | 0.217 [0.173] | 5 [0.5, 12] | 0.0711 [0.0410] |
† para dosis única, AUC = AUC0-t; para dosis múltiples, AUC = AUCtau †† mediana (rango) Datos obtenidos de sujetos sanos que reciben naltrexona. |
Efecto alimenticio:
La administración de TarginactIQ ER con una comida estandarizada alta en grasas no afectó significativamente el grado de absorción de oxicodona, naloxona o naloxona-3β-glucurónido. En el programa de ensayos clínicos, TarginactIQ ER se administró a pacientes con dolor crónico sin tener en cuenta las comidas. Por lo tanto, TarginactIQ ER puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
Oxicodona
La unión a proteínas plasmáticas para la oxicodona medida en sujetos sanos fue <24%. Después de la administración IV, el volumen medio de distribución de oxicodona (0.07 mg / kg) fue de 245 L. Una vez absorbida, la oxicodona se distribuye al músculo esquelético, el hígado, el tracto intestinal, los pulmones, el bazo y el cerebro. La oxicodona se encuentra en la leche materna. La oxicodona cruzó la barrera hematoencefálica en especies preclínicas.
Naloxona
La unión a proteínas plasmáticas para la naloxona medida en sujetos sanos fue <60%. Después de la administración IV, el volumen medio de distribución de naloxona (0.035 mg / kg) fue de 378 L. No se sabe si la naloxona pasa a la leche materna. La naloxona cruzó la barrera hematoencefálica en especies preclínicas.
Eliminación
Metabolismo
Oxicodona: El metabolismo de la oxicodona está mediado principalmente por CYP3A4 / 5 y CYP2D6. La oxicodona se metaboliza principalmente a los metabolitos de la Fase 1, incluida la noroxicodona, la oxímorfona y la noroximorfona. Los metabolitos de oxicodona están presentes en el plasma a concentraciones más bajas que el fármaco original. La noroxicodona y la noroximorfona son los principales metabolitos en la circulación sanguínea. La relación molar media de metabolito a progenitor (oxicodona), según lo evaluado por el AUC en las dosis terapéuticas propuestas de TarginactIQ ER, fue de 0.928 para noroxicodona, 0.379 para noroximorfona y 0.0251 para oxímorfona, respectivamente.
Naloxona: El metabolismo de la naloxona está mediado principalmente por UGT1A8 y UGT2B7. La naloxona se metaboliza principalmente a 6β-naloxol, naloxona-3β-glucurónido y 6β-naloxol-3β-glucurónido. La relación molar media de metabolito a progenitor (naloxona), según lo evaluado por el AUC a través de las dosis terapéuticas propuestas TarginactIQ ER fue de 31.5 para 6β-naloxol, 1459 para naloxona-3βglucurónido y 1301 para 6β-naloxol-3β-glucurónido, respectivamente. Los metabolitos de naloxona estaban presentes en el plasma a concentraciones más altas que el fármaco original, especialmente para naloxona3β-glucurónido y 6β-naloxol-3β-glucurónido debido a las concentraciones plasmáticas extremadamente bajas de naloxona después de la administración oral de TarginactIQ ER .
Excreción
Oxicodona: La oxicodona se elimina rápidamente del cuerpo con una media de aproximadamente 3.9-5.3 horas después de una administración de dosis oral única de TarginactIQ ER en sujetos sanos. La oxicodona y sus metabolitos se excretan tanto en orina como en heces. Después de una dosis IV (0.07 mg / kg), el aclaramiento plasmático total promedio fue de 47.8 L / hora en sujetos sanos. Después de la administración de TarginactIQ ER 10/5 mg, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 3.66-4.37 L / hora. Después de una dosis oral de oxicodona de liberación inmediata (15 mg), la recuperación media total de orina (recuperación acumulativa de 48 horas) de oxicodona y sus metabolitos de 16 sujetos sanos fue del 72%. Estos hallazgos sugieren que el metabolismo es la principal ruta de eliminación.
Naloxona: La naloxona se elimina del cuerpo con una media de t½ que varía de 4.1 a 17.2 horas después de una administración de dosis oral única de TarginactIQ ER en sujetos sanos. El aclaramiento plasmático total medio fue de 217 L / hora después de una dosis intravenosa (0.035 mg / kg), y el aclaramiento renal medio fue de 7.85-31.9 L / hora después de una dosis oral de TarginactIQ ER 10 mg / 5 mg. Estos hallazgos sugieren que el metabolismo es la principal ruta de eliminación.
