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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Cáncer de mama metastásico
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres y hombres. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico, Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) es una alternativa a la ooforectomía o la irradiación ovárica. La evidencia disponible indica que los pacientes cuyos tumores son receptores de estrógeno positivos tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está indicado para el tratamiento del cáncer de mama nodo positivo en mujeres después de mastectomía total o mastectomía segmentaria, disección axilar e irradiación mamaria. En algunos estudios adyuvantes de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), la mayor parte del beneficio hasta la fecha ha sido en el subgrupo con cuatro o más nodos axilares positivos.
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está indicado para el tratamiento del cáncer de mama negativo de nodo axilar en mujeres después de mastectomía total o mastectomía segmentaria, disección axilar e irradiación mamaria.
Los valores de los receptores de estrógeno y progesterona pueden ayudar a predecir si la terapia adyuvante con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) es probable que sea beneficiosa.
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduce la aparición de cáncer de mama contralateral en pacientes que reciben terapia adyuvante Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para el cáncer de mama.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
En mujeres con DCIS, después de una cirugía y radiación mamarias, Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está indicado para reducir el riesgo de cáncer de seno invasivo (ver ADVERTENCIA A BORRADO al comienzo de la etiqueta). La decisión con respecto a la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para la reducción en la incidencia de cáncer de seno debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Los datos actuales de los ensayos clínicos respaldan cinco años de terapia adyuvante con Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para pacientes con cáncer de seno.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está indicado para reducir la incidencia de cáncer de seno en mujeres con alto riesgo de cáncer de seno. Este efecto se mostró en un estudio de 5 años de duración planificada con un seguimiento medio de 4,2 años. El veinticinco por ciento de los participantes recibió drogas durante 5 años. Los efectos a más largo plazo no se conocen. En este estudio, no hubo impacto del tamoxifeno en la mortalidad general o relacionada con el cáncer de mama (ver ADVERTENCIA A BORRADO al comienzo de la etiqueta).
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está indicado solo para mujeres de alto riesgo. El "alto riesgo" se define como mujeres de al menos 35 años de edad con un riesgo previsto de cáncer de seno a los 5 años ≥ 1.67%, según lo calculado por el Modelo Gail.
Ejemplos de combinaciones de factores que predicen un riesgo a 5 años ≥ 1.67% son:
Edad 35 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, 2 o más biopsias benignas y antecedentes de una biopsia de seno que muestra hiperplasia atípica; o
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y antecedentes personales de al menos una biopsia de seno; o
- LCIS
Edad 40 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, 2 o más biopsias benignas, edad al principio del nacimiento vivo de 25 años o más y edad en menarche de 11 años o menos; o
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y edad al principio de nacimiento vivo de 19 años o menos; o
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y antecedentes personales de una biopsia de seno que muestra hiperplasia atípica.
Edad 45 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y edad al primer parto vivo de 24 años o menos; o
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno con antecedentes personales de una biopsia de seno benigna, edad en menarche 11 o menos y edad al primer parto vivo 20 o más.
50 años o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno; o
- Historial de una biopsia de seno que muestra hiperplasia atípica y edad al principio del parto vivo de 30 años o más y edad en menarche de 11 años o menos; o
- Historia de al menos dos biopsias mamarias con antecedentes de hiperplasia atípica y edad al principio del parto vivo 30 o más.
Edad 55 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno con antecedentes personales de una biopsia benigna de seno y edad en menarche 11 o menos; o
- Historia de al menos 2 biopsias mamarias con antecedentes de hiperplasia atípica y edad al principio de nacimiento vivo de 20 años o más.
60 años o más y:
- Riesgo previsto de 5 años de cáncer de seno ≥ 1.67%, según lo calculado por el Modelo Gail.
Para las mujeres cuyos factores de riesgo no se describen en los ejemplos anteriores, el Modelo Gail es necesario para estimar el riesgo absoluto de cáncer de seno. Los profesionales de la salud pueden obtener una herramienta de evaluación de riesgos del modelo Gail marcando 1-800-544-2007.
No hay datos suficientes disponibles sobre el efecto de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) sobre la incidencia de cáncer de seno en mujeres con mutaciones hereditarias (BRCA1, BRCA2) para poder hacer recomendaciones específicas sobre la efectividad de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en estos pacientes.
Después de una evaluación del riesgo de desarrollar cáncer de seno, la decisión con respecto a la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para la reducción en la incidencia de cáncer de seno debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) . En el ensayo NSABP P-1, el tratamiento con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) redujo el riesgo de desarrollar cáncer de seno durante el período de seguimiento del ensayo, pero no eliminó el riesgo de cáncer de seno (ver Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Para pacientes con cáncer de seno, la dosis diaria recomendada es de 20-40 mg. Las dosis superiores a 20 mg por día deben administrarse en dosis divididas (mañana y tarde).
En tres estudios adyuvantes de agente único en mujeres, se administró una tableta HEXAL de 10 mg de tamoxifeno (citrato de tamoxifeno) dos (ECOG y OTAN) o tres (Toronto) veces al día durante dos años. En el estudio adyuvante NSABP B-14 en mujeres con cáncer de seno negativo para nodos, se administró una tableta de 10 mg de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) dos veces al día durante al menos 5 años. Los resultados del estudio B-14 sugieren que la continuación de la terapia más allá de cinco años no proporciona un beneficio adicional (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En la descripción general de EBCTCG 1995, la reducción en la recurrencia y la mortalidad fue mayor en aquellos estudios que usaron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años que en aquellos que usaron tamoxifeno durante un período de terapia más corto. No hubo indicios de que dosis superiores a 20 mg por día fueran más efectivas. Los datos actuales de los ensayos clínicos respaldan 5 años de terapia adyuvante con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para pacientes con cáncer de seno.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
La dosis recomendada es Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg diarios durante 5 años.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
La dosis recomendada es Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg diarios durante 5 años. No hay datos que respalden el uso de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que no sea por 5 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA-Estudios clínicos - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o cualquiera de sus ingredientes.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres y mujeres de alto riesgo con DCIS
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) está contraindicado en mujeres que requieren terapia anticoagulante concomitante de tipo cumarina o en mujeres con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
ADVERTENCIAS
Efectos en pacientes con cáncer de mama metastásico
Al igual que con otra terapia hormonal aditiva (estrógenos y andrógenos), se ha informado hipercalcemia en algunos pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas dentro de unas pocas semanas después de comenzar el tratamiento con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Si se produce hipercalcemia, se deben tomar las medidas apropiadas y, si es grave, se debe suspender el Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Efectos sobre el cáncer de útero-endometrio y el sarcoma uterino
Se ha informado una mayor incidencia de neoplasias malignas uterinas en asociación con el tratamiento con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). El mecanismo subyacente es desconocido, pero puede estar relacionado con el efecto similar al estrógeno de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). La mayoría de las neoplasias uterinas observadas en asociación con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se clasifican como adenocarcinoma del endometrio. Sin embargo, también se han informado sarcomas uterinos raros, incluidos tumores mullerianos mixtos malignos (MMMT). El sarcoma uterino generalmente se asocia con una etapa más alta de FIGO (III / IV) en el diagnóstico, un pronóstico más pobre y una supervivencia más corta. Se ha informado que el sarcoma uterino ocurre con mayor frecuencia entre los usuarios a largo plazo (≥ 2 años) de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que los no usuarios. Algunas de las neoplasias malignas uterinas (carcinoma endometrial o sarcoma uterino) han sido fatales.
