La nateglinida está indicada para la terapia combinada con metformina en diabéticos tipo 2, que están insuficientemente controlados a pesar de una dosis máxima tolerada de metformina sola.

Posología y método de administración

Dosis

La nateglinida debe tomarse dentro de 1 a 30 minutos antes de las comidas (generalmente desayuno, almuerzo y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con los requisitos del paciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en pacientes que buscan HbA_1caproximación. Esto se puede aumentar a 120 mg tres veces al día.

Los ajustes de dosis deben basarse en mediciones periódicas de hemoglobina glucosilada (HBA)_1c) están basados. Porque el principal efecto terapéutico de Starlix es reducir la glucosa durante las comidas (una contribución a la HbA_1c), la reacción terapéutica a Starlix también se puede controlar con glucosa después de comer 1-2 horas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día antes de las tres comidas principales.

Grupos especiales de pacientes

Mayor

La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es limitada.

Población pediátrica

No hay datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Pacientes con disfunción hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Debido a que los pacientes con enfermedad hepática grave no se han estudiado, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Aunque una disminución en C_Max de nateglinida en un 49%, la disponibilidad sistémica y la vida media en diabéticos con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml / min) fue comparable entre los pacientes que necesitan hemodiálisis y voluntarios sanos. Aunque la seguridad no se ha visto comprometida en esta población, el ajuste de la dosis puede deberse a un bajo C_Maxser requerido.

Otro

En pacientes debilitados o desnutridos, la dosis inicial y de mantenimiento debe ser conservadora y se requiere una titulación cuidadosa para evitar reacciones hipoglucemiantes.

Contraindicaciones

- Diabetes tipo 1 (péptido C negativo)

- Cetoacidosis diabética con o sin coma

- embarazo y lactancia

- Disfunción hepática grave

Advertencias y precauciones especiales de uso

General

Nateglinida no debe usarse en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, la nateglinida puede producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 en dieta y ejercicio, así como en pacientes tratados con medicamentos antidiabéticos orales. Los pacientes de edad avanzada, desnutridos y los pacientes con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más susceptibles a los efectos reductores de la glucosa de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los diabéticos tipo 2 puede incrementarse mediante la actividad física extenuante o la ingesta de alcohol.

Se han observado síntomas de hipoglucemia (no confirmada por los niveles de azúcar en la sangre) en pacientes cuya HbA basal_1c estaba cerca del objetivo terapéutico (HbA_1c <7,5%).

La combinación con metformina se asocia con un mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en pacientes que reciben betabloqueantes.

Si un paciente que se ha estabilizado con un agente hipoglucemiante oral está expuesto al estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede perder el control glucémico. En esos momentos, puede ser necesario suspender el tratamiento hipoglucemiante oral y reemplazarlo temporalmente con insulina.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Grupos especiales de pacientes

La nateglinida debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática grave o en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Por lo tanto, el médico debe considerar una serie de medicamentos que afectan el metabolismo de la glucosa y las posibles interacciones

Los siguientes principios activos pueden aumentar los efectos hipoglucemiantes de la nateglinida: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), agentes antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, inhibidores de la monoaminooxidasa, bloqueadores beta-adrenérgicos no selectivos y hormonas anabólicas (p. Ej. methandro.

Los siguientes principios activos pueden reducir los efectos hipoglucemiantes de nateglinida: diuréticos, corticosteroides, agonistas beta2, somatropina, análogos de somatostatina (p. Ej. lanreotida, octreotida), rifampicina, fenitoína y St. Hierba de John.

Si estos medicamentos, que aumentan o disminuyen los efectos hipoglucemiantes de nateglinida, se administran a pacientes que reciben nateglinida o que dejan de tomarla, el paciente debe ser monitoreado de cerca si cambia el control glucémico.

Datos de ambosin vitro - yin vivo - Los experimentos muestran que la nateglinida se metaboliza predominantemente en menor medida por CYP2C9 con la participación de CYP3A4.

En un estudio de interacción con sulfinpirazona, un inhibidor de CYP2C9, se observó un aumento modesto en el AUC de nateglinida (~ 28%) en voluntarios sanos sin la media C_Max - y la vida media de eliminación cambió. Los efectos prolongados y posiblemente un riesgo de hipoglucemia no pueden excluirse en pacientes cuando se administra nateglinida junto con inhibidores de CYP2C9.

Tenga especial cuidado cuando se administre nateglinida con otros inhibidores potentes de CYP2C9 (p. Ej. fluconazol, gemfibrozilo o sulfinpirazona) o en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos para CYP2C9.

