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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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NDC # 13632-123-01
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Usar dentro de los 3 meses posteriores a la apertura.
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Fabricado por: Rosemont Pharmaceuticals Ltd, Yorkdale Industrial Park, Braithwaite Street, Leeds, LS11 9XE, Reino Unido. Fabricado para: Savient Pharmaceuticals, Inc., One Tower Center, decimocuarto piso, East Brunswick, NJ 08816, EE. UU. Distribuido por: Cytogen Corporation, Princeton, NJ 08540, EE. UU. Aborde consultas médicas a: Savient Pharmaceuticals, Inc. One Tower Center, decimocuarto piso, East Brunswick, NJ 08816, EE. UU. 1-800-284-2480. FDA Rev fecha: 3/9/2006
Cáncer de mama metastásico
El citrato de tamoxifeno es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres y hombres. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico, el citrato de tamoxifeno es una alternativa a la ooforectomía o la irradiación ovárica. La evidencia disponible indica que los pacientes cuyos tumores son receptores de estrógeno positivos tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con citrato de tamoxifeno.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama
El citrato de tamoxifeno está indicado para el tratamiento del cáncer de mama nodo positivo en mujeres posmenopáusicas después de la mastectomía total o la mastectomía segmentaria, la disección axilar y la irradiación mamaria. En algunos estudios adyuvantes de citrato de tamoxifeno, la mayor parte del beneficio hasta la fecha ha estado en el subgrupo con cuatro o más nodos axilares positivos.
El citrato de tamoxifeno está indicado para el tratamiento del cáncer de mama negativo en el nodo axilar en mujeres después de mastectomía total o mastectomía segmentaria, disección axilar e irradiación mamaria.
Los valores de los receptores de estrógeno y progesterona pueden ayudar a predecir si la terapia adyuvante con citrato de tamoxifeno es probable que sea beneficiosa.
El citrato de tamoxifeno reduce la aparición de cáncer de mama contralateral en pacientes que reciben terapia adyuvante con citrato de tamoxifeno para el cáncer de mama.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
En mujeres con DCIS, después de cirugía de mama y radiación, citrato de tamoxifeno está indicado para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo (ver CAJADO ADVERTENCIA al comienzo de la etiqueta). La decisión con respecto a la terapia con tamoxifeno para la reducción en la incidencia de cáncer de seno debe basarse sobre una evaluación individual de los beneficios y riesgos de la terapia con tamoxifeno.
Los datos actuales de los ensayos clínicos respaldan cinco años de terapia adyuvante con citrato de tamoxifeno para pacientes con cáncer de seno.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
El citrato de tamoxifeno está indicado para reducir la incidencia de cáncer de seno mujeres con alto riesgo de cáncer de seno. Este efecto se mostró en un estudio de 5 años de duración prevista con un seguimiento medio de 4,2 años. Veinticinco por ciento de los participantes recibieron drogas durante 5 años. Los efectos a largo plazo no lo son conocido. En este estudio, no hubo impacto de tamoxifeno en general o en el seno mortalidad relacionada con el cáncer (ver ADVERTENCIA A BORRADO al comienzo de la etiqueta).
El citrato de tamoxifeno está indicado solo para mujeres de alto riesgo. El "alto riesgo" se define como mujeres de al menos 35 años de edad con un riesgo previsto de cáncer de seno a 5 años = 1.67%, según lo calculado por el Modelo Gail.
Ejemplos de combinaciones de factores que predicen un riesgo a 5 años = 1.67% son:
Edad 35 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, 2 o más biopsias benignas y antecedentes de una biopsia mamaria que se muestra atípica hiperplasia; o
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, y antecedentes personales de al menos una biopsia mamaria; o
- LCIS
Edad 40 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, 2 o más biopsias benignas, edad al principio del nacimiento vivo de 25 años o más y edad a menarche 11 o menos; o
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno, y edad al principio nacimiento vivo 19 o menos; o
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y un personal antecedentes de una biopsia mamaria que muestra hiperplasia atípica.
Edad 45 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno y edad al principio nacimiento vivo 24 o menos; o
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno con un personal antecedentes de una biopsia benigna de mama, edad en menarche 11 o menos y edad al principio nacimiento vivo 20 o más.
Edad 50 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Al menos 2 parientes de primer grado con antecedentes de cáncer de seno; o
- Historial de una biopsia mamaria que muestra hiperplasia atípica y edad al principio nacimiento vivo 30 años o más y edad en menarche 11 o menos; o
- Historia de al menos dos biopsias mamarias con antecedentes de atípicos hiperplasia y edad al principio del nacimiento vivo 30 o más.
Edad 55 o más y cualquiera de las siguientes combinaciones de factores:
- Un pariente de primer grado con antecedentes de cáncer de seno con un personal historia de una biopsia benigna de seno y edad en menarche 11 o menos; o
- Historia de al menos 2 biopsias mamarias con antecedentes de hiperplasia atípica y edad al principio nacimiento vivo 20 o más.
60 años o más y:
- Riesgo previsto de 5 años de cáncer de seno = 1.67%, según lo calculado por Gail Modelo.
Para las mujeres cuyos factores de riesgo no se describen en los ejemplos anteriores, el Modelo Gail es necesario para estimar el riesgo absoluto de cáncer de seno. Los profesionales de la salud pueden obtener una herramienta de evaluación de riesgos del modelo Gail marcando 1-800-833-3533.
No hay datos disponibles sobre el efecto del citrato de tamoxifeno sobre la incidencia de cáncer de seno en mujeres con mutaciones hereditarias (BRCA, BRCA2).
Después de una evaluación del riesgo de desarrollar cáncer de seno, la decisión con respecto terapia con citrato de tamoxifeno para la reducción en la incidencia de cáncer de seno debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos del tamoxifeno terapia con citratos. En el ensayo NSABP P-1, el tratamiento con citrato de tamoxifeno disminuyó El riesgo de desarrollar cáncer de seno durante el período de seguimiento del ensayo pero no eliminó el riesgo de cáncer de seno (ver Tabla 3 en CLÍNICA FARMACOLOGÍA).
Para pacientes con cáncer de seno, la dosis diaria recomendada es de 20-40 mg. Las dosis superiores a 20 mg por día deben administrarse en dosis divididas (mañana y tarde). Se administra una dosis de 20 mg de SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno) como 10 ml (equivalente a 2 cucharaditas) de la solución oral.
