Synjardy

Pastillas 500 mg + 5 mg : ovalado, de doble cocción, cubierto con una carcasa de película de color amarillo anaranjado. Por un lado está el grabado del símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y "S5", por otro lado está el grabado de "500".

Pastillas 850 mg + 5 mg : ovalado, de doble cocción, cubierto con una carcasa de película de color blanco amarillento. Por un lado está el grabado del símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y "S5", por otro lado está el grabado de "850".

Pastillas 1000 mg + 5 mg : ovalado, de doble nudo, cubierto con una carcasa de película de color amarillo parduzco. En un lado de las tabletas, grabado el símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y "S5", en el otro lado - grabado "1000".

Pastillas 500 mg + 12.5 mg : ovalado, de doble cocción, cubierto con una carcasa de película de color marrón claro-violeta. Por un lado está el grabado del símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y S12, por otro lado está el grabado de "500".

Pastillas 850 mg + 12.5 mg : ovalado, de doble cocción, cubierto con una carcasa de película de color rosa-blanco. Por un lado está el grabado del símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y "S12", por otro lado está el grabado de "850".

Pastillas 1000 mg + 12.5 mg : ovalado, de doble cocción, cubierto con una carcasa de película de color marrón oscuro-violeta. Por un lado está el grabado del símbolo de la empresa Beringer Ingelheim y S12, por otro lado está el grabado de "1000".

El medicamento Sinjardi se muestra para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes adultos como complemento de la terapia de dieta y los ejercicios físicos para mejorar el control glucémico:

- con control glucémico insatisfactorio en el contexto de la monoterapia con metformina en la dosis máxima portátil;

- en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes con control glucémico insatisfactorio en el contexto de su uso conjunto con metformina;

- en pacientes que recibieron previamente terapia combinada con empagliflosina y metformina en forma de medicamentos individuales.

Dentro, durante las comidas, para reducir los fenómenos indeseables del tracto gastrointestinal causados por la metformina.

Pacientes adultos con función renal normal (SKF> 90 ml / min).

La dosis recomendada es una tableta dos veces al día.

El modo de dosificación del medicamento debe ajustarse individualmente, teniendo en cuenta la naturaleza de la terapia hipoglucemiante actual, su efectividad y tolerancia.

La dosis diaria máxima recomendada de Sinjardi es de 25 mg de empagliflosina y 2000 mg de metformina.

Para pacientes con control de glucemia insatisfactorio en el contexto de la monoterapia con metformina o en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes, Sinjardi generalmente debe recetarse para que la dosis de empagliflozina sea de 5 mg 2 veces al día (dosis diaria de 10 mg) y la dosis de metanfetamina sigue siendo la misma que antes. En pacientes que suministran una dosis diaria de empagliflosina de 10 mg y, si es necesario, mejoran el control de la glucemia, se puede aumentar a 25 mg.

Para los pacientes que recibieron previamente monoterapia con enfagliflosina, se debe recetar Sinjardi para que la dosis diaria de empagliflosina sea la misma que antes.

Para los pacientes que recibieron previamente una combinación de empagliflosina y metformina en forma de dos medicamentos separados, se debe recetar el medicamento Sinjardi para que las dosis de empagliflosina y metformina sean las mismas que antes.

Cuando Sinjardi se usa en combinación con el derivado de sulfonilurea y / o insulina, se puede requerir una dosis más baja de sulfonilurea y / o insulina para reducir el riesgo de desarrollar hipoglucemia.

Pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal de grado leve no necesitan corrección de la dosis. Sin embargo, en tales pacientes es necesario controlar la SCF antes de recetar el medicamento y al menos una vez al año durante todo el período de terapia. En pacientes con un mayor riesgo de progresión adicional de la insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada, es necesario controlar la función de los riñones con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses.

Si ninguna de las dosis de Sinjardi es adecuada, el uso de un medicamento combinado debe abandonarse y continuar la terapia con dos fármacos separados de empagliflosina y metformina.

Mesa

Dosis para pacientes con insuficiencia renal

Pacientes de edad avanzada La metformina es excretada por los riñones, debido a una posible disminución en la función de los riñones, Es necesario ajustar la dosis de metformina bajo un monitoreo regular de la función de los riñones (La determinación de la concentración de creatinina en el plasma sanguíneo es al menos 2-4 veces al año).

Niños y adolescentes El uso de niños y adolescentes menores de 18 años está contraindicado debido a datos insuficientes sobre eficiencia y seguridad.

Pacientes con insuficiencia hepática. El uso de Sinjardi en pacientes con insuficiencia hepática está contraindicado.

Acciones al perder una o más dosis de la droga. Al pasar la dosis, el paciente debe tomar el medicamento tan pronto como lo recuerde. No tome una dosis doble en un día.

hipersensibilidad a empagliflosina, metformina o cualquiera de las sustancias auxiliares del fármaco;

diabetes mellitus tipo 1;

cetoacidosis diabética;

precom diabético, coma;

insuficiencia renal a SCF <45 ml / min / 1,73 m²;

afecciones agudas que ocurren con el riesgo de desarrollar insuficiencia renal: deshidratación (con diarrea o vómitos);

enfermedades infecciosas graves, shock;

manifestaciones clínicamente expresadas de enfermedades agudas o crónicas que pueden conducir al desarrollo de hipoxia tisular (incluyendo.h. insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica con hemodinámica inestable, insuficiencia respiratoria, infarto agudo de miocardio);

insuficiencia hepática ;

acidosis de lactato;

intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo crónico;

usar durante 48 horas antes y dentro de las 48 horas después de realizar estudios de radioisótopos o rayos X con la introducción de sustancia de contraste que contiene yodo;

observancia de la dieta hipocalórica (menos de 1000 kcal / día);

operaciones quirúrgicas extensas y lesiones cuando se muestra la terapia con insulina;

embarazo;

período de lactancia materna;

85 años y mayores ;

infancia hasta 18 años (debido a datos insuficientes sobre eficiencia y seguridad).

