Stiolto Respimat

Stiolto Respimat, tomado una vez al día, se muestra para terapia de mantenimiento a largo plazo para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, para reducir la obstrucción del tracto respiratorio y la falta de aliento asociada; reduciendo la frecuencia de exacerbaciones; mejorando la tolerancia al esfuerzo físico y la calidad de vida.

La dosis terapéutica recomendada es dos inhalaciones de un aerosol del inhalador Respimat^® (5 μg / dosis terapéutica de tirotropía de bromuro y 5 μg / dosis terapéutica de alodaterol) una vez al día, a la misma hora del día (ver. Instrucciones de uso).

En pacientes de edad avanzada, puede usar Spiolto^® Responder^® en la dosis recomendada.

En pacientes con insuficiencia hepática de gravedad leve a moderada, se puede usar Spiolto^® Responder^® en la dosis recomendada.

No se dispone de datos sobre el uso de alodaterol en pacientes con insuficiencia hepática de gravedad grave.

En pacientes con insuficiencia renal, puede usar Spiolto^® Responder^® en la dosis recomendada.

Pacientes con insuficiencia renal de gravedad moderada y grave con Spiolto^® Responder^®debe ser monitoreado de cerca por un médico.

Instrucciones de uso

Antes de comenzar a usar Spiolto^® Responder^® Necesito leer esta instrucción.

Apariencia de Spiolto^® Responder^®

Será necesario usar este inhalador solo una vez al día. Cada vez que lo aplique, haga 2 inhalaciones.

Cómo almacenar un inhalador Spiolto^® Responder^®

- en un lugar inaccesible para los niños;

- No congele Spiolto^® Responder^®;

- si el inhalador Spiolto^® Responder^® no se usa durante más de 7 días, diríjalo antes de aplicar hacia abajo y presione el botón de dosis 1 vez ;

- si el inhalador Spiolto^® Responder^® no se usa por más de 21 días, repita los pasos 4-6 de la sección Preparación para el primer uso antes de la aparición de la nube de aerosol. Luego repita los pasos 4-6 otras 3 veces.

- No use el inhalador Spiolto^® Responder^® después de la fecha de vencimiento ;

- No toque el elemento perforante dentro de la manga transparente.

Cómo cuidar el inhalador Spiolto^® Responder^®

- limpiar la boquilla, incluida la parte metálica dentro de la boquilla, el trapo húmedo o la tela, al menos una vez por semana;

- cualquier cambio leve en el color de la boquilla no afecta el funcionamiento del inhalador Spiolto^® Responder^®.

Cómo determinar cuándo se necesita un nuevo inhalador Spiolto^® Responder^®

- Inhalador Spiolto^® Responder^® contiene 60 dosis de inhalación (p. ej. 30 dosis terapéuticas) sujetas a uso de acuerdo con las instrucciones (2 dosis de inhalación una vez al día);

- el indicador de dosis muestra cuántas dosis aproximadamente quedan;

- cuando el indicador de dosis muestra la región roja de la escala, esto significa que el medicamento permanece durante aproximadamente 7 días (14 dosis de inhalación);

- cuando el indicador de dosis del inhalador alcanza el final de la escala roja, el inhalador Spiolto^® Responder^® se bloqueará automáticamente: no se pueden obtener más dosis inhaladas (será imposible girar una manga transparente);

- 3 meses después del primer uso de Spiolto^® Responder^® debe desecharse incluso si no se usa completamente.

Preparación para el primer uso

1). Retire la funda transparente:

- mantener la tapa cerrada;

- presione el botón de parada y tire con fuerza con la otra mano para la funda transparente.

2). Cartucho: insertar con un extremo estrecho en el inhalador; coloque el inhalador con la parte inferior del cartucho sobre una superficie dura y presiónelo con fuerza hasta que el cartucho permanezca en su lugar con un clic.

3). Establezca la funda transparente en el clic.

4). Giro una funda transparente en la dirección indicada por las flechas en la etiqueta hasta que se escuche un clic (política), manteniendo la tapa cerrada.

5). Abierto gorra todo el camino.

6). Presione el botón de dosis, habiendo enviado previamente el inhalador hacia abajo; cierra la tapa. Repita los pasos 4–6 antes de la aparición de la nube de aerosol, después de la aparición de los cuales repita los pasos 4–6 otras 3 veces.

Uso diario

Gire la funda transparente en la dirección indicada por las flechas en la etiqueta hasta que se escuche el clic (política), manteniendo la tapa cerrada.