En tres estudios adyuvantes de agente único en mujeres, un citrato de tamoxifeno de 10 mg la tableta se administró dos (ECOG y OTAN) o tres (Toronto) veces al día dos años. En el estudio adyuvante NSABP B-14 en mujeres con seno negativo para nodos cáncer, se administró una tableta de citrato de tamoxifeno de 10 mg dos veces al día al menos 5 años. Los resultados del estudio B-14 sugieren que la continuación de la terapia más allá cinco años no proporciona beneficios adicionales (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En la descripción general de EBCTCG 1995, la reducción en la recurrencia y la mortalidad fue mayor en aquellos estudios que usaron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años que en los que usaron tamoxifeno por un período más corto de terapia. No había indicios de que las dosis más de 20 mg por día fueron más efectivos. Datos actuales de ensayos clínicos Apoye 5 años de terapia adyuvante con citrato de tamoxifeno para pacientes con mama cáncer.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
La dosis recomendada es de citrato de tamoxifeno 20 mg diarios durante 5 años.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
La dosis recomendada es de citrato de tamoxifeno 20 mg diarios durante 5 años. Hay no hay datos que respalden el uso de citrato de tamoxifeno que no sea por 5 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA-Estudios clínicos - Reducción en Incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).
El citrato de tamoxifeno está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o cualquiera de sus ingredientes.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres y mujeres de alto riesgo con DCIS El tamoxifeno está contraindicado en mujeres que requieren un tipo de cumarina concomitante terapia anticoagulante o en mujeres con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
ADVERTENCIAS
Efectos en pacientes con cáncer de mama metastásico
Al igual que con otra terapia hormonal aditiva (estrógenos y andrógenos), se ha informado hipercalcemia en algunos pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas dentro de unas pocas semanas después de comenzar el tratamiento con tamoxifeno. Si se produce hipercalcemia, se deben tomar las medidas apropiadas y, si es grave, se debe suspender el tamoxifeno.
Efectos sobre el cáncer de útero-endometrio y el sarcoma uterino
Se ha informado una mayor incidencia de neoplasias uterinas en asociación con tratamiento con tamoxifeno. El mecanismo subyacente es desconocido, pero puede estar relacionado al efecto de tamoxifeno similar al estrógeno. La mayoría de las neoplasias uterinas vistas en La asociación con tamoxifeno se clasifica como adenocarcinoma del endometrio. Sin embargo, los sarcomas uterinos raros, incluidos los tumores mullerianos mixtos malignos, También han sido reportados. El sarcoma uterino generalmente se asocia con un mayor Etapa FIGO (III / IV) en el diagnóstico, pronóstico más pobre y supervivencia más corta. Uterino Se ha informado que el sarcoma ocurre con mayor frecuencia entre los usuarios a largo plazo (= 2 años) de tamoxifeno que no usuarios. Algunas de las neoplasias uterinas (endometrial carcinoma o sarcoma uterino) han sido fatales.
En el ensayo NSABP P-1, entre los participantes asignados al azar al tamoxifeno hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de cáncer de endometrio (33 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 14 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.48, IC del 95%: 1.27-4.92). Los 33 casos en participantes que recibieron tamoxifeno fueron FIGO Etapa I, incluidos 20 IA, 12 IB y 1 adenocarcinomas endometriales IC. En los participantes asignados al azar al placebo, 13 fueron FIGO Etapa I (8 IA y 5 IB) y 1 fue FIGO Etapa IV. Cinco mujeres con tamoxifeno y 1 con placebo recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Este aumento se observó principalmente entre mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización (26 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 6 casos entre participantes asignados al azar a placebo (RR = 4.50, IC 95%: 1.78-13.16). Entre las mujeres = 49 años de edad en el momento de la aleatorización hubo 7 casos de cáncer de endometrio invasivo, en comparación con 8 casos entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 0.94, IC 95%: 0.28-2.89). Si se considera la edad en el momento del diagnóstico, hubo 4 casos de cáncer de endometrio entre los participantes = 49 asignados al azar a tamoxifeno en comparación con 2 entre los participantes asignados al azar a placebo (RR = 2.21, IC del 95%: 0.4-12.0). Para las mujeres = 50 en el momento del diagnóstico, hubo 29 casos entre los participantes asignados al azar al tamoxifeno en comparación con 12 entre las mujeres que recibieron placebo (RR = 2.5, IC 95%: 1.3-4.9). Las razones de riesgo fueron similares en los dos grupos, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. La mayoría (29 de 33 casos en el grupo de tamoxifeno) los cánceres endometriales se diagnosticaron en mujeres sintomáticas, aunque 5 de 33 casos en el grupo de tamoxifeno ocurrieron en mujeres asintomáticas. Entre las mujeres que recibieron tamoxifeno, los eventos aparecieron entre 1 y 61 meses (promedio = 32 meses) desde el inicio del tratamiento.
En una revisión actualizada de datos a largo plazo (la duración media del seguimiento total es 6,9 años, incluido el seguimiento cegado) en 8.306 mujeres con útero intacto al azar en el ensayo de reducción de riesgo NSABP P-1, la incidencia de ambos los adenocarcinomas y los sarcomas uterinos raros aumentaron en las mujeres que toman tamoxifeno. Durante el seguimiento cegado, hubo 36 casos de adenocarcinoma endometrial FIGO Etapa I (22 fueron FIGO Stage IA, 13 IB y 1 IC) en mujeres que recibieron tamoxifeno y 15 los casos en mujeres que recibieron placebo [14 fueron FIGO Etapa I (9 IA y 5 IB), y 1 caso fue FIGO Etapa IV]. De los pacientes que recibieron tamoxifeno que se desarrollaron cáncer de endometrio, uno con estadio IA y 4 con cánceres de etapa IB recibió radiación terapia. En el grupo placebo, recibió un paciente con cáncer FIGO Stage IB radioterapia y el paciente con cáncer FIGO Stage IVB recibió quimioterapia y terapia hormonal. Durante el seguimiento total, fue adenocarcinoma endometrial reportado en 53 mujeres aleatorizadas a tamoxifeno (30 casos de FIGO Stage IA, 20 fueron Etapa IB, 1 fue Etapa IC y 2 fueron Etapa IIIC) y 17 mujeres aleatorizadas a placebo (9 casos fueron FIGO Etapa IA, 6 fueron Etapa IB, 1 fue Etapa IIIC, y 1 fue la Etapa IVB) (incidencia por 1,000 mujeres-años de 2.20 y 0.71, respectivamente). Algunos pacientes recibieron radioterapia postoperatoria además de cirugía. Se informaron sarcomas uterinos en 4 mujeres asignadas al azar al tamoxifeno (1 fue FIGO IA, 1 fue FIGO IB, 1 fue FIGO IIA y 1 fue FIGO IIIC) y un paciente al azar a placebo (FIGO IA); incidencia por 1,000 mujeres-años de 0.17 y 0.04, respectivamente. De los pacientes asignados al azar al tamoxifeno, los casos FIGO IA e IB fueron un MMMT y sarcoma, respectivamente; el FIGO II era un MMMT; y el FIGO III era un sarcoma; y el paciente al azar a placebo tenía un MMMT. Una incidencia similar aumentada en adenocarcinoma endometrial y sarcoma uterino se observó entre las mujeres que lo recibieron tamoxifeno en otros cinco ensayos clínicos de NSABP.