Con precaución : enfermedades del tracto gastrointestinal que conducen a la pérdida de líquidos; cetoacidosis diabética (DKA) en anamnesis; insuficiencia renal moderada (SCF 45–59 ml / min / 1,73 m² uso en combinación con derivados de sulfonilurea o insulina; insuficiencia cardíaca crónica con indicadores hemodinámicos estables; dieta muy baja en carbohidratos; abuso de alcohol; enfermedades pancreáticas en la anamnesis (pancreatitis o cirugía pancreática) o baja actividad secretora de las células beta del páncreas; con terapia combinada con insulina — en caso de disminución de la dosis de insulina; uso conjunto con medicamentos hipotensores, diuréticos y VPN; infecciones del tracto urinario; edad mayor de 75 años.

Los datos sobre el uso de Sinjardi o sus componentes en mujeres embarazadas son limitados. El uso de Sinjardi durante el embarazo o en los planificadores del embarazo está contraindicado.

La metformina penetra en la leche materna en una pequeña cantidad. Está contraindicado durante la lactancia. No se sabe si la empagliflosina penetra la leche materna. Los datos obtenidos en estudios preclínicos en animales indican la penetración de empagliflosina en la leche materna. No se excluye el riesgo de exposición a un niño durante la lactancia. El uso de empagliflosina durante la lactancia está contraindicado.

En ensayos clínicos, el fenómeno no deseado más frecuentemente reportado fue la hipoglucemia, que dependía del tipo de terapia de fondo utilizada en los estudios relevantes, las infecciones del tracto urinario y genital y el aumento de la micción. En estudios clínicos que usaron empagliflosina, en combinación con metformina, no hubo reacciones no deseadas adicionales en comparación con las reacciones no deseadas observadas al usar componentes individuales. Las reacciones no deseadas se presentan a continuación (las reacciones indeseables se clasifican por órgano y sistema y de acuerdo con la c preferida MedDRA en términos) indicando su frecuencia absoluta.

Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (de ≥1 / 100 a <1/10); con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1/1000); raramente (de ≥1 / 1000 a <1/100.

Reacciones no deseadas observadas en pacientes que recibieron empagliflosina en monoterapia o una combinación de empagliflosina + metformina (un análisis combinado de estudios controlados con placebo y posteriores a la comercialización)

Enfermedades infecciosas y parasitarias: a menudo: candidiasis vaginitis vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales¹infecciones del tracto urinario (incluyendo.h. pielonefritis y urosepsis)¹.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: muy a menudo: hipoglucemia (cuando se usa junto con derivados de sulfonilurea o insulina); a menudo - sed¹; raramente - DKA; muy raramente - acidosis lactato¹, disminución de la succión de vitamina B₁₂^2.3.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo - sensaciones de sabor².

Desde el costado de los vasos: con poca frecuencia - hipovolemia¹.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo: una disminución del apetito^2.4diarrea^2.4náuseas^2.4vómitos^2.4dolor abdominal^2.4.

Del hígado y del tracto biliar: muy raramente - hepatitis²desviación de la norma de indicadores de muestras funcionales del hígado².

De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo picazón^1.2erupción; con poca frecuencia - urticaria; muy raramente - eritema²; frecuencia desconocida - hinchazón angioneurótica¹.

De los riñones : a menudo, un aumento en la micción¹ y tracto urinario; con poca frecuencia - disuria¹.

Datos de laboratorio y herramientas: a menudo: un aumento en la concentración de lípidos en el plasma sanguíneo¹; con poca frecuencia: un aumento en la concentración de creatinina en el plasma sanguíneo / una disminución en el SCF, un aumento en el hematocrito¹.

¹Reacciones no deseadas registradas en monoterapia con empagliflosina.

²Reacciones no deseadas registradas en monoterapia con metformina.

³El tratamiento a largo plazo con metformina fue acompañado por una disminución en la ingesta de vitamina B₁₂, que en casos muy raros podría conducir a una deficiencia de vitamina B clínicamente significativa₁₂, por ejemplo, a la anemia megaloblast;

⁴Los síntomas gastrico-intestinales, como disminución del apetito, diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal, aparecieron con mayor frecuencia al comienzo de la terapia y desaparecieron espontáneamente en la mayoría de los casos.

Descripción de reacciones individuales no deseadas

Hipoglucemia. La frecuencia de hipoglucemia dependía de la terapia hipoglucemiante asociada utilizada y era comparable para empagliflosina y placebo cuando se usaba en combinación con metformina, en combinación con lynagliptyn y metformina, para una combinación de empagliflosina con metformina en pacientes, anteriormente no estaba recibiendo tratamiento, en comparación con los pacientes, recibir empagliflosina y metformina como medicamentos separados y como complemento de la terapia estándar. En el caso del nombramiento de empaglyflosene en combinación con los derivados de sulfonil urea + metformina (empaglyflosine 10 mg - 16.1%, empaglyflosine 25 mg - 11.5%, placebo - 8.4%) o en combinación con insulina + metformina (ampaglyflosine).