Los estudios de interacción con un inhibidor de 3A4 no lo fueron realizado in vivo.

in vivo la nateglinida no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los medicamentos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4. La farmacocinética de warfarina (un sustrato para CYP3A4 y CYP2C9), diclofenaco (un sustrato para CYP2C9) y digoxina no se vieron afectados por la administración conjunta con nateglinida. Por el contrario, estos medicamentos no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis para digoxina, warfarina u otros medicamentos que son sustratos de CYP2C9 o CYP3A4 cuando se administran con Starlix. Del mismo modo, no hubo interacción farmacocinética clínicamente significativa de Starlix con otros agentes antidiabéticos orales como metformina o glibenclamida.

Nateglinid tiene adentro in vitro - Los estudios mostraron poco potencial para el desplazamiento de proteínas.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad para el desarrollo. No hay experiencia en mujeres embarazadas, por lo que no se puede evaluar la seguridad de Starlix en mujeres embarazadas. Al igual que otros medicamentos antidiabéticos orales, Starlix no debe usarse durante el embarazo.

amamantar

La nateglinida se excreta en la leche después de una dosis peroral de ratas lactantes. Aunque no se sabe si la nateglinida se excreta en la leche materna, puede haber hipoglucemia en los lactantes, por lo que la nateglinida no debe usarse en mujeres en periodo de lactancia.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se ha estudiado el efecto de Starlix sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria.

Se debe aconsejar a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante para las personas que tienen o no conocen las señales de advertencia de hipoglucemia o que tienen episodios frecuentes de hipoglucemia. La idoneidad de conducir debe tenerse en cuenta en estas circunstancias.

Efectos indeseables

Se han observado los siguientes efectos secundarios en función de la experiencia con nateglinida y otros agentes hipoglucemiantes. Las frecuencias se definen como: muy comunes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); inusual (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); muy raro (<1/10. 000); desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Hipoglucemia

Al igual que con otros medicamentos antidiabéticos, se han observado síntomas que sugieren hipoglucemia después de la administración de nateglinida. Estos síntomas incluyen sudoración, temblores, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, náuseas, cansancio y debilidad. Estos fueron generalmente de naturaleza leve y fáciles de manejar por la ingesta de carbohidratos si es necesario. En estudios clínicos completos, los síntomas de hipoglucemia fueron 10.4% con monoterapia con nateglinida, 14.5% con combinación de nateglinida + metformina, 6.9% con metformina sola, 19.8% con glibenclamida sola y 4.1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, picazón y urticaria.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Frecuentes: síntomas que indican hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.

Inusual: vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Raras: aumentos en las enzimas hepáticas.

Otros eventos

Otros eventos adversos observados en ensayos clínicos fueron similares en pacientes tratados con Starlix y tratados con placebo.

Los datos posteriores a la comercialización mostraron casos muy raros de eritema multiforme.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sobredosis

En un estudio clínico en pacientes, Starlix se administró a dosis crecientes de hasta 720 mg por día durante 7 días y bien tolerado. No hay experiencia con sobredosis de Starlix en ensayos clínicos. Sin embargo, una sobredosis puede conducir a un efecto exagerado de disminución de la glucosa con el desarrollo de síntomas hipoglucemiantes. Los síntomas hipoglucemiantes sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse con glucosa oral y ajustes a la dosis y / o al patrón de alimentación. Las reacciones hipoglucemiantes graves con coma, convulsiones u otros síntomas neurológicos deben tratarse con glucosa intravenosa. Debido a que la nateglinida está fuertemente unida a proteínas, la diálisis no es una forma efectiva de eliminarla de la sangre.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivado de D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

La nateglinida es un derivado de aminoácidos (fenilalanina) que es química y farmacológicamente diferente de otros agentes antidiabéticos. Nateglinide es un secretagogo de insulina oral rápido y de acción corta. Su efecto depende del funcionamiento de las células beta en las islas del páncreas.

La secreción temprana de insulina es un mecanismo para mantener el control glucémico normal. Antes de una comida, la nateglinida restaura la secreción de insulina temprana o de primera fase, que se pierde en pacientes con diabetes tipo 2, lo que lleva a una reducción de la glucosa después de una comida y HbA_1cpistas.

La nateglinida cierra los canales de potasio dependientes de ATP en la membrana de las células beta con propiedades que lo distinguen de otros ligandos del receptor de sulfonilurea. Esto despolariza la célula beta y conduce a una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio resultante mejora la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos muestran que la nateglinida es 45-300 veces la selectividad de las células beta pancreáticas en comparación con la K cardiovascular₊_ATP - Tiene canales.

En los diabéticos tipo 2, la reacción insulinotrópica a una comida ocurre dentro de los primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto conduce a un efecto reductor del azúcar en la sangre durante toda la hora de la comida. Los niveles de insulina vuelven al valor basal dentro de 3 a 4 horas y reducen la hiperinsulinemia después de comer.

La secreción de insulina inducida por nateglinida por las células beta pancreáticas es sensible a la glucosa, por lo que se excreta menos insulina cuando cae el nivel de glucosa. Por el contrario, la administración conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumenta la secreción de insulina.