Cualquier paciente que reciba o haya recibido previamente tamoxifeno que informe un sangrado vaginal anormal debe ser evaluado de inmediato. Los pacientes que reciben o que han recibido previamente tamoxifeno deben someterse a exámenes ginecológicos anuales y deben informar de inmediato a sus médicos si experimentan síntomas ginecológicos anormales, p., irregularidades menstruales, sangrado vaginal anormal, cambios en el flujo vaginal o dolor o presión pélvica.
En el ensayo P-1, el muestreo endometrial no alteró la tasa de detección del cáncer endometrial en comparación con las mujeres que no se sometieron a un muestreo endometrial (0.6% con muestreo, 0.5% sin muestreo) para las mujeres con un útero intacto. No hay datos que sugieran que el muestreo endometrial de rutina en mujeres asintomáticas que toman tamoxifeno para reducir la incidencia de cáncer de seno sería beneficioso.
Efectos no malignos en el útero
Se ha informado una mayor incidencia de cambios endometriales, incluyendo hiperplasia y pólipos, en asociación con el tratamiento con tamoxifeno. La incidencia y el patrón de este aumento sugieren que el mecanismo subyacente está relacionado con las propiedades estrogénicas del tamoxifeno.
Ha habido algunos informes de endometriosis y fibromas uterinos en mujeres que reciben tamoxifeno. El mecanismo subyacente puede deberse al efecto estrogénico parcial del tamoxifeno. También se han observado quistes ováricos en un pequeño número de pacientes premenopáusicos con cáncer de seno avanzado que han sido tratados con tamoxifeno.
Se ha informado que el tamoxifeno causa irregularidad menstrual o amenorrea.
Efectos tromboembólicos del tamoxifeno
Existe evidencia de una mayor incidencia de eventos tromboembólicos, incluida la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, durante la terapia con tamoxifeno. Cuando el tamoxifeno se administra conjuntamente con quimioterapia, puede haber un aumento adicional en la incidencia de efectos tromboembólicos. Para el tratamiento del cáncer de seno, los riesgos y beneficios del tamoxifeno deben considerarse cuidadosamente en mujeres con antecedentes de eventos tromboembólicos.
Los datos del ensayo NSABP P-1 muestran que los participantes que recibieron tamoxifeno sin antecedentes de emboli pulmonar (EP) tuvieron un aumento estadísticamente significativo en el emboli pulmonar (18-tamoxifeno, 6-placebo, RR = 3.01, IC del 95%: 1.15-9.27 ). Tres de los emboli pulmonares, todos en el brazo de tamoxifeno, fueron fatales. El ochenta y siete por ciento de los casos de embolia pulmonar ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad al azar. Entre las mujeres que reciben tamoxifeno, los eventos aparecieron entre 2 y 60 meses (promedio = 27 meses) desde el inicio del tratamiento.
En esta misma población, se observó un aumento no estadísticamente significativo en la trombosis venosa profunda (TVP) en el grupo de tamoxifeno (30-tamoxifeno, 19-placebo; RR = 1.59, IC del 95%: 0.86-2.98). Se observó el mismo aumento en el riesgo relativo en mujeres = 49 y en mujeres = 50, aunque ocurrieron menos eventos en mujeres más jóvenes. Las mujeres con eventos tromboembólicos estaban en riesgo de un segundo evento relacionado (7 de 25 mujeres con placebo, 5 de 48 mujeres con tamoxifeno) y estaban en riesgo de complicaciones del evento y su tratamiento (0/25 con placebo, 4/48 en tamoxifeno). Entre las mujeres que recibieron tamoxifeno, los eventos de trombosis venosa profunda ocurrieron entre 2 y 57 meses (promedio = 19 meses) desde el inicio del tratamiento.
Hubo un aumento estadísticamente significativo en el accidente cerebrovascular entre los pacientes asignados al azar al tamoxifeno (24-placebo; 34-tamoxifeno; RR = 1.42; IC 95% 0.82-2.51). Seis de los 24 accidentes cerebrovasculares en el grupo placebo se consideraron de origen hemorrágico y 10 de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo de tamoxifeno se clasificaron como hemorrágicos. Diecisiete de los 34 accidentes cerebrovasculares en el grupo de tamoxifeno se consideraron oclusivos y 7 se consideraron de etiología desconocida. Se informó que catorce de los 24 accidentes cerebrovasculares en el brazo placebo eran oclusivos y 4 de etiología desconocida. Entre estos accidentes cerebrovasculares, 3 accidentes cerebrovasculares en el grupo placebo y 4 accidentes cerebrovasculares en el grupo de tamoxifeno fueron fatales. El ochenta y ocho por ciento de los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en mujeres de al menos 50 años de edad en el momento de la aleatorización. Entre las mujeres que reciben tamoxifeno, los eventos ocurrieron entre 1 y 63 meses (promedio = 30 meses) desde el inicio del tratamiento.
Efectos sobre el hígado: cáncer de hígado
En el ensayo sueco con tamoxifeno adyuvante 40 mg / día durante 2-5 años, 3 casos del cáncer de hígado se ha informado en el grupo tratado con tamoxifeno vs. 1 caso en el grupo de observación (ver PRECAUCIONES, -Carcinogénesis). En otro ensayos clínicos que evalúan el tamoxifeno, no se han informado casos de cáncer de hígado hasta la fecha.