Hipoglucemia pesada (que requiere intervención médica). La proporción de pacientes con hipoglucemia severa fue baja (menos del 1%) y comparable para empagliflosina y placebo cuando se usa en combinación con metformina y para una combinación de empagliflosina con metformina en pacientes, anteriormente no estaba recibiendo tratamiento, en comparación con los pacientes, recibir empagliflosina y metformina como medicamentos separados y como complemento de la terapia estándar. La incidencia de hipoglucemia severa fue de 0.5; 0 y 0.5% cuando se usa empaglifloseno 10 mg, empaglifloseno 25 mg y placebo, respectivamente, en el contexto de la terapia con metformina en combinación con insulina. Cuando se usa empaglyflosina en el contexto de la terapia con metformina en combinación con preparaciones de sulfonilurea, así como en el contexto de la terapia con metformina en combinación con linagliptina, no se observó un solo caso de hipoglucemia grave.

Infecciones del tracto urinario. La frecuencia de desarrollo de infecciones del tracto urinario en el caso de usar empagliflosina a una dosis de 10 mg en combinación con metformina fue mayor (8.8%) que en el caso de usar empaglifloseno a una dosis de 25 mg en combinación con metformina (6.6%) o placebo en combinación con metformina (7.8%). Al igual que con placebo, las infecciones del tracto urinario se observaron con mayor frecuencia en pacientes con infecciones crónicas y recurrentes del tracto urinario en la anamnesis. La gravedad de las infecciones del tracto urinario fue similar en pacientes que tomaron empagliflosina y placebo. Las infecciones del tracto urinario se informaron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron empagliflosina a una dosis de 10 mg en combinación con metformina que en mujeres que recibieron placebo; Esto no se observó en el caso de usar empagliflosina a una dosis de 25 mg en combinación con metformina. La frecuencia de las infecciones del tracto urinario en los hombres fue pequeña y similar en los grupos de tratamiento.

Infecciones genitales. La frecuencia de desarrollo de fenómenos indeseables como la candidiasis vaginitis, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales, fue mayor en el caso de empagliflosina en una dosis de 10 mg en combinación con metformina (4%) y empagliflosina a una dosis de 25 mg en combinación con metformina (3.9%) que cuando se usa placebo o placebo en combinación con metformina (1.3%). Estas diferencias de frecuencia fueron menos notables en los hombres. Las reacciones no deseadas de los genitales fueron leves a moderadas.

Aumento de la micción. La incidencia de aumento de la micción (síntomas como la polaquiuria, poliuria, necturia fueron evaluadas) fue mayor en el caso de empaglifloseno a una dosis de 10 mg en combinación con metformina (3%) y empagliflosina a una dosis de 25 mg en combinación con metformina (2.9%) que en caso de uso con placebon. La incidencia de nicturia fue comparable en el grupo de pacientes que tomaron empagliflosina en combinación con metformina y en el grupo de pacientes que tomaron placebo en combinación con metformina (menos del 1%). La intensidad del aumento de la micción fue leve o moderada.

Hipovolemia. La frecuencia de desarrollo de hipovolemia (que se expresó por una disminución en la presión arterial, hipotensión arterial ortostática, deshidratación, desmayarse) cuando se usa empaglyflosene en combinación con metformina fue bajo o comparable al placebo (empaglyflosin a una dosis de 10 mg en combinación con metformina (0.6%) empaglyflosin a una dosis de 25 mg en combinación con metformina (0.3%) placebo en combinación con metformina (0.1%). El efecto glucosúrico de la empagliflosina se acompaña de diurez osmótico, que puede afectar el estado de hidratación de pacientes de 75 años o más. En pacientes de> 75 años, se informó una disminución en el CCM como fenómeno indeseable en un caso (este paciente recibió empagliflosina a una dosis de 25 mg en combinación con metformina).

Disminución de SCF y aumento de la concentración de creatinina en sangre. La frecuencia total de disminución en SCF y un aumento en la concentración de creatinina en sangre fue similar cuando se usó empagliflazina y placebo con metformina (aumento en la concentración de creatinina en sangre: empaglyflazine 10 mg — 0.5%, empaglyflazin 25 mg — 0.1%, placebo — 0.4%; Reducción de SCF: empaglyflazin 10 mg — 0.1%, empaglyflazin 25 mg — 0%, placebo — 0.2%).

Se observó un aumento transitorio inicial en la concentración de creatinina en sangre (cambio promedio en comparación con el valor inicial después de 12 semanas: empagliflosina a una dosis de 10 mg — 0.02 mg / dl, empaglyflosin a una dosis de 25 mg — 0.02 mg / dl) y reducción de tránsito inicial del SCF estimado (cambio promedio en comparación con el valor inicial después de 12 semanas: empagliflosina a una dosis de 10 mg — 1,46 ml / min / 1,73 m², empaglyflosin a una dosis de 25 mg - 2.05 ml / min / 1.73 m²). En estudios a largo plazo, estos cambios fueron generalmente reversibles cuando el tratamiento continuó o después de que se suspendió el medicamento.

Síntomas : Durante los ensayos clínicos controlados con la ingesta única de empagliflosina a una dosis de 800 mg (32 veces la dosis diaria máxima) por voluntarios sanos, el medicamento se transfirió bien. No hay experiencia con una dosis superior a 800 mg. Cuando se usa metformina en dosis de 85 g, no se observó hipoglucemia, pero en algunos casos esto condujo al desarrollo de acidosis lactato. Una sobredosis significativa de metformina o la presencia de factores de riesgo concomitantes puede conducir a la acidosis de lactato. La lactoacidosis pertenece a la categoría de situaciones médicas de emergencia, el tratamiento en tales casos debe realizarse en un hospital.

Tratamiento: en caso de sobredosis, se recomienda eliminar el fármaco no absorbido de la pantalla LCD, ejercer el control clínico y realizar un tratamiento sintomático. El método más efectivo para eliminar lactato y metanfetamina es la hemodiálisis; No se ha estudiado la capacidad de eliminar la empagliflosina mediante hemodiálisis.