Abre la gorra todo el camino.

Haga una exhalación lenta y completa.

Agarra la boquilla con los labios sin bloquear las tomas de aire.

Respirando lentamente y profundamente por la boca, presione el botón de dosis y continúe respirando.

Mantenga la respiración durante unos 10 segundos o el tiempo que el paciente pueda.

Para obtener una segunda dosis de inhalación, repita: Rotar, Abrir, Presionar.

hipersensibilidad al alodaterol, bromuro de tirotropía o a cualquier componente del fármaco;

pacientes que anteriormente tenían hipersensibilidad a la atropina o su derivado, como ipratropio y oxitopía;

infancia hasta 18 años (debido a la falta de datos sobre eficiencia y seguridad).

Con precaución : en pacientes con glaucoma de ángulo agudo, hiperplasia de próstata y obstrucción del cuello de la vejiga; pacientes con enfermedades cardiovasculares, incluyendo.h. insuficiencia coronaria, trastornos del ritmo cardíaco, alargamiento del intervalo QT, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, hipertensión arterial, tirotoxicosis, calambres. Pacientes con antecedentes de enfermedades como infarto de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardíaca (durante el año anterior), arritmia potencialmente mortal, taquicardia peroxismal con CSU> 100; pacientes con reacciones inusuales a las aminas simpáticas.

Las reacciones secundarias se identificaron en base a datos de ensayos clínicos de Spiolto^® Responder^®.

La frecuencia de las reacciones secundarias que pueden ocurrir durante la terapia se administra de la siguiente manera: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100, <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 1000, <1/100); muy raramente (.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: raramente - nazofaringitis.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: frecuencia no especificada - deshidratación.

Desde el lado del sistema nervioso : con poca frecuencia: mareos, insomnio.

Desde el lado del cuerpo de visión: raramente - visión borrosa; frecuencia no especificada: un aumento en la PIO, el glaucoma.

Desde el lado del MSS: con poca frecuencia: arritmias parpadeantes, sensación de latidos cardíacos, taquicardia, aumento de la presión arterial; raramente - taquicardia del páncreas.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: con poca frecuencia: tos, disfonía; raramente - laringitis, faringitis, hemorragias nasales; frecuencia no especificada - broncoespasmo, sinusitis.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo - boca seca (generalmente insignificante); estreñimiento con poca frecuencia; raramente - candidiasis oral, gingivitis; frecuencia no especificada - obstrucción intestinal, incluyendo obstrucción intestinal paralítica, reflujo gastroesofágico, disfagia, brillante, estomatitis.

De la piel y el tejido subcutáneo: frecuencia no especificada: infecciones de la piel y llagas en la piel, piel seca.

Reacciones alérgicas : raramente - hipersensibilidad (incluidas reacciones inmediatas), hinchazón angioneurótica, urticaria, picazón; frecuencia no especificada - erupción cutánea.

Desde el lado del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo: raramente - artralgia, dolor de espalda **; frecuencia no especificada - hinchazón en el área de las articulaciones.

De los riñones y el tracto urinario: raramente: disuria, retraso en la orina (más a menudo en hombres con factores predisponentes), infección del tracto urinario.

* Estas reacciones laterales no se detectaron durante los ensayos clínicos del fármaco. Con una probabilidad del 95%, la frecuencia de estas reacciones secundarias no excede la categoría "con poca frecuencia".

** Efecto no deseado relacionado con Spiolto^® Responder^®, no a sus componentes.

Muchos de estos efectos indeseables se relacionan con las propiedades anticolinérgicas de la tirotropía de bromuro o las propiedades β-adrenomiméticas del olodaterol. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de efectos indeseables característicos de toda la clase de beta-adrenomimetiks, como arritmia, isquemia miocárdica, angina de pecho, hipotensión, temblor, dolor de cabeza, nerviosismo, náuseas, calambres musculares, fatiga, malestar, hipocalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Síntomas

- Una sobredosis de alodaterol puede provocar efectos pronunciados típicos de β₂-adrenomimetiks, por ejemplo, isquemia miocárdica, aumento o disminución de la presión arterial, taquicardia, arritmias, palpitaciones cardíacas, mareos, insomnio, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, boca seca, espasmo muscular, náuseas, fatiga, malestar, hipocalemia, hiperglucemia y arabólico.