En el ensayo NSABP P-1, entre los participantes asignados al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de cáncer endometrial (33 casos de cáncer endometrial invasivo, en comparación con 14 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.48, IC 95%: 1.27-4. Los 33 casos en participantes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) fueron FIGO Etapa I, incluyendo 20 IA, 12 IB y 1 adenocarcinomas endometriales IC. En los participantes asignados al azar al placebo, 13 fueron FIGO Etapa I (8 IA y 5 IB) y 1 fue FIGO Etapa IV. Cinco mujeres con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y 1 con placebo recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Este aumento se observó principalmente entre las mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización (26 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 6 casos entre participantes asignados al azar a placebo (RR = 4.50, IC 95%: 1.78-13.16). Entre las mujeres ≤ 49 años de edad en el momento de la aleatorización hubo 7 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 8 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 0.94, IC 95%: 0.28-2.89). Si se considera la edad en el momento del diagnóstico, hubo 4 casos de cáncer de endometrio entre los participantes ≤ 49 asignados al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en comparación con 2 entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.21, IC 95%: 0.4-12.0) . Para las mujeres ≥ 50 en el momento del diagnóstico, hubo 29 casos entre los participantes asignados al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en comparación con 12 entre las mujeres con placebo (RR = 2.5, IC 95%: 1.3-4.9). Las razones de riesgo fueron similares en los dos grupos, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. La mayoría (29 de 33 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno)) los cánceres endometriales fueron diagnosticados en mujeres sintomáticas, aunque 5 de 33 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) ocurrieron en mujeres asintomáticas. Entre las mujeres que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), los eventos aparecieron entre 1 y 61 meses (promedio = 32 meses) desde el inicio del tratamiento.
En una revisión actualizada de datos a largo plazo (La mediana de seguimiento total es de 6,9 años, incluyendo seguimiento cegado) en 8.306 mujeres con un útero intacto al azar en el ensayo de reducción de riesgos P-1 de NSABP, La incidencia de adenocarcinomas y sarcomas uterinos raros aumentó en las mujeres que toman Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Durante el seguimiento cegado, hubo 36 casos de adenocarcinoma endometrial FIGO Etapa I (22 fueron FIGO Stage IA, 13 IB, y 1 IC) en mujeres que reciben Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) y 15 casos en mujeres que reciben placebo [14 fueron FIGO Etapa I (9 IA y 5 IB) y 1 caso fue FIGO Etapa IV]. De los pacientes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que desarrollaron cáncer de endometrio, uno con cáncer de estadio IA y 4 con cáncer de estadio IB recibieron radioterapia. En el grupo placebo, un paciente con cáncer FIGO Etapa 1B recibió radioterapia y el paciente con cáncer FIGO Etapa IVB recibió quimioterapia y terapia hormonal. Durante el seguimiento total, se informó adenocarcinoma endometrial en 53 mujeres aleatorizadas a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (30 casos de FIGO Stage IA, 20 fueron la etapa IB, 1 fue Stage IC, y 2 fueron Etapa IIIC) y 17 mujeres al azar a placebo (9 casos fueron FIGO Stage IA, 6 fueron la etapa IB, 1 fue la Etapa IIIC, y 1 fue la Etapa IVB) (incidencia por 1,000 mujeres-años de 2.20 y 0.71, respectivamente). Algunos pacientes recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Se informaron sarcomas uterinos en 4 mujeres asignadas al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (1 fue FIGO IA, 1 fue FIGO IB, 1 fue FIGO IIA y 1 fue FIGO IIIC) y un paciente al azar a placebo (FIGO 1A); incidencia por 1,000 mujeres-años de 0. De los pacientes asignados al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) , los casos FIGO IA e IB fueron un MMMT y sarcoma, respectivamente; el FIGO II era un MMMT; y el FIGO III era un sarcoma; y el paciente al azar a placebo tenía un MMMT. Se observó una mayor incidencia similar en adenocarcinoma endometrial y sarcoma uterino entre las mujeres que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en otros cinco ensayos clínicos de NSABP.
Cualquier paciente que reciba o haya recibido previamente Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que informe un sangrado vaginal anormal debe ser evaluado de inmediato. Los pacientes que reciben o que han recibido Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) deben someterse a exámenes ginecológicos anuales y deben informar de inmediato a sus médicos si experimentan síntomas ginecológicos anormales, por ejemplo, irregularidades menstruales, sangrado vaginal anormal, cambios en el flujo vaginal o dolor pélvico o presión.
En el ensayo P-1, el muestreo endometrial no alteró la tasa de detección del cáncer endometrial en comparación con las mujeres que no se sometieron a un muestreo endometrial (0.6% con muestreo, 0.5% sin muestreo) para las mujeres con un útero intacto. No hay datos que sugieran que el muestreo endometrial de rutina en mujeres asintomáticas que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno sería beneficioso.
Efectos no malignos en el útero
Se ha informado una mayor incidencia de cambios endometriales, incluyendo hiperplasia y pólipos, en asociación con el tratamiento con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). La incidencia y el patrón de este aumento sugieren que el mecanismo subyacente está relacionado con las propiedades estrogénicas de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Ha habido algunos informes de endometriosis y fibromas uterinos en mujeres que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). El mecanismo subyacente puede deberse al efecto estrogénico parcial de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). También se han observado quistes ováricos en un pequeño número de pacientes premenopáusicos con cáncer de mama avanzado que han sido tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Se ha informado que el tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) causa irregularidad menstrual o amenorrea.