Empaglyflosin es un inhibidor reversible, altamente activo, selectivo y competitivo de un portador de glucosa tipo 2 dependiente de sodio con la concentración requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática igual a 1.3 nmol. La selectividad del empaglifloseno es 5,000 veces mayor que la selectividad de un portador de glucosa dependiente del sodio tipo 1 responsable de la absorción de glucosa en los intestinos.

Además, se descubrió que la empagliflosina tiene una alta selección para otros vectores de glucosa responsables de la gomeostasis en varios tejidos.

El portador de glucosa dependiente de sodio tipo 2 es la principal proteína portadora responsable de la reabsorción de glucosa de los clubes renales al torrente sanguíneo.

La empagliflosina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (CD 2) al reducir la reabsorción de glucosa en los riñones.

La cantidad de glucosa emitida por los riñones usando este mecanismo depende de la concentración de glucosa en la sangre y SCF

La inhibición de un portador de glucosa dependiente de sodio tipo 2 en pacientes con SD 2 e hiperglucemia conduce a la eliminación del exceso de glucosa por los riñones.

En ensayos clínicos, se encontró que en pacientes con SD 2, la excreción de glucosa renal aumentó inmediatamente después de aplicar la primera dosis de empagliflosina; Este efecto continuó durante 24 horas. El aumento en la eliminación de glucosa renal continuó hasta el final del período de tratamiento de 4 semanas, lo que constituye empaglifloseno a una dosis de 25 mg una vez al día en promedio, aproximadamente 78 g / día. En pacientes con SD 2, un aumento en los rendimientos de glucosa renal condujo a una disminución inmediata en la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo.

La empagliflosina reduce la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo tanto en el caso de tomar un estómago vacío como después de comer.

El mecanismo de acción independiente de la insulina de la empagliflosina contribuye al bajo riesgo del posible desarrollo de la hipoglucemia. El efecto de la empagliflosina no depende del estado funcional de la célula P del páncreas y del metabolismo de la insulina. Se observó el efecto positivo de la empagliflosina en los marcadores sustitutos de la función de células R, incluido el índice HOMA-R (modelo para evaluar la homeostasis-P) y la actitud de la insulina hacia la insulina. Además, la eliminación adicional de glucosa renal provoca pérdida de calorías, que se acompaña de una disminución en el volumen de tejido adiposo y una disminución en el peso corporal.

La glucosuria observada durante el uso de empaglifloseno se acompaña de un ligero aumento en el diurex, lo que puede contribuir a una disminución moderada de la presión arterial.

Metformina - LS de la clase biguanida, cuyo efecto hipoglucemiante se garantiza reduciendo la concentración basal y posprandial de glucosa en la sangre. La metformina no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, su aceptación no conduce al desarrollo de hipoglucemia.

La metformina tiene tres mecanismos de acción:

- reducción de la síntesis de glucosa en el hígado inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis;

- aumentar la sensibilidad de los receptores periféricos a la insulina y la utilización del flujo celular;

- desaceleración de la absorción de glucosa en los intestinos.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, afectando a la glucogenintetasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de vectores de glucosa en membrana actualmente conocidos.

La metformina en dosis terapéuticas tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo de los lípidos: reduce el nivel de X totales, X en LDL y triglicéridos.

Riesgo cardiovascular

En un estudio clínico, se estudió el efecto de la empagliflosina sobre la frecuencia de eventos cardiovasculares en pacientes con SD 2 y alto riesgo cardiovascular (se tuvieron en cuenta uno o más factores de riesgo cardiovascular, incluido h. SII, enfermedades de las arterias periféricas, infarto de miocardio en la anamnesis o un derrame cerebral en la anamnesis), que reciben terapia estándar, que incluye medicamentos hipoglucemiantes y medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los casos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio sin desenlace fatal y accidente cerebrovascular sin desenlace fatal se evaluaron como el extremo primario. Los puntos finales predefinidos adicionales eligieron la mortalidad cardiovascular, la mortalidad total, el desarrollo de la nefropatía o el deterioro progresivo de la nefropatía, la hospitalización por insuficiencia cardíaca.

La empaglyflosina mostró una reducción significativa en el riesgo en el punto final primario (se estimaron casos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio sin desenlace fatal y accidente cerebrovascular sin desenlace fatal). La empaglyflosina mejoró la supervivencia general al reducir los riesgos de muerte cardiovascular. La empaglyflosina redujo el riesgo de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca. Un estudio clínico también mostró que la empagliflosina redujo el riesgo de nefropatía o deterioro progresivo de la nefropatía.

En pacientes con macroalbuminuria inicial, se descubrió que la empagliflosina significativamente más frecuente que el placebo condujo a un normo estable o microalbuminuria (relación de riesgo 1.82; 95% DI: 1.4–2.37).

Las siguientes son disposiciones que reflejan las propiedades farmacocinéticas de las sustancias activas individuales del fármaco Sinjardi.

Empaglyflosin

Succión. Empaglyflosin se absorbió rápidamente por dentro después de ser llevado adentro, C_max La empaglyflosina en el plasma sanguíneo se logró después de 1,5 horas. Luego, la concentración de empagliflosina en plasma disminuyó en 2 fases. Después de tomar empaglyflosene a una dosis de 10 mg, el valor promedio de AUC durante una concentración constante en plasma sanguíneo fue de 1870 nmol · h / l, y el valor de C_max - 259 nmol / l, y después de usar empagliflosina en una dosis de 25 mg - 4740 nmol · h / ly 687 nmol / l, respectivamente.

La farmacocinética de empagliflosina en voluntarios sanos y en pacientes con SD 2 fue generalmente similar.