- cuando se aplican altas dosis de tirotropía de bromuro, son posibles manifestaciones de acción de bloqueo de la m-colina. Después de un uso por inhalación de 14 días de tirotropía de bromuro en dosis de 40 μg, las personas sanas no experimentaron eventos adversos significativos, excepto por la sequedad de las membranas mucosas de la nariz y el rotoglot, cuya frecuencia dependía del valor de la dosis ( 10–40 μg por día). La excepción fue una clara disminución en la salivación, a partir del séptimo día de uso de la droga.

Tratamiento: tomar el medicamento Stiolto Respimat debe suspenderse. Se muestra apoyo y tratamiento sintomático. En casos severos, la hospitalización es necesaria. Beta puede ser recomendado₁-adrenoblocators, pero solo con especial cuidado, t.to. El uso de estos medicamentos puede causar broncoespasmo.

Олодатерол — β₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид — м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ.

Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета₂-адренорецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к M1–M5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования M3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от M3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении M3 подтипа рецепторов над M2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто^® Респимат^®, применявшийся один раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких.

Эффект препарата Спиолто^® Респимат^® превосходил эффект титропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ1) увеличивался при приеме Спиолто^® Респимат^® на 0,137 л; при приеме тиотропия бромида на 0,058 л; при приеме олодатерола — на 0,125 л).

При применении препарата Спиолто^® Респимат^® по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата Спиолто^® Респимат^® приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат Спиолто^® Респимат^® значительно улучшал емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Спиолто^® Респимат^® по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Farmacocinética del fármaco combinado de Spiolto^® Responder^® equivalente a la farmacocinética utilizada por separado por alodaterol y bromuro de tirotropía.

Olodaterolu y tirotropía de bromuro se caracterizan por una farmacocinética lineal.

El estado estable de la farmacocinética de alodaterol se logró después de 8 días cuando se aplicó 1 vez al día, y el grado de exposición aumentó 1,8 veces en comparación con el uso de una dosis única.

El estado estable de la farmacocinética de la tirotropía del bromuro cuando se usa 1 vez al día se logró después de 7 días.

Succión. El olodaterol se absorbe rápidamente después de la inhalación del fármaco C_max en plasma generalmente se logra en 10-20 minutos. En voluntarios sanos después de la inhalación de la droga, la biodisponibilidad absoluta de alodaterol fue de aproximadamente el 30%, mientras que la biodisponibilidad absoluta de alodaterol después de tomar la droga en el interior como solución fue inferior al 1%. Por lo tanto, los efectos sistémicos del malodaterol después del uso por inhalación se realizan principalmente por absorción en los pulmones, y la contribución de la porción tragada de la dosis al efecto sistémico es insignificante.

Después de la inhalación de la solución de tirotropía de bromuro, aproximadamente el 33% del valor de la dosis de inhalación ingresa al torrente sanguíneo sistémico. La biodisponibilidad absoluta cuando se toma por vía oral es del 2 al 3%. C_max en plasma se observa 5–7 minutos después de la inhalación.

Distribución. La unión de alodaterol con proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60% y V_d - 1110 l.

La unión de la tirotropía del bromuro con proteínas plasmáticas es del 72%; V_d - 32 l / kg. Los estudios preclínicos han demostrado que la tirotropía de bromuro no penetra en el GEB

Biotransformación. El olodaterol se metaboliza en gran medida por glucuronización directa y O-desmetilación con conjugación posterior. De los seis metabolitos identificados con β₂solo un derivado desmetilado no conjugado está asociado con receptores (SOM 1522)sin embargo, este metabolito no se encuentra en el plasma después del uso prolongado por inhalación del fármaco en la dosis terapéutica recomendada o en dosis que exceden la dosis terapéutica 4 veces. El citocromo P450 (isoplacimientos CYP2C9, CYP2C8 y, en pequeña medida, CYP3A4) está involucrado en la O-desmetilación de alquilaterol. Las isoformas UDF-GT - UGT2B7, UGT1A1, 1A7 y 1A9 participan en la formación de glucurónidos de alodaterol.

El grado de biotransformación de la tirotropía del bromuro es insignificante. Esto se confirma por el hecho de que después de la introducción de la tirotropía de bromuro a voluntarios jóvenes y sanos, el 74% de la tirotropía de bromuro es retirada por los riñones sin cambios. El bromuro de tiotropía es un éter que se divide en etanol-N-metilscopina y ácido ditienilglicoliumico; Estos compuestos no están asociados con los receptores de muscarina.

En investigación in vitro Se muestra que parte del fármaco (<20% de la dosis después en / en administración) se metaboliza por el citocromo P450 (CYP2D6 y 3A4), seguido de la conjugación con glutatión y la formación de varios metabolitos.