La actividad analgésica de TARGINIQ ER se debe principalmente al fármaco original oxicodona. TARGINIQ ER está diseñado para proporcionar la entrega de oxicodona durante 12 horas.
Cortar, romper, masticar, triturar o disolver TARGINIQ ER perjudica el mecanismo de suministro de liberación prolongada y da como resultado la liberación y absorción rápidas de una dosis potencialmente mortal de oxicodona.
Absorción
Oxicodona
La oxicodona de las tabletas TARGINIQ ER se absorbió rápidamente con la mediana de Tmax 3 a 4 horas después de una administración oral única en un rango de dosis de 10 mg / 5 mg a 80 mg / 40 mg. Alrededor del 60% al 87% de una dosis oral de oxicodona alcanza el compartimento central en comparación con una dosis parenteral. Esta alta biodisponibilidad oral se debe a un metabolismo pre-sistémico y / o de primer paso bajo. Se ha establecido la proporcionalidad de la dosis de oxicodona para los 10 mg / 5 mg, 20 mg / 10 mg, y 40 mg / 20 mg de dosis de tabletas TARGINIQ ER para ambas concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y grado de absorción (AUC) (ver Tabla 8 y Tabla 9, abajo) después de una dosis oral única o múltiple con administración de q12h. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 2 días para oxicodona y naloxona y para sus metabolitos.
Naloxona
La biodisponibilidad absoluta de naloxona de las tabletas TARGINIQ ER fue muy baja (≥ 2%) después de la administración oral. Sin embargo, en un estudio de potencial de abuso realizado en usuarios de drogas no dependientes, la biodisponibilidad de naloxona fue mucho mayor (aproximadamente 31%) después de la administración intranasal de tabletas trituradas de TARGINIQ ER 40 mg / 20 mg, debido a la elusión de IG y el metabolismo hepático de naloxona de primer paso. Los valores medios de AUC y Cmax de naloxona fueron 29.9 ng • h / ml y 20.2 ng / ml después de la administración intranasal de tabletas trituradas TARGINIQ ER 40 mg / 20 mg, mientras que los valores medios de AUC y Cmax fueron 0.833 ng / ml y 0.0845 ng / ml bajo condición de uso normal.
Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos para la oxicodona (media [DE])
Régimen | TARGINIQ ER Dosis (mg / mg) | AUC (ng • hr / mL) † | Cmax (ng / ml) | Tmax (hora) †† | Trough Conc. (ng / ml) |
Soltero | 10/5 | 130 [25,6] | 12,1 [2,67] | 3 [1, 6] | NA |
Dosis | 20/10 | 247 [62,7] | 22,2 [4,19] | 3 [1, 6] | NA |
40/20 | 506 [128] | 40,9 [9,52] | 3.5 [1, 6] | NA | |
Múltiple | 10/5 q12h | 129 [33,4] | 15,0 [3,25] | 175 [1, 5] | 5.69 [1.78] |
Dosis | 40/20 q12h | 507 [100] | 57,0 [10,0] | 2 [0.5, 5] | 24,7 [5,68] |
† para dosis única, AUC = AUC0-inf; para dosis múltiples, AUC = AUCtau †† mediana (rango) Datos obtenidos de sujetos sanos que reciben naltrexona. |
Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos para naloxona (media [DE])
Régimen | TARGINIQ ER Dosis (mg / mg) | AUC (ng • hr / mL) † | Cmax (ng / ml) | Tamax (hora) †† | Trough Conc. (ng / ml) |
Soltero | 10/5 | 0.136 [0.141] | 0.0306 [0.0236] | 5 [1, 12] | NA |
Dosis | 20/10 | 0.657 [0.585] | 0.0839 [0.0812] | 1.5 [0.5, 12] | NA |
40/20 | 0.833 [0.526] | 0.0845 [0.0834] | 2 [1, 16] | NA | |
Múltiple | 10/5 q12h | 0.416 [0.367] | 0.0725 [0.0885] | 3.75 [0.5, 8] | 0.0154 [0.00882] |
Dosis | 40/20 q12h | 1.55 [1.02] | 0.217 [0.173] | 5 [0.5, 12] | 0.0711 [0.0410] |
† para dosis única, AUC = AUC0-t; para dosis múltiples, AUC = AUCtau †† mediana (rango) Datos obtenidos de sujetos sanos que reciben naltrexona. |
Efecto alimenticio:
La administración de TARGINIQ ER con una comida estandarizada alta en grasas no afectó significativamente el grado de absorción de oxicodona, naloxona o naloxona-3β-glucurónido. En el programa de ensayos clínicos, TARGINIQ ER se administró a pacientes con dolor crónico sin tener en cuenta las comidas. Por lo tanto, TARGINIQ ER puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
Oxicodona
La unión a proteínas plasmáticas para la oxicodona medida en sujetos sanos fue <24%. Después de la administración IV, el volumen medio de distribución de oxicodona (0.07 mg / kg) fue de 245 L. Una vez absorbida, la oxicodona se distribuye al músculo esquelético, el hígado, el tracto intestinal, los pulmones, el bazo y el cerebro. La oxicodona se encuentra en la leche materna. La oxicodona cruzó la barrera hematoencefálica en especies preclínicas.