Voluntarios de farmacocinética sanos utilizados a una dosis de 5 mg 2 veces al día y la empagliflosina utilizada a una dosis de 10 mg 1 vez al día fue comparable. Exposición total a empagliflosina (AUC_ss) durante un período de 24 horas en el caso de tomar el medicamento a una dosis de 5 mg 2 veces al día y a una dosis de 10 mg 1 vez al día fue similar. El valor de C_max La empaglyflosina utilizada a una dosis de 5 mg 2 veces al día fue inferior a C_max empaglyflosine se usa a una dosis de 10 mg 1 vez al día, sin embargo, en el primer caso, se observó una mayor concentración basal de empaglyflosin en plasma (C_min).

Comer no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de empagliflosina.

Distribución. V_d durante un período de concentración constante en plasma sanguíneo fue de aproximadamente 73.8 litros. Después del uso oral por voluntarios sanos de empagliflosina etiquetada [¹⁴C] la unión con glóbulos rojos fue aproximadamente del 36,8% y con proteínas plasmáticas del 86,2%.

Metabolismo. La ruta principal del metabolismo de la empagliflosina en humanos es la glucuronidación con la participación de UDF-GT (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7). Los metabolitos de empagliflosina identificados con mayor frecuencia son tres conjugados de glucurona (glucurónido 2-O, 3-O y 6-O). La influencia sistémica de cada metabolito es pequeña (menos del 10% de la influencia total de la empagliflosina).

La conclusión. T_1/2 fue aproximadamente 12.4 horas. En el caso del empaglifloseno 1 vez al día, se logró una concentración estable en el plasma sanguíneo después de la quinta dosis. Después del uso oral de empagliflosina etiquetada [¹⁴C] los voluntarios sanos tenían aproximadamente el 95,6% de la dosis (41,2% a través de los intestinos y 54,4% por los riñones). A través de los intestinos, la mayor parte del medicamento etiquetado se retiró sin cambios. Los riñones en forma sin cambios recibieron solo la mitad de la droga etiquetada.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal (60 <SKF <90 ml / min / 1,73 m²), promedio (30 <SKF <60 ml / min / 1.73 m²), pesado (SKF <30 ml / min / 1.73 m²) grados y pacientes con la etapa terminal de insuficiencia renal, los valores de empaglifloseno de AUC aumentaron en aproximadamente 18, 20, 66 y 48%, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal moderada y pacientes con etapa terminal de insuficiencia renal C_max La empagliflosina en el plasma fue similar a los valores correspondientes en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal de grado leve a grave C_max la empagliflosina en plasma fue aproximadamente un 20% más alta que en pacientes con función renal normal. Los datos del popular análisis farmacocinético mostraron que el aclaramiento total de empagliflosina disminuyó a medida que disminuyó el SCF, lo que condujo a un aumento en el efecto del fármaco.

Trastornos de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática de grados leves, medios y severos (según la clasificación de Child Pugh), los valores de empaglifloseno de AUC aumentaron, respectivamente, en aproximadamente un 23, 47 y 75%, y los valores de C_max respectivamente, en aproximadamente 4, 23 y 48% (en comparación con pacientes con función hepática normal).

IMC, género, raza y edad no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de empagliflosina.

Niños. No se han realizado estudios de farmacocinética de empagliflosina en niños.

Metformina

Succión. Después de entrar, la metformina se absorbe completamente de la pantalla LCD. La proporción de metina no complicada que se encuentra en el lisiado es del 20-30%. El proceso de absorción de metformina se caracteriza por la saturación. Se supone que la farmacocinética de su absorción es no lineal. C_max (aproximadamente 2 μg / ml o 15 μmol) en plasma se alcanza después de 2.5 horas. Cuando se usa en dosis recomendadas C_ss La metformina en el plasma sanguíneo se logra dentro de las 24 a 48 horas y, por regla general, no excede 1 μg / ml. La biodisponibilidad absoluta en voluntarios sanos es del 50 al 60%. Al mismo tiempo, la absorción de metanfetamina disminuye y persiste.

Distribución. La metformina se distribuye rápidamente en la tela, prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas. C_max en sangre debajo de C_max en plasma sanguíneo y se logra aproximadamente al mismo tiempo. La metformina penetra los glóbulos rojos. Los eritrocitos son probablemente una compactación secundaria de la distribución de metformina. Medio V_d es 63–276 l.

Metabolismo y cría. El metabolismo está sujeto a un grado muy débil, no se encontraron metabolitos en el cuerpo. Se deriva principalmente por los riñones en forma sin cambios. El aclaramiento de metformina en voluntarios sanos es de más de 400 ml / min (4 veces más que Cl creatinina), lo que indica la presencia de secreción activa del canal. T_1/2 es aproximadamente 6.5 horas.

Violación de la función de los riñones. Si la función de los riñones se ve afectada, el aclaramiento de metformina se reduce en proporción a Cl creatinina, respectivamente, T_1/2 aumenta, aumenta la concentración de metformina en plasma y el riesgo de acumulación.

Niños. Cuando se usa una vez en una dosis de 500 mg en niños, los parámetros farmacocinéticos de la metformina fueron similares a los de los adultos sanos. Para uso repetido en una dosis de 500 mg 2 veces al día durante 7 días en niños C_max y AUC_{0 - t} las metforminas se redujeron en aproximadamente un 33 y 40%, respectivamente, en comparación con los pacientes adultos con diabetes que recibieron metformina a una dosis de 500 mg 2 veces al día durante 14 días. Dado que la dosis de metformina se selecciona individualmente en función de los indicadores de control glucémico, los datos obtenidos tienen una importancia clínica limitada.

• Medicamentos hipoglucemiantes orales combinados [Sintéticos hipoglucemiantes y otros productos en combinaciones]

No se han realizado estudios sobre las interacciones farmacológicas de Sinjardi. Sin embargo, se realizaron estudios farmacocinéticos sobre las interacciones farmacológicas de los componentes de Sinjardi: empagliflosina y metformina.