En combinación con metformina, que influyó principalmente en la glucosa plasmática en ayunas, el efecto de la nateglinida en la HbA fue_1c aditivo en comparación con ambos medios solos.

La efectividad de la nateglinida fue la de la metformina en monoterapia (disminución de la HbA_1c (%) con metformina 500 mg tres veces al día Monoterapia: -1.23 [IC 95%: -1.48; -0.99] y con 120 mg de nateglinida tres veces al día Monoterapia -0.90 [IC 95%: -1.14; -0.66]).

La efectividad de nateglinida en combinación con metformina se comparó en un estudio aleatorizado doble ciego de 6 meses con 262 pacientes que usaron un diseño de superioridad con la combinación de gliclazida y metformina. La disminución en comparación con el valor inicial en HbA_1c Fraude -0.41% en el grupo de formación nateglinid-plus y -0.57% en el grupo de formación gliclazid-plus (diferencia 0.17%, [IC 95% -0.03, 0.36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se realizó un estudio de resultados con nateglinida, por lo que no se han demostrado los beneficios a largo plazo del control glucémico mejorado.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La nateglinida se absorbe rápidamente después de la administración oral de tabletas Starlix antes de una comida, y la concentración máxima media del medicamento generalmente ocurre en menos de 1 hora. La nateglinida se absorbe rápida y casi por completo (> 90%) de una solución para tomar. La biodisponibilidad oral absoluta se estima en 72%. En los diabéticos tipo 2 que recibieron Starlix durante una semana en el rango de dosis de 60 a 240 mg tres comidas al día, la nateglinida mostró una farmacocinética lineal tanto para el AUC como para el C_Maxy t_Max fue independiente de la dosis.

Distribución

El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario basado en datos intravenosos se estima en alrededor de 10 litros. in vitro Los estudios muestran que la nateglinida se une en gran medida (97-99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina sérica y, en menor medida, al alfa₁-glicoproteína ácida. El grado de unión a proteínas séricas es independiente de la concentración de sustancia activa en el rango de prueba de 0.1-10 Î1⁄4g Starlix / ml.

Biotransformación

La nateglinida se metaboliza en gran medida. Los principales metabolitos encontrados en humanos son el resultado de la hidroxilación de la cadena lateral de isopropilo, ya sea en el carbono metina o en uno de los grupos metilo; La actividad de los metabolitos principales es de aproximadamente 5-6 o.. Los metabolitos identificados más pequeños fueron un diol, un isopropeno y acilglucurónido (s) de nateglinida; solo el metabolito isopropeno-minor tiene una actividad casi tan fuerte como la nateglinida. Datos de ambosin vitro - yin vivo - Los experimentos muestran que la nateglinida se metaboliza predominantemente en menor medida por CYP2C9 con la participación de CYP3A4.

Eliminación

La nateglinida y sus metabolitos se eliminan rápida y completamente. La mayor parte de la nateglinida [14C] se excreta en la orina (83%), y otro 10% se excreta en las heces. Alrededor del 75% de los administrados [₁₄C] las nateglinidas se recuperan en la orina dentro de las seis horas posteriores a la dosis. Aproximadamente del 6 al 16% de la dosis administrada se excretó en la orina como un medicamento sin cambios. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la vida media de eliminación de nateglinida generalmente promedió 1.5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios y diabéticos tipo 2. En línea con su corta vida media de eliminación, no hay acumulación aparente de nateglinida a dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces al día.

Efecto alimenticio

Con la administración posprandial, el grado de absorción de nateglinida (AUC) no se ve afectado. Sin embargo, hay un retraso en la tasa de absorción debido a una disminución en C_Max y un retraso en el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (t_Max) está marcado. Se recomienda dar Starlix antes de las comidas. Por lo general, se toma inmediatamente (1 minuto) antes de una comida, pero se puede tomar hasta 30 minutos antes de las comidas.

Grupos especiales de pacientes

Mayor

La edad no afectó las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

disfunción hepática

La disponibilidad sistémica y la vida media de nateglinida en sujetos no diabéticos con disfunción hepática leve a moderada no difiere clínicamente significativamente de aquellos en voluntarios sanos.

Insuficiencia renal

La disponibilidad sistémica y la vida media de nateglinida en diabéticos con disfunción renal leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml / min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml / min) (sin diálisis) no difiere clínicamente significativamente de aquellos en voluntarios sanos. Hay una disminución del 49% en C_Max de nateglinida en diabéticos dependientes de diálisis. La disponibilidad sistémica y la vida media en los pacientes diabéticos dependientes de diálisis fue comparable a la de los sujetos sanos. Aunque la seguridad no se ha visto comprometida en esta población, el ajuste de la dosis puede deberse a un bajo C_Maxser requerido.

Género

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre hombres y mujeres.

Grupo farmacoterapéutico

Derivado de D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Povidona

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Óxido de hierro amarillo (E172)

Hipromelosa