Se informó un caso de cáncer de hígado en NSABP P-1 en un participante al azar a tamoxifeno.
Efectos sobre el hígado: efectos no malignos
El tamoxifeno se ha asociado con cambios en los niveles de enzimas hepáticas y, en raras ocasiones, con un espectro de anomalías hepáticas más graves que incluyen hígado graso, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Algunos de estos casos graves incluyeron muertes. En la mayoría de los casos reportados, la relación con el tamoxifeno es incierta. Sin embargo, se han informado algunos desafíos y desafíos positivos.
En el ensayo NSABP P-1, se observaron pocos cambios de grado 3-4 en la función hepática (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatasa alcalina) (10 en placebo y 6 en tamoxifeno). Los lípidos séricos no se recolectaron sistemáticamente.
Otros bailarines
Se han informado varios segundos tumores primarios, que ocurren en sitios distintos al endometrio, después del tratamiento del cáncer de seno con tamoxifeno en ensayos clínicos. Los datos de los estudios NSABP B-14 y P-1 no muestran un aumento en otros cánceres (no uterinos) entre los pacientes que reciben tamoxifeno. Aún no se sabe si un mayor riesgo de otros cánceres (no uterinos) está asociado con el tamoxifeno y continúa siendo evaluado.
Efectos sobre el ojo
Se han notificado alteraciones oculares, incluidos cambios corneales, disminución de la percepción de la visión del color, trombosis venosa retiniana y retinopatía en pacientes que reciben tamoxifeno. Se ha informado una mayor incidencia de cataratas y la necesidad de cirugía de cataratas en pacientes que reciben tamoxifeno.
En el ensayo NSABP P-1, un mayor riesgo de importancia límite del desarrollo cataratas entre esas mujeres sin cataratas al inicio del estudio (540-tamoxifeno; 483-placebo ; RR = 1.13, IC 95%: 1.00-1.28) se observó. Entre estas mismas mujeres, el tamoxifeno se asoció con un mayor riesgo de someterse a una cirugía de cataratas (101-tamoxifeno; 63-placebo; RR = 1.62, IC 95% 1.18-2.22) (Ver Tabla 3 en CLÍNICA FARMACOLOGÍA). Entre todas las mujeres en el juicio (con o sin cataratas al inicio del estudio), el tamoxifeno se asoció con un mayor riesgo de tener cataratas cirugía (201-tamoxifeno; 129-placebo; RR = 1.58, IC 95% 1.26-1.97). Exámenes oculares no fueron necesarios durante el estudio. No hay otras conclusiones con respecto a los no cataractos Se pueden hacer eventos oftálmicos.
Embarazo Categoría D
El tamoxifeno puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Mujer se debe aconsejar que no quede embarazada mientras toma tamoxifeno o dentro de 2 meses de interrupción del tamoxifeno y deben usar anticonceptivos de barrera o no hormonales medidas si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, incluso en el presencia de irregularidad menstrual. Se esperan efectos sobre las funciones reproductivas de las propiedades antiestrogénicas de la droga. En estudios reproductivos en ratas a niveles de dosis iguales o inferiores a la dosis humana, desarrollo no teratogénico Se observaron cambios esqueléticos y se encontraron reversibles. Además, en fertilidad estudios en ratas y en estudios de teratología en conejos usando dosis a las siguientes o menos los utilizados en humanos, una menor incidencia de implantación de embriones y una mayor Se observó incidencia de muerte fetal o retraso en el crecimiento del útero, con una disminución más lenta comportamiento de aprendizaje en algunos cachorros de rata en comparación con los controles históricos. Varios los titíes preñados se dosificaron con 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el máximo diario dosis humana recomendada en mg / m2 base) durante la organogénesis o en la última mitad del embarazo. No se observaron deformaciones y, aunque la dosis fue lo suficientemente alto como para interrumpir el embarazo en algunos animales, los que sí lo mantuvieron el embarazo no mostró evidencia de malformaciones teratogénicas.
En modelos de roedores de desarrollo del tracto reproductor fetal, tamoxifeno (a dosis 0.002 a 2.4 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en mg / m2 base) causó cambios en ambos sexos que son similares a los causados por el estradiol etinilestradiol y dietilestilbestrol. Aunque la relevancia clínica de Se desconocen estos cambios, algunos de estos cambios, especialmente la adenosis vaginal son similares a los observados en mujeres jóvenes que estuvieron expuestas al dietilestilbestrol en el útero y que tienen un riesgo de 1 en 1,000 de desarrollar adenocarcinoma de células claras de la vagina o el cuello uterino. Hasta la fecha, la exposición en el útero al tamoxifeno no ha sido se muestra que causa adenosis vaginal o adenocarcinoma de células claras de la vagina o cuello uterino, en mujeres jóvenes. Sin embargo, solo un pequeño número de mujeres jóvenes lo han hecho ha estado expuesto al tamoxifeno en el útero y se ha seguido un número menor el tiempo suficiente (hasta los 15-20 años) para determinar si la neoplasia vaginal o cervical podría ocurrir como resultado de esta exposición.
No existen ensayos adecuados y bien controlados de tamoxifeno en mujeres embarazadas. Ha habido un pequeño número de informes de sangrado vaginal, abortos espontáneos, defectos de nacimiento y muertes fetales en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, o dentro de aproximadamente dos meses después de suspender la terapia, se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto, incluido el riesgo potencial a largo plazo de un DES. como el síndrome.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo - Categoría de embarazo RE Para mujeres sexualmente activas en edad fértil, terapia con tamoxifeno debe iniciarse durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, un β-HCG negativo inmediatamente antes del inicio de la terapia es suficiente (Ver PRECAUCIONES: Información para pacientes - Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo).
PRECAUCIONES
General
Disminuye en el recuento de plaquetas, generalmente a 50,000-100,000 / mm3, con poca frecuencia más bajo, se ha informado ocasionalmente en pacientes que toman tamoxifeno para el seno cáncer. En pacientes con trombocitopenia significativa, episodios hemorrágicos raros han ocurrido, pero es incierto si estos episodios se deben a la terapia con tamoxifeno. Se ha observado leucopenia, a veces en asociación con anemia y / o trombocitopenia. Ha habido informes poco frecuentes de neutropenia y pancitopenia en pacientes que reciben tamoxifeno; Esto a veces puede ser severo.