Efectos tromboembólicos del tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno)
Existe evidencia de una mayor incidencia de eventos tromboembólicos, incluida la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, durante la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Cuando Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se coadministra con quimioterapia, puede haber un aumento adicional en la incidencia de efectos tromboembólicos. Para el tratamiento del cáncer de seno, los riesgos y beneficios de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) deben considerarse cuidadosamente en mujeres con antecedentes de eventos tromboembólicos. En una pequeña subestudia (N = 81) del ensayo NSABP P-1, parecía no ser beneficioso evaluar a las mujeres para detectar las mutaciones del Factor V Leiden y Protrombina G20210A como un medio para identificar a las que pueden no ser candidatas apropiadas para Tamoxifen HEXAL ( citrato de tamoxifeno) terapia.
Los datos del ensayo NSABP P-1 muestran que los participantes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) sin antecedentes de emboli pulmonar (PE) tuvieron un aumento estadísticamente significativo en el emboli pulmonar (18-tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), 6-placebo = 3.01, 95% CI. Tres de los emboli pulmonares, todos en el brazo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), fueron fatales. El ochenta y siete por ciento de los casos de embolia pulmonar ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad al azar. Entre las mujeres que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), los eventos aparecieron entre 2 y 60 meses (promedio = 27 meses) desde el inicio del tratamiento.
En esta misma población, se observó un aumento no estadísticamente significativo en la trombosis venosa profunda (TVP) en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (30-Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), 19-placebo; RR = 1.59, IC del 95%: 0.86-2. Se observó el mismo aumento en el riesgo relativo en mujeres ≤ 49 y en mujeres ≥ 50, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. Las mujeres con eventos tromboembólicos estaban en riesgo de un segundo evento relacionado (7 de 25 mujeres con placebo, 5 de 48 mujeres en Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) ) y estaban en riesgo de complicaciones del evento y su tratamiento (0/25 en placebo, 4/48 en Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) ). Entre las mujeres que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), los eventos de trombosis venosa profunda ocurrieron entre 2 y 57 meses (promedio = 19 meses) desde el inicio del tratamiento.
Hubo un aumento estadísticamente significativo de la accidente cerebrovascular entre los pacientes asignados al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (24-Placebo; 34-Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); RR = 1.42; IC 95% 0.82-2.51). Seis de los 24 accidentes cerebrovasculares en el grupo placebo se consideraron de origen hemorrágico y 10 de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se clasificaron como hemorrágicos. Diecisiete de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se consideraron oclusivos y 7 se consideraron de etiología desconocida. Se informó que catorce de los 24 accidentes cerebrovasculares en el brazo placebo eran oclusivos y 4 de etiología desconocida. Entre estos trazos, 3 trazos en el grupo placebo y 4 trazos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) fueron fatales. El ochenta y ocho por ciento de los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización. Entre las mujeres que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), los eventos ocurrieron entre 1 y 63 meses (promedio = 30 meses) desde el inicio del tratamiento.
Efectos sobre el hígado: cáncer de hígado
En el ensayo sueco que utiliza Tamoxifen HEXAL adyuvante (citrato de tamoxifeno) 40 mg / día durante 2-5 años, se han notificado 3 casos de cáncer de hígado en el grupo tratado con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 1 caso en el grupo de observación (ver PRECAUCIONES- Carcinogénesis). En otros ensayos clínicos que evalúan Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), hasta la fecha no se han informado casos de cáncer de hígado.
Se informó un caso de cáncer de hígado en NSABP P-1 en un participante al azar a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Efectos sobre el hígado: efectos no malignos
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se ha asociado con cambios en los niveles de enzimas hepáticas y, en raras ocasiones, un espectro de anomalías hepáticas más graves, como hígado graso, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Algunos de estos casos graves incluyeron muertes. En la mayoría de los casos reportados, la relación con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) es incierta. Sin embargo, se han informado algunos desafíos y desafíos positivos.
En el ensayo NSABP P-1, se observaron pocos cambios de grado 3-4 en la función hepática (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatasa alcalina) (10 en placebo y 6 en Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno)). Los lípidos séricos no se recolectaron sistemáticamente.
Otros tipos de cáncer
Se han informado varios segundos tumores primarios, que ocurren en sitios distintos al endometrio, después del tratamiento del cáncer de seno con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en ensayos clínicos. Los datos de los estudios NSABP B-14 y P-1 no muestran un aumento en otros cánceres (no uterinos) entre los pacientes que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Si un mayor riesgo para otros cánceres (no uterinos) está asociado con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) aún es incierto y continúa siendo evaluado.
Efectos sobre el ojo
Se han notificado alteraciones oculares, incluidos cambios corneales, disminución de la percepción de la visión del color, trombosis venosa retiniana y retinopatía en pacientes que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Se ha informado una mayor incidencia de cataratas y la necesidad de cirugía de cataratas en pacientes que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
En el ensayo NSABP P-1, un mayor riesgo de importancia límite del desarrollo de cataratas entre aquellas mujeres sin cataratas al inicio del estudio (540-Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); 483-placebo; RR = 1.13, IC 95%: 1.00-1.28) se observó. Entre estas mismas mujeres, Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se asoció con un mayor riesgo de someterse a una cirugía de cataratas (101-Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); 63-placebo; RR = 1.62, IC 95% 1.18-2.22) (Ver Tabla 3 in FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Entre todas las mujeres en el ensayo (con o sin cataratas al inicio del estudio), Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se asoció con un mayor riesgo de someterse a una cirugía de cataratas (201-Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); 129-placebo; RR = 1.58, IC 95% 1.26-1. No se requirieron exámenes oculares durante el estudio. No se pueden hacer otras conclusiones con respecto a eventos oftálmicos sin catarata.
Embarazo Categoría D
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas mientras toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) o dentro de los 2 meses posteriores a la interrupción de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y deben usar medidas anticonceptivas de barrera o no hormonales si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, incluso en presencia de irregularidad menstrual. Se esperan efectos sobre las funciones reproductivas de las propiedades antiestrogénicas del fármaco. En estudios reproductivos en ratas a niveles de dosis iguales o inferiores a la dosis humana, se observaron cambios esqueléticos en el desarrollo no teratogénicos y se encontraron reversibles. Además, en estudios de fertilidad en ratas y en estudios de teratología en conejos usando dosis iguales o inferiores a las utilizadas en humanos, Se observó una menor incidencia de implantación de embriones y una mayor incidencia de muerte fetal o retraso en el crecimiento del útero, con un comportamiento de aprendizaje más lento en algunos cachorros de ratas en comparación con los controles históricos. Se dosificaron varios titíes preñados con 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) durante la organogénesis o en la última mitad del embarazo. No se observaron deformaciones y, aunque la dosis fue lo suficientemente alta como para interrumpir el embarazo en algunos animales, las que mantuvieron el embarazo no mostraron evidencia de malformaciones teratogénicas.