Naloxona
La unión a proteínas plasmáticas para la naloxona medida en sujetos sanos fue <60%. Después de la administración IV, el volumen medio de distribución de naloxona (0.035 mg / kg) fue de 378 L. No se sabe si la naloxona pasa a la leche materna. La naloxona cruzó la barrera hematoencefálica en especies preclínicas.
Eliminación
Metabolismo
Oxicodona: El metabolismo de la oxicodona está mediado principalmente por CYP3A4 / 5 y CYP2D6. La oxicodona se metaboliza principalmente a los metabolitos de la Fase 1, incluida la noroxicodona, la oxímorfona y la noroximorfona. Los metabolitos de oxicodona están presentes en el plasma a concentraciones más bajas que el fármaco original. La noroxicodona y la noroximorfona son los principales metabolitos en la circulación sanguínea. La relación molar media de metabolito a progenitor (oxicodona), según lo evaluado por el AUC a través de las dosis terapéuticas propuestas de TARGINIQ ER, fue de 0.928 para noroxicodona, 0.379 para noroximorfona y 0.0251 para oxímorfona, respectivamente.
Naloxona: El metabolismo de la naloxona está mediado principalmente por UGT1A8 y UGT2B7. La naloxona se metaboliza principalmente a 6β-naloxol, naloxona-3β-glucurónido y 6β-naloxol-3β-glucurónido. La relación molar media de metabolito a progenitor (naloxona), según lo evaluado por el AUC a través de las dosis terapéuticas propuestas TARGINIQ ER fue de 31.5 para 6β-naloxol, 1459 para naloxona-3βglucurónido y 1301 para 6β-naloxol-3β-glucurónido, respectivamente. Los metabolitos de naloxona estaban presentes en el plasma a concentraciones más altas que el fármaco original, especialmente para naloxona3β-glucurónido y 6β-naloxol-3β-glucurónido debido a las concentraciones plasmáticas extremadamente bajas de naloxona después de la administración oral de TARGINIQ ER
Excreción
Oxicodona: La oxicodona se elimina rápidamente del cuerpo con una media de aproximadamente 3.9-5.3 horas después de una administración de dosis oral única de TARGINIQ ER en sujetos sanos. La oxicodona y sus metabolitos se excretan tanto en orina como en heces. Después de una dosis IV (0.07 mg / kg), el aclaramiento plasmático total promedio fue de 47.8 L / hora en sujetos sanos. Después de la administración de TARGINIQ ER 10/5 mg, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 3.66-4.37 L / hora. Después de una dosis oral de oxicodona de liberación inmediata (15 mg), la recuperación media total de orina (recuperación acumulativa de 48 horas) de oxicodona y sus metabolitos de 16 sujetos sanos fue del 72%. Estos hallazgos sugieren que el metabolismo es la principal ruta de eliminación.
Naloxona: La naloxona se elimina del cuerpo con una media de t½ que varía de 4.1 a 17.2 horas después de una administración de dosis oral única de TARGINIQ ER en sujetos sanos. El aclaramiento plasmático total medio fue de 217 L / hora después de una dosis intravenosa (0.035 mg / kg), y el aclaramiento renal medio fue de 7.85-31.9 L / hora después de una dosis oral de TARGINIQ ER 10 mg / 5 mg. Estos hallazgos sugieren que el metabolismo es la principal ruta de eliminación.