En el ensayo NSABP P-1, 6 mujeres con tamoxifeno y 2 con placebo experimentaron grado 3-4 gotas en el recuento de plaquetas (= 50,000 / mm3).
Información para pacientes
Se debe indicar a los pacientes que lean el Medicación Guía suministrado según lo exige la ley cuando se dispensa citrato de tamoxifeno. El texto completo de la Guía de medicación se reproduce en otro lugar.
Reducción del cáncer de mama invasivo y el DCIS en mujeres con DCIS
Mujeres con DCIS tratadas con lumpectomía y radioterapia que están considerando tamoxifeno para reducir la incidencia de un segundo evento de cáncer de seno debe evaluarse Los riesgos y beneficios de la terapia, ya que el tratamiento con tamoxifeno disminuyó La incidencia de cáncer de mama invasivo, pero no se ha demostrado que afecte la supervivencia (Ver Tabla 1 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
Las mujeres que tienen un alto riesgo de cáncer de seno pueden considerar tomar tamoxifeno terapia para reducir la incidencia de cáncer de seno. Si los beneficios del tratamiento se considera que superan los riesgos depende del historial de salud personal de una mujer y sobre cómo sopesa los beneficios y riesgos. Tamoxifeno terapia para reducir el Por lo tanto, la incidencia de cáncer de seno puede no ser apropiada para todas las mujeres en alto riesgo de cáncer de seno. Las mujeres que están considerando la terapia con tamoxifeno deberían hacerlo consulte a su profesional de la salud para evaluar los beneficios potenciales y riesgos antes de comenzar la terapia para reducir la incidencia de cáncer de seno (Ver Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Mujer debe comprender que el tamoxifeno reduce la incidencia de cáncer de seno, pero No puede eliminar el riesgo. El tamoxifeno disminuyó la incidencia de pequeños tumores positivos para el receptor de estrógeno, pero no alteró la incidencia del receptor de estrógeno tumores negativos o tumores más grandes. En mujeres con cáncer de seno que están en lo más alto riesgo de desarrollar un segundo cáncer de seno, tratamiento con aproximadamente 5 años de tamoxifeno redujo la tasa de incidencia anual de un segundo cáncer de seno en aproximadamente 50%.
Las mujeres que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben tomar tamoxifeno para reducir su riesgo de cáncer de seno. La anticoncepción no hormonal efectiva debe ser ser utilizado por todas las mujeres premenopáusicas que toman tamoxifeno y durante aproximadamente dos meses después de suspender la terapia si son sexualmente activos. Tamoxifeno lo hace no causar infertilidad, incluso en presencia de irregularidad menstrual. Para sexualmente mujeres activas en edad fértil, se debe iniciar la terapia con tamoxifeno durante la menstruación. En mujeres con irregularidad menstrual, un negativo β-HCG inmediatamente antes del inicio de la terapia es suficiente (ver ADVERTENCIAS-Embarazo Categoría D).
Se realizaron dos ensayos europeos de tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de seno y no mostraron diferencias en el número de casos de cáncer de seno entre los brazos de tamoxifeno y placebo. Estos estudios tenían diseños de ensayos que diferían de los de NSABP P-1, eran más pequeños que NSABP P-1 e inscribieron a mujeres con un menor riesgo de cáncer de seno que las de P-1.
Monitoreo durante la terapia con tamoxifeno
Las mujeres que toman o han tomado tamoxifeno previamente deben recibir instrucciones para buscar atención médica inmediata para nuevos bultos en los senos, sangrado vaginal, síntomas ginecológicos (irregularidades menstruales, cambios en el flujo vaginal o dolor o presión pélvica), síntomas de hinchazón o sensibilidad en las piernas, falta inexplicable de aliento o cambios en la visión. Las mujeres deben informar a todos los proveedores de atención, independientemente del motivo de la evaluación, que toman tamoxifeno. Las mujeres que toman tamoxifeno para reducir la incidencia de cáncer de seno deben someterse a un examen de seno, una mamografía y un examen ginecológico antes del inicio de la terapia. Estos estudios deben repetirse a intervalos regulares durante la terapia, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Las mujeres que toman tamoxifeno como terapia adyuvante contra el cáncer de seno deben seguir los mismos procedimientos de monitoreo que las mujeres que toman tamoxifeno para la reducción de la incidencia de cáncer de seno. Las mujeres que toman tamoxifeno como tratamiento para el cáncer de mama metastásico deben revisar este plan de monitoreo con su proveedor de atención y seleccionar las modalidades y el cronograma de evaluación apropiados.
Pruebas de laboratorio
Se deben obtener recuentos sanguíneos completos periódicos, incluidos recuentos de plaquetas, y pruebas periódicas de la función hepática.
Carcinogénesis
Un estudio de carcinogénesis convencional en ratas a dosis de 5, 20 y 35 mg / kg / día (aproximadamente una, tres y siete veces la dosis humana máxima diaria recomendada a mg / m2 base) administrado por sonda oral por hasta 2 años revelados Un aumento significativo en el carcinoma hepatocelular en todas las dosis. La incidencia de estos tumores fue significativamente mayor entre las ratas a las que se les administró 20 o 35 mg / kg / día (69%) en comparación con los administrados 5 mg / kg / día (14%). En un estudio separado, a las ratas se les administró tamoxifeno a 45 mg / kg / día (aproximadamente nueve veces al día dosis humana máxima recomendada en mg / m2 base); hepatocelular la neoplasia se exhibió a los 3 a 6 meses.
Los tumores de ovario de células de granulosa y los tumores testiculares de células intersticiales fueron observado en dos estudios separados de ratones. A los ratones se les administró el trans y formas racémicas de tamoxifeno durante 13 a 15 meses a dosis de 5, 20 y 50 mg / kg / día (aproximadamente la mitad, dos y cinco veces la dosis humana diaria recomendada en un mg / m2 base).