En modelos de roedores de desarrollo del tracto reproductor fetal, el tamoxifeno (a dosis de 0.002 a 2.4 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) causó cambios en ambos sexos que son similares a los causados por estradiol, etinilestradiol y dietilestilbestrol. Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos cambios, algunos de estos cambios, especialmente la adenosis vaginal, son similares a los observados en mujeres jóvenes que estuvieron expuestas al dietilestilbestrol en el útero y que tienen un riesgo de 1 en 1000 de desarrollar adenocarcinoma de células claras de la vagina. o cuello uterino. Hasta la fecha, no se ha demostrado que la exposición en el útero al tamoxifeno cause adenosis vaginal o adenocarcinoma de células claras de la vagina o el cuello uterino en mujeres jóvenes. Sin embargo, solo un pequeño número de mujeres jóvenes han estado expuestas al tamoxifeno en el útero, y un número menor ha sido seguido el tiempo suficiente (hasta los 15-20 años) para determinar si la neoplasia vaginal o cervical podría ocurrir como resultado de esta exposición.
No existen ensayos adecuados y bien controlados de tamoxifeno en mujeres embarazadas. Ha habido un pequeño número de informes de sangrado vaginal, abortos espontáneos, defectos de nacimiento y muertes fetales en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, o dentro de aproximadamente dos meses después de suspender la terapia, se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto, incluido el riesgo potencial a largo plazo de un DES. como el síndrome.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo - Embarazo Categoría D
Para las mujeres sexualmente activas en edad fértil, la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) debe iniciarse durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, es suficiente un B-HCG negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia (ver PRECAUCIONES-INFORMACIÓN PARA PACIENTES - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).
PRECAUCIONES
General
En ocasiones, se han notificado disminuciones en los recuentos de plaquetas, generalmente a 50,000-100,000 / mm³, con poca frecuencia más bajos, en pacientes que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para el cáncer de seno. En pacientes con trombocitopenia significativa, se han producido episodios hemorrágicos raros, pero no está claro si estos episodios se deben a la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Se ha observado leucopenia, a veces en asociación con anemia y / o trombocitopenia. Ha habido informes poco frecuentes de neutropenia y pancitopenia en pacientes que reciben Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); Esto a veces puede ser grave.
En el ensayo NSABP P-1, 6 mujeres con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y 2 con placebo experimentaron caídas de grado 3-4 en los recuentos de plaquetas (≤ 50,000 / mm³).
Información para pacientes
Se debe indicar a los pacientes que lean el Guía de medicación suministrado según lo exige la ley cuando se dispensa Tamoxifen HEXAL. El texto completo de la Guía de medicación se reproduce al final de este documento.
Reducción del cáncer de mama invasivo y el DCIS en mujeres con DCIS
Mujeres con DCIS tratadas con lumpectomía y radioterapia que están considerando Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de un segundo evento de cáncer de seno debe evaluar los riesgos y beneficios de la terapia, desde el tratamiento con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) Disminución de la incidencia de cáncer de mama invasivo, pero no se ha demostrado que afecte la supervivencia (Ver Tabla 1 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
Las mujeres que tienen un alto riesgo de cáncer de seno pueden considerar tomar la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno. Si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos depende del historial de salud personal de una mujer y de cómo sopese los beneficios y riesgos. La terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno puede, por lo tanto, no ser apropiada para todas las mujeres con alto riesgo de cáncer de seno. Las mujeres que están considerando la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) deben consultar a su profesional de la salud para evaluar los posibles beneficios y riesgos antes de comenzar la terapia para reducir la incidencia de cáncer de seno (consulte la Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Las mujeres deben comprender que el Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduce la incidencia de cáncer de seno, pero puede no eliminar el riesgo. Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) disminuyó la incidencia de pequeños tumores positivos para receptores de estrógenos, pero no alteró la incidencia de tumores negativos para receptores de estrógenos o tumores más grandes. En mujeres con cáncer de seno que tienen un alto riesgo de desarrollar un segundo cáncer de seno, el tratamiento con aproximadamente 5 años de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) redujo la tasa de incidencia anual de un segundo cáncer de seno en aproximadamente un 50%.
Las mujeres que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben tomar Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir su riesgo de cáncer de seno. Todas las mujeres premenopáusicas que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) deben usar métodos anticonceptivos no hormonales efectivos y durante aproximadamente dos meses después de suspender la terapia si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, incluso en presencia de irregularidad menstrual. Para las mujeres sexualmente activas en edad fértil, la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) debe iniciarse durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, es suficiente un B-HCG negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia (ver ADVERTENCIAS-Embarazo Categoría D).
Se realizaron dos ensayos europeos de tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de seno y no mostraron diferencias en el número de casos de cáncer de seno entre los brazos de tamoxifeno y placebo. Estos estudios tenían diseños de ensayos que diferían de los de NSABP P-1, eran más pequeños que NSABP P-1 e inscribieron a mujeres con un riesgo menor de cáncer de seno que las de P-1.
Monitoreo durante la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno)
Mujeres que toman o han tomado previamente Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se debe indicar que busque atención médica inmediata para nuevos bultos en los senos, sangrado vaginal, síntomas ginecológicos (irregularidades menstruales, cambios en el flujo vaginal, o dolor pélvico o presión) síntomas de hinchazón o sensibilidad en las piernas, falta de aliento inexplicable, o cambios en la visión. Las mujeres deben informar a todos los proveedores de atención, independientemente del motivo de la evaluación, que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Las mujeres que toman Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reducir la incidencia de cáncer de seno deben someterse a un examen de seno, una mamografía y un examen ginecológico antes del inicio de la terapia. Estos estudios deben repetirse a intervalos regulares durante la terapia, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Las mujeres que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) como terapia adyuvante contra el cáncer de seno deben seguir los mismos procedimientos de monitoreo que las mujeres que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para la reducción en la incidencia de cáncer de seno. Las mujeres que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) como tratamiento para el cáncer de mama metastásico deben revisar este plan de monitoreo con su proveedor de atención y seleccionar las modalidades y el cronograma de evaluación apropiados.