Empaglyflosin

Diuréticos. La empaglyflosin puede mejorar el efecto diurético de las tiazidas y los diuréticos de asa, lo que, a su vez, puede aumentar el riesgo de desarrollar deshidratación e hipotensión arterial.

Estimulantes de la secreción de insulina e insulina. Cuando se usa junto con empagliflosina con estimulantes de secreción de insulina e insulina, como los derivados de sulfonilurea, el riesgo de hipoglucemia puede aumentar. En este sentido, es necesario reducir la dosis de estimulantes de secreción de insulina e insulina cuando se usa en combinación con empagliflosina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Evaluación de interacciones farmacológicas in vitro

La empagliflosina no inhibe, no inactiva ni induce la isofenia de CYP450. La ruta principal del metabolismo de la empagliflosina en humanos es la glucuronidación con la participación de UDF-GT (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7). La empaglyflosina no inhibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La capacidad de la empagliflosina utilizada en dosis terapéuticas para volver a verificar o inactivar las isoferas básicas CYP450 o UGT1A1 es pequeña. Las interacciones farmacológicas de empagliflosina y medicamentos, que son sustratos del CYP450 y UGT1A1, se consideran poco probables. La empaglyflosina es un sustrato para P-gp y BCRP, pero no inhibe estas proteínas en dosis terapéuticas. Basado en datos de estudios in vitroSe cree que la capacidad de la empagliflosina para interactuar con medicamentos que son sustratos para P-gp es poco probable. El empaglyflosene es un sustrato para los vectores de aniones orgánicos: OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no es un sustrato para los vectores de aniones orgánicos 1 (OAT1) y los vectores catiónicos orgánicos 2 (OCT2). Sin embargo, las interacciones farmacológicas de empaglyflosin con medicamentos que son sustratos para las proteínas transceptoras descritas anteriormente se consideran poco probables.

No se ha estudiado la interacción de la empagliflosina y los inductores enzimáticos de la familia UGT. No se recomienda el uso conjunto de empagliflosina con inductores de enzimas de la familia UGT debido al riesgo potencial de reducir la efectividad del empaglifloseno.

Evaluación de interacciones farmacológicas in vivo

La farmacocinética de empaglyflosin no cambia en voluntarios sanos si se usa junto con metformina, glimepirida, pioglythazone, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastán, torasemida e hidroclorotiazida. Cuando se usa junto con empaglyflosene con gemfibrosil, rifampicina y probenecide, se observó un aumento en el valor de la empaglyflosina AUC en 59, 35 y 53%, respectivamente, sin embargo, estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

La empaglyflosin no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitiasona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torasemida y anticonceptivos orales.

Metformina

El uso conjunto está contraindicado

Yodo que contiene medios de contraste de rayos X. En el contexto de la insuficiencia hepática funcional en pacientes con diabetes, la investigación radiológica con agentes de contraste de rayos X que contienen yodo puede causar el desarrollo de acidosis de lactato. El tratamiento con Sinjardi debe abolirse, dependiendo de la función de los riñones, 48 horas antes o durante el examen de rayos X usando medicamentos de contraste de rayos X que contienen yodo y no renovarse antes de las 48 horas posteriores, siempre que la función renal se reconozca como normal durante el examen.

No se recomienda el uso conjunto.

Alcohol. Con la intoxicación aguda por alcohol, aumenta el riesgo de desarrollar acidosis lactato, especialmente en caso de desnutrición, una dieta baja en calorías o insuficiencia hepática. Al tomar el medicamento, se debe evitar el uso de alcohol y drogas que contienen etanol.

Sujetos del transportador de los cationes orgánicos 1 y 2 (OCT1 y OCT2). La metformina es un sustrato de los cationes orgánicos OCT1 y OCT2. Cuando se usa junto con metformina:

- Los inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la metformina;

- Los inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción de metanfetamina en la pantalla LCD y mejorar su efecto hipoglucemiante;

- Los inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, lasina temprana, trimetoprima, vandetanib, isavukonazol) pueden reducir la eliminación de metanfetamina por los riñones y provocar un aumento en su concentración en el plasma sanguíneo;

- los inhibidores OCT1 y OCT2 (como el crisotinib, el oalaparib) pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la metanfetamina.

Combinaciones que requieren precaución

Danazol. No se recomienda la ingesta simultánea de daazol para evitar el efecto hiperglucémico de este último. Si el tratamiento es necesario de la manera prescrita y después del cese del último, se requiere una dosis de metformina para controlar la concentración de glucosa en la sangre.

Cloropromazina. Cuando se toma en grandes dosis (100 mg por día) aumenta la concentración de glucosa en la sangre, reduciendo la liberación de insulina. Cuando se trata con antipsicóticos y después de suspender la ingesta de estos últimos, se requiere una dosis de metanfetamina bajo el control de la concentración de glucosa en sangre.

SCS acción sistémica y local. Reduzca la tolerancia a la glucosa, aumente la concentración de glucosa en la sangre, a veces causando cetosis. Cuando se trata SCS y después de detener la recepción de este último, se requiere una dosis de metformina bajo el control de la concentración de glucosa en sangre.

Diuréticos. La ingesta simultánea de diuréticos de asa puede conducir al desarrollo de acidosis de lactato debido a una posible insuficiencia renal funcional.

Asignado como inyección β₂-adrenomimetiki. Aumente la concentración de glucosa en sangre debido a la estimulación β₂-adrenoreceptores. En este caso, se requiere control de concentración de glucosa en sangre. Si es necesario, se recomienda insulina.