Mutagénesis
No se encontró potencial genotóxico en una batería convencional de in vivo y in vitro pruebas con sistemas de prueba pro y eucariotas <con metabolización de fármacos sistemas. Sin embargo, se observaron niveles aumentados de aductos de ADN 32PAGS post-etiquetado en ADN del hígado de rata y linfocitos humanos cultivados. Tamoxifeno También se ha encontrado que aumenta los niveles de formación de micronúcleos in vitro en la línea celular linfoblastoidea humana (MCL-5). Según estos hallazgos, el tamoxifeno es genotóxico en roedores y células MCL-5 humanas.
Deterioro de la fertilidad
El tamoxifeno produjo un deterioro de la fertilidad y la concepción en ratas hembras en dosis de 0.04 mg / kg / día (aproximadamente 0.01 veces el máximo diario recomendado humano dosis en mg / m2 base) cuando se dosifica durante dos semanas antes del apareamiento día 7 de embarazo. A esta dosis, la fertilidad y los índices reproductivos fueron notablemente reducido con mortalidad fetal total. La mortalidad fetal también aumentó a dosis de 0.16 mg / kg / día (aproximadamente 0.03 veces la dosis humana máxima diaria recomendada en un mg / m2 base) cuando las ratas hembras fueron dosificadas de los días 7-17 del embarazo. El tamoxifeno produjo aborto, parto prematuro y muerte fetal en conejos administrados dosis iguales o superiores a 0.125 mg / kg / día (aproximadamente 0.05 veces el máximo diario dosis humana recomendada en mg / m2 base). No hubo teratogénicos cambios en ratas o conejos.
Embarazo Categoría D
Ver ADVERTENCIAS
Madres lactantes
Se ha informado que el tamoxifeno inhibe la lactancia. Dos estudios controlados con placebo en más de 150 mujeres han demostrado que el tamoxifeno inhibe significativamente la producción temprana de leche posparto. En ambos estudios, el tamoxifeno se administró dentro de las 24 horas posteriores al parto durante entre 5 y 18 días. Se desconoce el efecto del tamoxifeno en la producción de leche establecida.
No hay datos que aborden si el tamoxifeno se excreta en la leche humana. Si se excreta, no hay datos sobre los efectos del tamoxifeno en la leche materna en el lactante o los animales amamantados. Sin embargo, exposición neonatal directa de tamoxifeno a ratones y ratas (no a través de la leche materna) producido 1) lesiones del tracto reproductivo en roedores femeninos (similar a los observados en humanos después de la exposición intrauterina al dietilestilbestrol) y 2) Defectos funcionales del tracto reproductivo en roedores machos, como atrofia testicular y detención de la espermatogénesis.
No se sabe si el tamoxifeno se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de tamoxifeno, las mujeres que toman tamoxifeno no deben amamantar.
Reducación en incidencia de cáncer de mama en mujeres y mujeres de alto riesgo con DCIS : No se sabe si el tamoxifeno se excreta en la leche humana. Por el potencial para reacciones adversas graves en lactantes de tamoxifeno, mujeres que toman el tamoxifeno no debe amamantar.
Uso pediátrico
No se ha evaluado el uso de SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno) en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En el ensayo NSABP P-1, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue dieciséis%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 6% de los participantes. UNA Se observó una reducción en la incidencia de cáncer de seno entre los participantes en cada uno de ellos los subconjuntos: se observaron un total de 28 y 10 cánceres de seno invasivos entre los participantes 65 años o más en los grupos placebo y tamoxifeno, respectivamente. En todos los demás resultados, los resultados en este subconjunto reflejan los resultados observados en el subconjunto de mujeres de al menos 50 años de edad. No hubo diferencias generales en la tolerabilidad observado entre pacientes mayores y menores (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Estudios clínicos: reducción de la incidencia de cáncer de mama en la sección Mujeres de alto riesgo).
En el ensayo NSABP B-24, el porcentaje de mujeres de al menos 65 años fue del 23%. Las mujeres de al menos 70 años representaron el 10% de los participantes. Se observaron un total de 14 y 12 cánceres de seno invasivos entre los participantes mayores de 65 años en los grupos placebo y tamoxifeno, respectivamente. Este subconjunto es demasiado pequeño para llegar a conclusiones sobre la eficacia. En todos los demás puntos finales, los resultados en este subconjunto fueron comparables a los de las mujeres más jóvenes inscritas en este ensayo. No se observaron diferencias generales en la tolerabilidad entre pacientes mayores y menores.
EFECTOS ADVERSOS
Las reacciones adversas al tamoxifeno son relativamente leves y rara vez lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento en pacientes con cáncer de seno.
Los estudios clínicos continuos han dado como resultado más información que indica mejor la incidencia de reacciones adversas con tamoxifeno en comparación con el placebo.
En un estudio farmacocinético de dosis única en mujeres voluntarias perimenopáusicas y posmenopáusicas sanas, 3 de 60 sujetos evaluables (5.0%) informaron irritación de garganta en los grupos de tratamiento con SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno), mientras que ninguno de los sujetos del grupo de referencia de tamoxifeno informó este evento. Todos los eventos fueron leves y ocurrieron dentro de una hora después de la dosificación. Todos los eventos se resolvieron dentro de las 24 horas.
Cáncer de mama metastásico
Se ha producido un aumento del dolor óseo y tumoral y, también, un brote local de la enfermedad, que a veces se asocia con una buena respuesta tumoral. Los pacientes con aumento del dolor óseo pueden requerir analgésicos adicionales. Los pacientes con enfermedad de los tejidos blandos pueden tener aumentos repentinos en el tamaño de las lesiones preexistentes, a veces asociadas con un eritema marcado dentro y alrededor de las lesiones y / o el desarrollo de nuevas lesiones. Cuando ocurren, el dolor óseo o el brote de la enfermedad se observan poco después de comenzar el tamoxifeno y generalmente disminuyen rápidamente.
En pacientes tratados con tamoxifeno para cáncer de mama metastásico, la reacción adversa más frecuente al tamoxifeno son los sofocos.
Otras reacciones adversas que se observan con poca frecuencia son hipercalcemia, edema periférico, disgusto por los alimentos, prurito vulva, depresión, mareos, aturdimiento, dolor de cabeza, adelgazamiento del cabello y / o pérdida parcial del cabello y sequedad vaginal.
Mujeres premenopáusicas
La siguiente tabla resume la incidencia de reacciones adversas informadas a una frecuencia del 2% o más de los ensayos clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que comparó la terapia con tamoxifeno con la ablación ovárica en pacientes premenopáusicos con cáncer de mama metastásico.