Pruebas de laboratorio
Se deben obtener recuentos sanguíneos completos periódicos, incluidos recuentos de plaquetas, y pruebas periódicas de la función hepática.
Durante el ensayo ATAC, se informó que más pacientes que recibieron anastrozol tenían un colesterol sérico elevado en comparación con los pacientes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (9% versus 3.5%, respectivamente).
Carcinogénesis
Un estudio de carcinogénesis convencional en ratas a dosis de 5, 20 y 35 mg / kg / día (aproximadamente una, tres y siete veces la dosis humana máxima diaria recomendada en una base de mg / m²) administrada por sonda oral durante hasta 2 años ) reveló un aumento significativo en el carcinoma hepatocelular en todas las dosis. La incidencia de estos tumores fue significativamente mayor entre las ratas a las que se les administró 20 o 35 mg / kg / día (69%) en comparación con las administradas 5 mg / kg / día (14%). En un estudio separado, a las ratas se les administró tamoxifeno a 45 mg / kg / día (aproximadamente nueve veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²); La neoplasia hepatocelular se exhibió a los 3 a 6 meses.
Se observaron tumores de ovario de células de granulosa y tumores testiculares de células intersticiales en dos estudios de ratón separados. A los ratones se les administraron las formas trans y racémicas de tamoxifeno durante 13 a 15 meses a dosis de 5, 20 y 50 mg / kg / día (aproximadamente la mitad, dos y cinco veces la dosis humana diaria recomendada en mg / m² base).
Mutagénesis
No se encontró potencial genotóxico en una batería convencional de in vivo y in vitro pruebas con sistemas de prueba pro y eucariotas con sistemas de metabolización de fármacos. Sin embargo, se observaron niveles aumentados de aductos de ADN 32P después del etiquetado en ADN del hígado de rata y linfocitos humanos cultivados. También se ha encontrado que el tamoxifeno aumenta los niveles de formación de micronúcleos in vitro en la línea celular linfoblastoidea humana (MCL-5). Según estos hallazgos, el tamoxifeno es genotóxico en roedores y células MCL-5 humanas.
Deterioro de la fertilidad
El tamoxifeno produjo un deterioro de la fertilidad y la concepción en ratas hembras a dosis de 0.04 mg / kg / día (aproximadamente 0.01 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) cuando se dosificó durante dos semanas antes del apareamiento hasta el día 7 del embarazo. . A esta dosis, la fertilidad y los índices reproductivos se redujeron notablemente con la mortalidad fetal total. La mortalidad fetal también aumentó a dosis de 0.16 mg / kg / día (aproximadamente 0.03 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²) cuando las ratas hembras fueron dosificadas de los días 7-17 del embarazo. El tamoxifeno produjo aborto, parto prematuro y muerte fetal en conejos a los que se les administró dosis iguales o superiores a 0.125 mg / kg / día (aproximadamente 0.05 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m²). No hubo cambios teratogénicos ni en ratas ni en conejos.
Embarazo Categoría D
Ver ADVERTENCIAS.
Madres lactantes
Se ha informado que el tamoxifeno inhibe la lactancia. Dos estudios controlados con placebo en más de 150 mujeres han demostrado que el tamoxifeno inhibe significativamente la producción temprana de leche posparto. En ambos estudios, el tamoxifeno se administró dentro de las 24 horas posteriores al parto durante entre 5 y 18 días. Se desconoce el efecto del tamoxifeno en la producción de leche establecida.
No hay datos que aborden si el tamoxifeno se excreta en la leche humana. Si se excreta, no hay datos sobre los efectos del tamoxifeno en la leche materna en el lactante o los animales amamantados. Sin embargo, exposición neonatal directa de tamoxifeno a ratones y ratas (no a través de la leche materna) producido 1) lesiones del tracto reproductivo en roedores femeninos (similar a los observados en humanos después de la exposición intrauterina al dietilestilbestrol) y 2) Defectos funcionales del tracto reproductivo en roedores machos, como atrofia testicular y detención de la espermatogénesis.
No se sabe si Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), las mujeres que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) no deben amamantar.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo con DCIS
No se sabe si Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), las mujeres que toman Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) no deben amamantar.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para niñas de dos a 10 años con síndrome McCune-Albright y pubertad precoz no se han estudiado más allá de un año de tratamiento. No se han establecido los efectos a largo plazo de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para niñas. En adultos tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), se ha observado un aumento en la incidencia de neoplasias malignas uterinas, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar (ver ADVERTENCIA A BORRADO, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA-Estudios clínicos-Síndrome de McCune-Albright subsección).
Uso geriátrico
En el ensayo NSABP P-1, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue del 16%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 6% de los participantes. Se observó una reducción en la incidencia de cáncer de seno entre los participantes en cada uno de los subconjuntos: se observaron un total de 28 y 10 cánceres de seno invasivos entre los participantes mayores de 65 años en los grupos placebo y Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), respectivamente. En todos los demás resultados, los resultados en este subconjunto reflejan los resultados observados en el subconjunto de mujeres de al menos 50 años de edad. No se observaron diferencias generales en la tolerabilidad entre pacientes mayores y menores (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Estudios clínicos - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo sección).
En el ensayo NSABP B-24, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue del 23%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 10% de los participantes. Se observaron un total de 14 y 12 cánceres de seno invasivos entre los participantes mayores de 65 años en los grupos placebo y Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno), respectivamente. Este subconjunto es demasiado pequeño para llegar a conclusiones sobre la eficacia. En todos los demás puntos finales, los resultados en este subconjunto fueron comparables a los de las mujeres más jóvenes inscritas en este ensayo. No se observaron diferencias generales en la tolerabilidad entre pacientes mayores y menores.
Las reacciones adversas al Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) son relativamente leves y rara vez lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento en pacientes con cáncer de seno.
Los estudios clínicos continuos han dado como resultado más información que indica mejor la incidencia de reacciones adversas con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en comparación con el placebo.
Cáncer de mama metastásico
Se ha producido un aumento del dolor óseo y tumoral y, también, un brote local de la enfermedad, que a veces se asocia con una buena respuesta tumoral. Los pacientes con aumento del dolor óseo pueden requerir analgésicos adicionales. Los pacientes con enfermedad de los tejidos blandos pueden tener aumentos repentinos en el tamaño de las lesiones preexistentes, a veces asociadas con un eritema marcado dentro y alrededor de las lesiones y / o el desarrollo de nuevas lesiones. Cuando ocurren, el dolor óseo o el brote de la enfermedad se observan poco después de comenzar Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y generalmente disminuyen rápidamente.