Mientras se usan los medicamentos mencionados anteriormente, puede ser necesario un control más frecuente del contenido de glucosa en sangre, especialmente al comienzo del tratamiento. Si es necesario, la dosis de metformina se puede ajustar durante el tratamiento y después de su terminación.

Medicamentos hipotensíticos, con la excepción de los inhibidores de la APF. Pueden reducir las concentraciones de glucosa en sangre. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de metformina.

Nifedipina. Aumenta la absorción y C_max metformina.

Estimulantes de la secreción de insulina e insulina. Los estimulantes de la secreción de insulina e insulina, como los derivados de la sulfonilurea, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. En este sentido, es necesario reducir la dosis de estimulantes de secreción de insulina e insulina cuando se usa en combinación con metformina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

El efecto hipoglucemiante de la metformina puede reducir las fenotiazidas, el glucagón, el estrógeno, los anticonceptivos orales, la fenitoína, la pitomimética, el ácido nicotina, la isoniazida, el BKK, la levotiroxina sódica.

Aplicación simultánea con cimedina reduce la tasa de eliminación de meforemin, lo que puede conducir al desarrollo de acidosis lactato.

Voluntarios sanos con el uso de metformina y propranololaasí como cuando se usa metformina y ibuprofeno no hubo cambios en sus indicadores farmacocinéticos.

La metformina puede reducir el efecto de los anticoagulantes indirectos.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Pastillas recubiertas con una carcasa de película de 500 mg + 5 mg, 850 mg + 5 mg, 1000 mg + 5 mg, 500 mg + 12.5 mg, 850 mg + 12.5 mg, 1000 mg + 12.5 mg. 10 tabletas cada una. en una ampolla de película de PVC / PVDH y papel de aluminio. Para 3, 6 o 9 bl. colocado en un paquete de cartón.

Embalaje para hospitales: 10 tabletas cada uno. en una ampolla de película de PVC / PVDH y papel de aluminio. 9 bl. colocado en un paquete de cartón. Para 2 paquetes, el cartón se coloca en una película de PE con etiqueta.

De acuerdo con la receta.

El medicamento de Sinjardi no se recomienda para pacientes con SD 1.

DKA . Cuando se usa empaglyflosin, se informaron casos de DKA, una afección grave y potencialmente mortal, incluyendo.h. fatal, que requiere hospitalización urgente. En algunos de estos casos, las manifestaciones de DKA fueron atípicas y se expresaron solo en un aumento moderado en la concentración de glucosa en sangre de no más de 14 mmol / l (250 mg / dl).

El riesgo de desarrollar DKA debe tenerse en cuenta en caso de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed severa, dificultad para respirar, desorientación, fatiga o somnolencia desmotivada. Si se desarrollan tales síntomas, los pacientes deben ser examinados inmediatamente para excluir la cetoacidosis, independientemente de la concentración de glucosa en sangre.

Si sospecha que DKA, el medicamento de Sinjardi debe cancelarse, examinarse al paciente y recetarse el tratamiento de inmediato.

Es posible un mayor riesgo de desarrollar DKA cuando se toma Sinjardi en pacientes con una dieta con un contenido muy bajo de carbohidratos (i.to. Esta combinación puede aumentar aún más la formación de cuerpos de cetona) pacientes con enfermedad aguda, pacientes con enfermedades pancreáticas, sugiriendo deficiencia de insulina (p.ej, SD 1, pancreatitis en la anamnesis o cirugía pancreática) cuando se reduce la dosis de insulina (incluida la operación ineficiente de la bomba de insulina) pacientes, abusadores de alcohol, pacientes con deshidratación severa y pacientes con cetoacidosis en anamnesis. En tales pacientes, Sinjardi debe usarse con precaución.

En pacientes que reciben Sinjardi, se debe considerar controlar la cetoacidosis y dejar de tomar Sinjardi temporalmente en situaciones clínicas que predisponen al desarrollo de cetoacidosis (por ejemplo, hambre prolongada debido a una enfermedad aguda o intervención quirúrgica).

No se recomienda que los inhibidores de SGLT2 reanuden la terapia en pacientes que han desarrollado DKA en el contexto de su admisión, a menos que se haya establecido y excluido claramente otro factor causal en el desarrollo de esta complicación.

Lactato acidosis. La lactato-acidosis es una complicación metabólica muy rara pero grave, generalmente expresada en insuficiencia renal, enfermedades cardiorrespiratorias o sepsis. La función renal aguda está acompañada por la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de lactoacidosis. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o ingesta reducida de líquidos), debe dejar de tomar metformina temporalmente y comunicarse con su médico.

Los medicamentos que pueden afectar significativamente la función renal (como medicamentos hipotensores, diuréticos y NIPP) deben recetarse con precaución en pacientes que toman metformina. Otros factores de riesgo asociados para el desarrollo de la lactoacidosis son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, el control deficiente de la glucemia, la cetosis, el hambre prolongada y cualquier afección acompañada de hipoxia, así como el uso conjunto de medicamentos que pueden causar acidosis lactato.

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar acidosis lactato. La acidosis de lactato se caracteriza por dificultad para respirar ácida, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia con el posterior desarrollo del coma. En caso de síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar el medicamento e inmediatamente consultar a un médico.

El valor diagnóstico son los cambios en los indicadores de laboratorio: una disminución en el pH de la sangre (<7.35), un aumento en la concentración de lactato en plasma (> 5 mmol / l), un aumento en la deficiencia de aniones y un aumento en el proporción de lactato / piruvat. Si sospecha de acidosis lactato, el medicamento debe suspenderse y el paciente debe hospitalizarse inmediatamente.