Reacciones adversas * | TAMOXIFEN Todos los efectos % De mujeres n = 104 |
ABLACIÓN OVARIANA Todos los efectos % De mujeres n = 100 |
Rubor | 33) | 46) |
Amenorrea | dieciséis | 69) |
Menstruaciones alteradas | 13) | 5 |
Oligomenorrea | 9 | 1 |
Dolor óseo | 6 | 6 |
Trastorno menstrual | 6 | 4 |
Náuseas | 5 | 4 |
Tos / tos | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Fatiga | 4 | 1 |
Dolor musculoesquelético | 3 | 0 |
Dolor | 3 | 4 |
Quiste (s) ovárico (s) | 3 | 2 |
Depresión | 2 | 2 |
Calambres abdominales | I | 2 |
Anorexia | 1 | 2 |
* Algunas mujeres tuvieron más de una reacción adversa. |
Cáncer de mama masculino
El tamoxifeno es bien tolerado en hombres con cáncer de seno. Los informes de la literatura y los informes de casos sugieren que el perfil de seguridad del tamoxifeno en los hombres es similar al observado en las mujeres. La pérdida de libido e impotencia ha resultado en la interrupción de la terapia con tamoxifeno en pacientes masculinos. Además, en los hombres oligospermicos tratados con tamoxifeno, los niveles de LH, FSH, testosterona y estrógeno fueron elevados. No se informaron cambios clínicos significativos.
Cáncer de mama adyuvante
En el estudio NSABP B-14, las mujeres con cáncer de mama negativo en el nodo axilar fueron aleatorizadas a 5 años de tamoxifeno 20 mg / día o placebo después de la cirugía primaria. Los efectos adversos informados se tabulan a continuación (seguimiento medio de aproximadamente 6,8 años) que muestran eventos adversos más comunes en el tamoxifeno que en el placebo. La incidencia de sofocos (64% vs. 48%), flujo vaginal (30% vs. 15%) y menstruaciones irregulares (25% vs. 19%) fueron más altos con tamoxifeno en comparación con placebo. Todos los demás efectos adversos ocurrieron con una frecuencia similar en los 2 grupos de tratamiento, con la excepción de los eventos trombóticos; Se observó una mayor incidencia en pacientes tratados con tamoxifeno (a lo largo de 5 años, 1.7% vs. 0.4%). Dos de los pacientes tratados con tamoxifeno que tuvieron eventos trombóticos murieron.
En el ensayo adyuvante de cáncer de mama del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG), tamoxifeno o placebo se administró durante 2 años a mujeres después de la mastectomía. En comparación con el placebo, el tamoxifeno mostró una incidencia significativamente mayor de sofocos (19% vs. 8% para placebo). La incidencia de todos los demás adversos Las reacciones fueron similares en los 2 grupos de tratamiento con la excepción de la trombocitopenia donde la incidencia de tamoxifeno fue del 10% vs. 3% para placebo, una observación de importancia estadística límite.
Estudio NSABPB-14
% De mujeres | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(n = 1422) | (n = 1437) | |
Destellos calientes | 64) | 48) |
Retención de fluidos | 32) | 30) |
Descarga vaginal | 30) | 15 |
Náuseas | 26) | 24) |
Menstruaciones irregulares | 25) | 19) |
Pérdida de peso (> 5%) | 23) | 18) |
Cambios en la piel | 19) | 15 |
Aumento de SGOT | 5 | 3 |
Aumento de bilirrubina | 2 | 1 |
Aumento de creatinina | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventos trombóticos | ||
Trombosis venosa profunda | 0.8 | 0.2 |
Embolia pulmonar | 0.5 | 0.2 |
Flebitis superficial | 0.4 | 0.0 |
* Definido como un recuento de plaquetas de <100,000 / mm3 |
En otros estudios adyuvantes, Toronto y la Organización de ensayos adyuvantes de tamoxifeno (OTAN), las mujeres recibieron tamoxifeno o ninguna terapia. En el estudio de Toronto, se observaron sofocos en el 29% de los pacientes con tamoxifeno vs. 1% en el grupo no tratado. En el ensayo de la OTAN, se informaron sofocos y sangrado vaginal en 2.8% y 2.0% de las mujeres, respectivamente, para tamoxifeno vs. 0.2% para cada uno en el grupo no tratado.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
El tipo y la frecuencia de los eventos adversos en el ensayo NSABP B-24 fueron consistentes con los observados en los otros ensayos adyuvantes realizados con tamoxifeno.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
En el ensayo NSABP P-1, hubo un aumento en cinco efectos adversos graves en el grupo de tamoxifeno: cáncer de endometrio (33 casos en el grupo de tamoxifeno vs. 14 en el grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos en el tamoxifeno grupo vs. 6 en el grupo placebo); trombosis venosa profunda (30 casos en el tamoxifeno grupo vs. 19 en el grupo placebo); accidente cerebrovascular (34 casos en el grupo de tamoxifeno vs. 24 en el grupo placebo); formación de cataratas (540 casos en el tamoxifeno grupo vs. 483 en el grupo placebo) y cirugía de cataratas (101 casos en el tamoxifeno grupo vs. 63 en el grupo placebo) (Ver ADVERTENCIAS y Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
La siguiente tabla presenta los eventos adversos observados en NSABP P-1 por tratamiento brazo. Solo se muestran los eventos adversos más comunes en el tamoxifeno que en el placebo.
Prueba NSABP P-l: todos los eventos adversos
% De mujeres | ||
TAMOXIFEN (n = 6681) |
Placebo (n = 6707) |
|
Síntomas autoinformados | N = 64411 | N = 64691 |
Destellos calientes | 80) | 68) |
Descargas vaginales | 55) | 35) |
Sangrado vaginal | 23) | 22) |
Anomalías de laboratorio | N = 65202 | N = 65352 |
Las plaquetas disminuyeron | 0.7 | 0.3 |
Efectos adversos | N = 64923 | N = 64843 |
Otras toxicidades | ||
Estado de ánimo | 11,6 | 10.8 |
Infección / Sepsis | 6.0 | 5.1 |
Estreñimiento | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Piel | 5.6 | 4.7 |
Alergia | 2.5 | 2.1 |
1Número con calidad de vida
Cuestionarios 2Numbcr con formularios de seguimiento de tratamiento 3Número con formularios de reacción adversa a medicamentos |
En el ensayo NSABP P-1, 15.0% y 9.7% de los participantes que recibieron tamoxifeno y terapia con placebo, respectivamente, se retiraron del ensayo por razones médicas. Las siguientes son las razones médicas para retirarse de la terapia con tamoxifeno y placebo, respectivamente: sofocos (3.1% vs. 1.5%) y descarga vaginal (0.5% vs. 0.1%).