En pacientes tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para el cáncer de mama metastásico, la reacción adversa más frecuente a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) son los sofocos.
Otras reacciones adversas que se observan con poca frecuencia son hipercalcemia, edema periférico, disgusto por los alimentos, prurito vulva, depresión, mareos, aturdimiento, dolor de cabeza, adelgazamiento del cabello y / o pérdida parcial del cabello y sequedad vaginal.
Mujeres premenopáusicas
La siguiente tabla resume la incidencia de reacciones adversas notificadas con una frecuencia del 2% o más de los ensayos clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que compararon la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) con la ablación ovárica en pacientes premenopáusicos con cáncer de mama metastásico.
Reacciones adversas * | Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) Todos los efectos% de Mujer n = 104 | ABLACIÓN OVARIANA Todos los efectos % De mujeres n = 100 |
Rubor | 33 | 46 |
Amenorrea | 16 | 69 |
Menstruaciones alteradas | 13 | 5 |
Oligomenorrea | 9 | 1 |
Dolor óseo | 6 | 6 |
Trastorno menstrual | 6 | 4 |
Náuseas | 5 | 4 |
Tos / tos | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Fatiga | 4 | 1 |
Dolor muscolosquelético | 3 | 0 |
Dolor | 3 | 4 |
Quiste (s) ovárico (s) | 3 | 2 |
Depresión | 2 | 2 |
Calambres abdominales | 1 | 2 |
Anorexia | 1 | 2 |
* Algunas mujeres tuvieron más de una reacción adversa. |
Cáncer de mama masculino
Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) es bien tolerado en hombres con cáncer de seno. Los informes de la literatura y los informes de casos sugieren que el perfil de seguridad de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en los hombres es similar al observado en las mujeres. La pérdida de libido e impotencia ha resultado en la interrupción de la terapia con tamoxifeno en pacientes masculinos. Además, en los hombres oligospermicos tratados con tamoxifeno, los niveles de LH, FSH, testosterona y estrógeno fueron elevados. No se informaron cambios clínicos significativos.
Cáncer de mama adyuvante
En el estudio NSABP B-14, las mujeres con cáncer de mama negativo en el nodo axilar fueron aleatorizadas a 5 años de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg / día o placebo después de la cirugía primaria. Los efectos adversos informados se tabulan a continuación (seguimiento medio de aproximadamente 6,8 años) mostrando eventos adversos más comunes en Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que en placebo. La incidencia de sofocos (64% vs. 48%), flujo vaginal (30% vs. 15%) y menstruaciones irregulares (25% vs. 19%) fueron más altos con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en comparación con placebo. Todos los demás efectos adversos ocurrieron con una frecuencia similar en los 2 grupos de tratamiento, con la excepción de los eventos trombóticos; Se observó una mayor incidencia en pacientes tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (a lo largo de 5 años, 1.7% vs. 0.4%). Dos de los pacientes tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que tuvieron eventos trombóticos murieron.
Estudio NSABP B-14 | ||
Efecto adverso | % De mujeres | |
Tamoxifeno HEXAL (n = 1422) | Placebo (n = 1437) | |
Destellos calientes | 64 | 48 |
Retención de fluidos | 32 | 30 |
Descarga vaginal | 30 | 15 |
Náuseas | 26 | 24 |
Menstruaciones irregulares | 25 | 19 |
Pérdida de peso (> 5%) | 23 | 18 |
Cambios en la piel | 19 | 15 |
Aumento de SGOT | 5 | 3 |
Aumento de bilirrubina | 2 | 1 |
Aumento de creatinina | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventos trombóticos | ||
Trombosis venosa profunda | 0.8 | 0.2 |
Embolia pulmonar | 0.5 | 0.2 |
Flebitis superficial | 0.4 | 0.0 |
* Definido como un recuento de plaquetas de <100,000 / mm3 |
En el ensayo adyuvante de cáncer de mama del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG), se administró Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) o placebo durante 2 años a mujeres después de la mastectomía. En comparación con el placebo, Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) mostró una incidencia significativamente mayor de sofocos (19% vs. 8% para placebo). La incidencia de todas las demás reacciones adversas fue similar en los 2 grupos de tratamiento con la excepción de la trombocitopenia, donde la incidencia de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) fue del 10% frente a. 3% para placebo, una observación de significación estadística límite.
En otros estudios adyuvantes, Toronto y Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) Organización de ensayos adyuvantes (OTAN), las mujeres recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) o ninguna terapia. En el estudio de Toronto, se observaron sofocos en el 29% de los pacientes con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 1% en el grupo no tratado. En el ensayo de la OTAN, se informaron sofocos y sangrado vaginal en 2.8% y 2.0% de las mujeres, respectivamente, para Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 0.2% para cada uno en el grupo no tratado.
Ensayo adyuvante de anastrozol: estudio de anastrozol en comparación con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Estudios clínicos).
A una mediana de seguimiento de 33 meses, la combinación de anastrozol y Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) no demostró ningún beneficio de eficacia en comparación con la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) administrada sola en todos los pacientes, así como en el receptor hormonal subpoblación positiva. Este brazo de tratamiento fue descontinuado del ensayo. La mediana de duración del tratamiento adyuvante para la evaluación de seguridad fue de 59.8 meses y 59.6 meses para pacientes que recibieron anastrozol 1 mg y Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg, respectivamente.
Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento durante el tratamiento o dentro de los 14 días posteriores al final del tratamiento se presentan en la siguiente tabla.
Eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento durante el tratamiento o dentro de los 14 días posteriores al final del tratamiento
Sistema corporal y eventos adversos por término preferido por COSTART * | Anastrozol 1 mg (N = 3092) | Tamoxifeno HEXAL 20 mg (N = 3094) |
Cuerpo en su conjunto | ||
Astenia | 575 (19) | 544 (18) |
Dolor | 533 (17) | 485 (16) |
Dolor de espalda | 321 (10) | 309 (10) |
Dolor de cabeza | 314 (10) | 249 (8) |
Dolor abdominal | 271 (9) | 276 (9) |
Infección | 285 (9) | 276 (9) |
Lesión accidental | 311 (10) | 303 (10) |
Síndrome de gripe | 175 (6) | 195 (6) |
Dolor en el pecho | 200 (7) | 150 (5) |
Neoplasia | 162 (5) | 144 (5) |
Quiste | 138 (5) | 162 (5) |
Cardiovascular | ||
Vasodilatación | 1104 (36) | 1264 (41) |
Hipertensión | 402 (13) | 349 (11) |
Digestivo | ||
Náuseas | 343 (11) | 335 (11) |
Estreñimiento | 249 (8) | 252 (8) |
Diarrea | 265 (9) | 216 (7) |
Dispepsia | 206 (7) | 169 (6) |
Trastorno gastrointestinal | 210 (7) | 158 (5) |
Hemica y linfática | ||
Linfedema | 304 (10) | 341 (11) |
Anemia | 113 (4) | 159 (5) |
Metabólico y nutricional | ||
Edema periférico | 311 (10) | 343 (11) |
Aumento de peso | 285 (9) | 274 (9) |
Hipercolesterolemia | 278 (9) | 108 (3.5) |
Musculoesquelético | ||
Artritis | 512 (17) | 445 (14) |
Artralgia | 467 (15) | 344 (11) |
Osteoporosis | 325 (11) | 226 (7) |
Fractura | 315 (10) | 209 (7) |
Dolor óseo | 201 (7) | 185 (6) |
Artrosis | 207 (7) | 156 (5) |
Trastorno conjunto | 184 (6) | 160 (5) |
Mialgia | 179 (6) | 160 (5) |
Sistema nervioso | ||
Depresión | 413 (13) | 382 (12) |
Insomnio | 309 (10) | 281 (9) |
Mareo | 236 (8) | 234 (8) |
Ansiedad | 195 (6) | 180 (6) |
Parestesia | 215 (7) | 145 (5) |
Respiratorio | ||
Faringitis | 443 (14) | 422 (14) |
Tos aumentada | 261 (8) | 287 (9) |
Disnea | 234 (8) | 237 (8) |
Sinusitis | 184 (6) | 159 (5) |
Bronquitis | 167 (5) | 153 (5) |
Piel y apéndices | ||
Sarpullido | 333 (11) | 387 (13) |
Sudando | 145 (5) | 177 (6) |
Sentidos especiales | ||
Catarata especificada | 182 (6) | 213 (7) |
Urogenital | ||
Leukorrhea | 86 (3) | 286 (9) |
Infección del tracto urinario | 244 (8) | 313 (10) |
Dolor en los senos | 251 (8) | 169 (6) |
Neoplasia mamaria | 164 (5) | 139 (5) |
Vulvovaginitis | 194 (6) | 150 (5) |
Hemorragia vaginal † | 122 (4) | 180 (6) |
Vaginitis | 125 (4) | 158 (5) |
Símbolos de codificación COSTART para el tesauro de los términos de reacción adversa. N = Número de pacientes que reciben el tratamiento. * Un paciente puede haber tenido más de 1 evento adverso, incluido más de 1 evento adverso en el mismo sistema corporal. † Hemorragia vaginal sin diagnóstico adicional. ** El brazo combinado se suspendió debido a la falta de beneficio de eficacia a los 33 meses de seguimiento. |
Ciertos eventos adversos y combinaciones de eventos adversos se especificaron prospectivamente para el análisis, en función de las propiedades farmacológicas conocidas y los perfiles de efectos secundarios de los dos medicamentos (consulte la siguiente tabla).
Número (%) de pacientes con evento adverso preespecificado en el ensayo adyuvante de anastrozol1
Anastrozol N = 3092 (%) | Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) N = 3094 (%) | Ratio de probabilidades4 | 95% CI4 | |
Destellos calientes | 1104 (36) | 1264 (41) | 0,80 | 0.73 - 0.89 |
Eventos musculoesqueléticos2 | 1100 (36) | 911 (29) | 1.32 | 1.19 - 1.47 |
Fatiga / Astenia | 575 (19) | 544 (18) | 1.07 | 0.94 - 1.22 |
Perturbaciones de humor | 597 (19) | 554 (18) | 1.10 | 0.97 - 1.25 |
Náuseas y vómitos | 393 (13) | 384 (12) | 1.03 | 0,88 - 1,19 |
Todas las fracturas | 315 (10) | 209 (7) | 1.57 | 1.30 - 1.88 |
Fracturas de columna vertebral, cadera o muñeca | 133 (4) | 91 (3) | 1.48 | 1.13 - 1.95 |
Fracturas de muñeca / colles | 67 (2) | 50 (2) | ||
Fracturas de columna | 43 (1) | 22 (1) | ||
Fracturas de cadera | 28 (1) | 26 (1) | ||
Cataratas | 182 (6) | 213 (7) | 0,85 | 0.69 - 1.04 |
Sangrado vaginal | 167 (5) | 317 (10) | 0,50 | 0.41 - 0.61 |
Enfermedad cardiovascular isquémica | 127 (4) | 104 (3) | 1.23 | 0.95 - 1.60 |
Descarga vaginal | 109 (4) | 408 (13) | 0.24 | 0.19 - 0.30 |
Eventos tromboembólicos venosos | 87 (3) | 140 (5) | 0.61 | 0,47 - 0,80 |
Tromboembólico venoso profundo | 48 (2) | 74 (2) | 0.64 | 0.45 - 0.93 |
Eventos | ||||
Evento cerebrovascular isquémico | 62 (2) | 88 (3) | 0,70 | 0.50 - 0.97 |
Cáncer endometrial3 | 4 (0.2) | 13 (0.6) | 0.31 | 0.10 - 0.94 |
1Los pacientes con eventos múltiples en la misma categoría se cuentan solo una vez en esa categoría. 2Se refiere a los síntomas articulares, incluidos el trastorno articular, la artritis, la artrosis y la artralgia. 3Porcentajes calculados en función del número de pacientes con útero intacto al inicio del estudio. 4Las razones de probabilidades <1.00 favorecen a Anastrozol y esos> 1.00 favorecen a Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) |
Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en los trastornos articulares (incluyendo artritis, artrosis y artralgia) en comparación con los pacientes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en la incidencia de todas las fracturas (específicamente fracturas de columna vertebral, cadera y muñeca) [315 (10%)] en comparación con los pacientes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) [209 (7%)]. Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una disminución en los sofocos, sangrado vaginal, flujo vaginal, cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos venosos y eventos cerebrovasculares isquémicos en comparación con los pacientes que recibieron Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Los pacientes que recibieron Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) tuvieron una disminución en la hipercolesterolemia (108 [3.5%]) en comparación con los pacientes que recibieron anastrozol (278 [9%]). Se notificó angina de pecho en 71 [2.3%] pacientes en el brazo de anastrozol y 51 [1.6%] pacientes en el brazo de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno); se informó infarto de miocardio en 37 [1.2%] pacientes en el brazo de anastrozol y en 34 [1.1%.