El uso de herramientas de contraste de rayos X que contienen yodo. El uso intravascular de herramientas de contraste de rayos X que contienen yodo durante los estudios radiológicos puede conducir a insuficiencia renal y, en consecuencia, a la acumulación de metformina y al riesgo de lactoacidosis. El uso de metformina debe cancelarse 48 horas antes o durante un examen de rayos X utilizando herramientas de contraste de rayos X que contengan yodo y debe renovarse no antes de las 48 horas posteriores al final del estudio y solo después de la función normal de los riñones. reevaluado y reconocido.

Impacto en la función renal. Según el mecanismo de acción, la efectividad de la empagliflosina depende de la función de los riñones. Se recomienda que antes del inicio de la terapia y determinar regularmente el SCF en el futuro.

El medicamento Sinjardi está contraindicado para pacientes con SCF <45 ml / min / 1,73 m² y debe cancelarse si hay estados que afectan la función de los riñones.

Función cardíaca. Experiencia en el uso del medicamento en pacientes con COS de grado I - II según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) limitado, y la empagliflosina nunca se ha utilizado en ensayos clínicos con pacientes con COS de grado III - IV NYHA Se informa que en el estudio. RESULTADO DE EMPA-REG (Empagliflozina, Resultados cardiovasculares y Mortalidad en la diabetes tipo 2 - un estudio del efecto de la empagliflosina en los resultados de enfermedades del sistema cardiovascular y la mortalidad de ellos entre pacientes con SD 2) El 10,1% de los pacientes en el momento de su aparición sufrían insuficiencia cardíaca.

Además, la disminución de la mortalidad por trastornos cardiovasculares agudos logrados entre ellos fue comparable a la del grupo general de participantes en el estudio. En pacientes con XCH con hemodinámica estable, Sinjardi se puede usar siempre que la función del corazón y los riñones se controle regularmente. Para pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y XN con hemodinámica inestable, el medicamento Sinjardi está contraindicado, porque. Contiene metformina.

Lesión hepática. Los estudios clínicos han informado casos de daño hepático en pacientes que reciben empagliflosina. No se ha establecido la relación causal entre el uso de empagliflosina y el daño hepático.

Aumento de los niveles de hematocrito. Ha habido casos de aumento de los niveles de hematocrito durante el tratamiento de la empagliflosina.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de 75 años o más tienen un mayor riesgo de reducir el JCC. Por lo tanto, en tales pacientes, Sinjardi debe usarse con precaución. La experiencia de uso en pacientes mayores de 85 años es limitada, por lo que no se recomienda recetar Sinjardi para pacientes mayores de 85 años.

Dado que los riñones asignan metformina, y las personas mayores tienden a disminuir la función de los riñones, el uso de la droga Sinjardi en la vejez debe ir acompañado de un monitoreo regular de la función de los riñones.

Aplicación en pacientes con riesgo de reducir la CRO Según el mecanismo de acción, tomar inhibidores de un portador de glucosa dependiente de sodio tipo 2 puede conducir a una disminución moderada de la presión arterial. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en los casos en que una disminución de la presión arterial no sea deseable, por ejemplo, en pacientes con enfermedades cardiovasculares, pacientes que toman medicamentos hipotensores (en casos de hipotensión arterial en la anamnesia), así como pacientes mayores de 75 años. . Si el paciente que toma el medicamento Sinjardi desarrolla condiciones que pueden conducir a la pérdida de líquidos (por ejemplo, en casos de tracto gastrointestinal), controle cuidadosamente su condición, presión arterial y también controle el equilibrio hematocrito y electrolítico. Puede requerir un cese temporal, hasta la restauración del balance hídrico, del medicamento.

Infecciones del tracto urinario. La frecuencia de desarrollo de efectos secundarios como infecciones del tracto urinario fue comparable cuando se usó empaglifloseno a una dosis de 25 mg en combinación con metformina y placebo en combinación con metformina y más cuando se usa empagliflosina a una dosis de 10 mg en combinación con metformina. Infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo. H. como la pielonefritis y la urosepsis se observaron en pacientes que tomaron empagliflosina en la investigación posterior a la comercialización. En el caso del desarrollo de infecciones complicadas del tracto urinario, es necesario un cese temporal de la terapia.

Intervenciones quirúrgicas. El medicamento Sinjardi debe cancelarse 48 horas antes de la intervención quirúrgica planificada, realizada con anestesia general, espinal o epidural. El uso del medicamento puede reanudarse no antes de las 48 horas después de la intervención quirúrgica o después de la reanudación de la nutrición oral y solo si los resultados de una reevaluación de la función de los riñones indican la ausencia de deterioro.

Los resultados de un estudio de laboratorio de orina. Según el mecanismo de acción, los pacientes que toman el medicamento de Sinjardi están determinados por la glucosa en la orina.

Aumento en la frecuencia de amputaciones de las extremidades inferiores. En estudios clínicos en curso a largo plazo de otro inhibidor SGLT2, ha habido un aumento en la frecuencia de las amputaciones de la extremidad inferior (principalmente dedos de los pies). No se sabe si este efecto es inherente a todos los representantes de la clase de inhibidores SGLT2. Se debe alentar a los pacientes que reciben Sinjardi, como cualquier otra persona con diabetes, a recibir atención preventiva constante en los pies.

Impacto en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. No se han realizado estudios sobre el efecto de Sinjardi en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Sin embargo, debido al posible desarrollo de hipoglucemia (que puede manifestarse en forma de dolor de cabeza, somnolencia, debilidad, mareo, confusión, irritabilidad, hambre, latidos rápidos del corazón, sudoración, ataques de pánico) especialmente cuando se toma el medicamento Sinjardi en combinación con sulfonilurea derivada y / o insulina, Se debe tener precaución al conducir.

• E11 Diabetes mellitus dependiente de insulina