La conclusión. El aclaramiento total de alodaterol en voluntarios sanos es de 872 ml / min, y el aclaramiento renal es de 173 ml / min. Fin T_1/2 después de in / en el uso de alodaterol es de 22 horas, mientras que la T final_1/2 después del uso por inhalación: aproximadamente 45 horas. De ello se deduce que en este último caso, la eliminación depende más de la succión.

La dosis total de metatopo de malodaterol emitido a través de los riñones (incluido el compuesto original y todos los metabolitos) fue después / en la introducción del 38%, después de ser tomada hacia adentro - 9%. La dosis total etiquetada con isótopo, liberada a través de los riñones de alodaterol constante, fue, después de la administración / en la administración, del 19%. La dosis total etiquetada con isótopo, liberada a través de los intestinos, fue después / en administración 53% y 84% después de ser tomada.

Más del 90% de la dosis del medicamento se descargó después de la administración dentro de los 5 días y después de tomar dentro de los 6 días. Después del uso por inhalación del medicamento, la excreción de malodaterol constante por los riñones durante el intervalo de dosificación fue del 5 al 7% de la tasa de dosis en voluntarios sanos durante un estado estable de farmacocinética.

Después de la implementación / en la implementación, la tirotropía de bromuro es retirada principalmente por los riñones sin cambios (74%). El aclaramiento total después de in / en la introducción de la tirotropía de bromuro a voluntarios jóvenes y sanos es de 880 ml / min.

Después de la inhalación de la solución en pacientes con EPOC, la excreción renal es del 18,6% (0,93 μg), la parte restante no absorbida se excreta a través de los intestinos. El aclaramiento renal de la tirotropía del bromuro excede el aclaramiento de creatinina, lo que indica su secreción del canal. Terminal T_1/2 La tirotropía de bromuro después de la inhalación es de 27 a 45 horas.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada. Los estudios clínicos han demostrado: a pesar del efecto de la edad, el sexo y el peso corporal sobre los efectos sistémicos del oldaterol, no se requiere corrección de la dosis.

En la vejez, hay una disminución en el aclaramiento de tirotropía renal (347 ml / min en pacientes con EPOC menor de 65 años y 275 ml / min en pacientes con EPOC mayor de 65 años). Sin embargo, esto no aumentó el valor de AUC_{0–6, ss} y C_{max, ss}.

Raza. Una comparación de los datos farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos de olodaterol reveló una tendencia hacia un mayor efecto sistémico de malodaterol en pacientes de Japón y otros pacientes de raza asiática en comparación con pacientes de raza caucásica. En estudios clínicos de olodaterol utilizados en dosis que excedieron la dosis terapéutica recomendada a la mitad, los pacientes de las razas caucásica y asiática no tuvieron ningún problema de seguridad.

Pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <30 ml / min), los efectos sistémicos del malodaterol aumentaron en un promedio de 1,4 veces. Este aumento en la exposición no causa problemas de seguridad, dada la experiencia obtenida del uso de olodaterol en ensayos clínicos.

Después del uso por inhalación de la tirotropía una vez al día durante un período de estado estable de farmacocinética en pacientes con EPOC e insuficiencia renal de gravedad leve (Cl creatinina 50–80 ml / min), se observó un ligero aumento en los valores de AUC_{0–6, ss} 1.8–30% y C_{max, ss} en comparación con pacientes con función renal normal (Cl creatinina> 80 ml / min). En pacientes con EPOC e insuficiencia renal de gravedad moderada y grave (Cl creatinina <50 ml / min) en / en el uso de tirotropía de bromuro condujo a un doble aumento en la exposición total a la tirotropía de bromuro (valor AUC)_0–4 aumentado en un 82% y valor C_max aumentado en un 52%) en comparación con pacientes con función renal normal. Se observó un aumento similar en la concentración plasmática después de la inhalación de polvo seco.

Pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, los efectos sistémicos del malodaterol no han cambiado. Los efectos sistémicos del alodaterol en pacientes con insuficiencia hepática no se han estudiado severamente.

Se supone que la insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la tirotropía del bromuro, ya que la tirotropía del bromuro es excretada predominantemente por los riñones y utiliza la división no fermentativa del enlace del éter con la formación de derivados que no tienen actividad farmacológica. .

• Agente broncolítico combinado (β₂- Bloqueador adrenomimético + m-colina de acción prolongada) [Beta-adrenomimetiki en combinaciones]