Los resultados de la subestudia ósea de ensayo adyuvante, a los 12 y 24 meses demostraron que los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una disminución media tanto en la columna lumbar como en la densidad mineral ósea total de la cadera (DMO) en comparación con el valor inicial. Los pacientes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) tuvieron un aumento medio tanto en la columna lumbar como en la DMO total de la cadera en comparación con el valor inicial.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
El tipo y la frecuencia de los eventos adversos en el ensayo NSABP B-24 fueron consistentes con los observados en los otros ensayos adyuvantes realizados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
En el ensayo NSABP P-1, hubo un aumento en cinco efectos adversos graves en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno): cáncer de endometrio (33 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 14 en el grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 6 en el grupo placebo); trombosis venosa profunda (30 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 19 en el grupo placebo); accidente cerebrovascular (34 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 24 en el grupo placebo); formación de cataratas (540 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 483 en el grupo placebo) y cirugía de cataratas (101 casos en el grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 63 en el grupo placebo) (Ver ADVERTENCIAS y Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
La siguiente tabla presenta los eventos adversos observados en NSABP P-1 por brazo de tratamiento. Solo se muestran los eventos adversos más comunes en Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) que en placebo.
Prueba NSABP P-1: Todos los eventos adversos% de mujeres | ||
Tamoxifeno HEXAL N = 6681 | PLACEBO N = 6707 | |
Síntomas autoinformados | N = 64411 | N = 64691 |
Destellos calientes | 80 | 68 |
Descargas vaginales | 55 | 35 |
Sangrado vaginal | 23 | 22 |
Anomalías de laboratorio | N = 65202 | N = 65352 |
Las plaquetas disminuyeron | 0.7 | 0.3 |
Efectos adversos | N = 64923 | N = 64843 |
Otras toxicidades | ||
Estado de ánimo | 11,6 | 10.8 |
Infección / Sepsis | 6.0 | 5.1 |
Estreñimiento | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Piel | 5.6 | 4.7 |
Alergia | 2.5 | 2.1 |
1Número con cuestionarios de calidad de vida 2Número con formularios de seguimiento del tratamiento 3Número con formularios de reacción adversa a medicamentos |
En el ensayo NSABP P-1, el 15.0% y el 9.7% de los participantes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y terapia con placebo, se retiraron respectivamente del ensayo por razones médicas. Las siguientes son las razones médicas para retirarse de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y terapia con placebo, respectivamente: sofocos (3.1% vs. 1.5%) y descarga vaginal (0.5% vs. 0.1%).
En el ensayo NSABP P-1, 8.7% y 9.6% de los participantes que recibieron Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y terapia con placebo, se retiraron respectivamente por razones no médicas.
En el ensayo NSABP P-1, se produjeron sofocos de cualquier gravedad en el 68% de las mujeres con placebo y en el 80% de las mujeres con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Se produjeron sofocos graves en el 28% de las mujeres con placebo y el 45% de las mujeres con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). La secreción vaginal ocurrió en 35% y 55% de las mujeres con placebo y Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) respectivamente; y fue grave en 4.5% y 12.3% respectivamente. No hubo diferencia en la incidencia de sangrado vaginal entre los brazos de tratamiento.
Pacientes pediátricos - Síndrome McCune-Albright
El volumen medio uterino aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final del estudio de un año. No se ha establecido una relación causal; sin embargo, como un aumento en la incidencia de adenocarcinoma endometrial y sarcoma uterino se ha observado en adultos tratados con Tamoxifen HEXAL (ver ADVERTENCIA A BORRADO), se recomienda un monitoreo continuo de los pacientes McCune-Albright tratados con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para efectos a largo plazo. La seguridad y eficacia de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) para niñas de dos a 10 años con síndrome McCune-Albright y pubertad precoz no se han estudiado más allá de un año de tratamiento. No se han establecido los efectos a largo plazo de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) en las niñas.
Experiencia de postmarketing
Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia son sangrado vaginal, flujo vaginal, irregularidades menstruales, erupción cutánea y dolores de cabeza. Por lo general, estos no han sido de gravedad suficiente para requerir la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se han notificado informes muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pemfigoide ampolloso, neumonitis intersticial e informes raros de reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema, con la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). En algunos de estos casos, el tiempo de inicio fue de más de un año. En raras ocasiones, la elevación de los niveles séricos de triglicéridos, en algunos casos con pancreatitis, puede estar asociada con el uso de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) (ver PRECAUCIONES - Interacciones de prueba de drogas / laboratorio sección).
Signos observados a las dosis más altas después de los estudios para determinar LD50 en animales fueron dificultades respiratorias y convulsiones.
No se ha informado sobredosis aguda en humanos. En un estudio de pacientes avanzados con cáncer metastásico que determinó específicamente la dosis máxima tolerada de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) al evaluar el uso de dosis muy altas para revertir la resistencia a múltiples fármacos, se observó neurotoxicidad aguda manifestada por temblor, hiperreflexia, marcha inestable y mareos. Estos síntomas ocurrieron dentro de los 3-5 días posteriores al inicio de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) y se eliminaron dentro de los 2-5 días posteriores a la interrupción de la terapia. No se observó toxicidad neurológica permanente. Un paciente experimentó una convulsión varios días después de que se suspendió el Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) y se resolvieron los síntomas neurotóxicos. Se desconoce la relación causal de la incautación de la terapia con Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno). Las dosis administradas en estos pacientes fueron mayores de 400 mg / m² de dosis de carga, seguidas de dosis de mantenimiento de 150 mg / m² de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) administradas dos veces al día.
En el mismo estudio, se observó una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma cuando los pacientes recibieron dosis superiores a 250 mg / m² de dosis de carga, seguidas de dosis de mantenimiento de 80 mg / m² de Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) administradas dos veces al día. Para una mujer con una superficie corporal de 1,5 m², la dosis mínima de carga y las dosis de mantenimiento administradas a las que se produjeron síntomas neurológicos y cambios en el intervalo QT fueron al menos 6 veces mayores con respecto a la dosis máxima recomendada.
No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático.
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