En el ensayo NSABP P-1, 8.7% y 9.6% de los participantes que recibieron tamoxifeno y terapia con placebo, respectivamente, se retiraron por razones no médicas.
En el ensayo NSABP P-1, se produjeron sofocos de cualquier gravedad en el 68% de las mujeres con placebo y en el 80% de las mujeres con tamoxifeno. Se produjeron fuertes sofocos 28% de las mujeres con placebo y 45% de las mujeres con tamoxifeno. Se produjo secreción vaginal en 35% y 55% de mujeres con placebo y tamoxifeno respectivamente; y fue severo en 4.5% y 12.3% respectivamente. No hubo diferencia en la incidencia de sangrado vaginal entre los brazos de tratamiento.
Experiencia de postmarketing
Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia son sangrado vaginal, flujo vaginal irregularidades menstruales, erupción cutánea y dolores de cabeza. Por lo general, estos no han sido de gravedad suficiente para requerir reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. Informes muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, ampolloso penfigoide, neumonitis intersticial e informes raros de reacciones de hipersensibilidad Se ha informado de angioedema con terapia con tamoxifeno. En algunos de estos casos, el tiempo de inicio fue de más de un año. Raramente, elevación del suero Los niveles de triglicéridos, en algunos casos con pancreatitis, pueden estar asociados El uso de tamoxifeno (ver PRECAUCIONES, Interacciones de prueba de drogas / laboratorio sección).
INTERACCIONES DE DROGAS
Cuando el tamoxifeno se usa en combinación con anticoagulantes de tipo cumarina, puede ocurrir un aumento significativo en el efecto anticoagulante. Cuando existe tal administración conjunta, se recomienda un control cuidadoso del tiempo de protrombina del paciente.
En el ensayo NSABP P-1, las mujeres que requerían anticoagulantes de tipo cumarina cualquier motivo no era elegible para participar en el juicio (ver CONTRAINDICACIONES).
Existe un mayor riesgo de eventos tromboembólicos cuando se usan agentes citotóxicos en combinación con tamoxifeno.
El tamoxifeno redujo las concentraciones plasmáticas de letrozol en un 37%. Se desconoce el efecto del tamoxifeno sobre el metabolismo y la excreción de otros fármacos antineoplásicos, como la ciclofosfamida y otros fármacos que requieren oxidasas de función mixta para la activación. Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno se reducen cuando se administran conjuntamente con rifampicina o aminoglutetimida. La inducción del metabolismo mediado por CYP3A4 se considera el mecanismo por el cual se producen estas reducciones; No se han estudiado otros agentes inductores de CYP3A4 para confirmar este efecto.
Un paciente que recibió tamoxifeno con fenobarbital concomitante exhibió un nivel sérico en estado estacionario de tamoxifeno inferior al observado en otros pacientes (p. Ej., 26 ng / ml vs. valor medio de 122 ng / ml). Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. La rifampicina indujo el metabolismo del tamoxifeno y redujo significativamente las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno en 10 pacientes. La aminoglutetimida reduce las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno. La medroxiprogesterona reduce las concentraciones plasmáticas de N-desmetil, pero no tamoxifeno.
Se ha demostrado que la terapia concomitante con bromocriptina eleva el tamoxifeno sérico y el N-desmetil tamoxifeno.
Interacciones de prueba de drogas / laboratorio
Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se informaron elevaciones de T4 para algunos pacientes posmenopáusicos, lo que puede explicarse por aumentos en la globulina fijadora de tiroides. Estas elevaciones no fueron acompañadas por hipertiroidismo clínico.
Las variaciones en el índice cariopiocnótico en las manchas vaginales y varios grados de efecto estrógeno en las manchas de Papanicolaou se han observado con poca frecuencia en pacientes posmenopáusicos que recibieron tamoxifeno.
En la experiencia posterior a la comercialización con tamoxifeno, casos poco frecuentes de hiperlipidemias han sido reportados. Monitoreo periódico de triglicéridos plasmáticos y colesterol puede estar indicado en pacientes con hiperlipidemias preexistentes (ver ADVERSO REACCIONES Sección de experiencia de postcomercialización).
Las reacciones adversas al tamoxifeno son relativamente leves y rara vez lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento en pacientes con cáncer de seno.
Los estudios clínicos continuos han dado como resultado más información que indica mejor la incidencia de reacciones adversas con tamoxifeno en comparación con el placebo.
En un estudio farmacocinético de dosis única en mujeres voluntarias perimenopáusicas y posmenopáusicas sanas, 3 de 60 sujetos evaluables (5.0%) informaron irritación de garganta en los grupos de tratamiento con SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno), mientras que ninguno de los sujetos del grupo de referencia de tamoxifeno informó este evento. Todos los eventos fueron leves y ocurrieron dentro de una hora después de la dosificación. Todos los eventos se resolvieron dentro de las 24 horas.
Cáncer de mama metastásico
Se ha producido un aumento del dolor óseo y tumoral y, también, un brote local de la enfermedad, que a veces se asocia con una buena respuesta tumoral. Los pacientes con aumento del dolor óseo pueden requerir analgésicos adicionales. Los pacientes con enfermedad de los tejidos blandos pueden tener aumentos repentinos en el tamaño de las lesiones preexistentes, a veces asociadas con un eritema marcado dentro y alrededor de las lesiones y / o el desarrollo de nuevas lesiones. Cuando ocurren, el dolor óseo o el brote de la enfermedad se observan poco después de comenzar el tamoxifeno y generalmente disminuyen rápidamente.
En pacientes tratados con tamoxifeno para cáncer de mama metastásico, la reacción adversa más frecuente al tamoxifeno son los sofocos.
Otras reacciones adversas que se observan con poca frecuencia son hipercalcemia, edema periférico, disgusto por los alimentos, prurito vulva, depresión, mareos, aturdimiento, dolor de cabeza, adelgazamiento del cabello y / o pérdida parcial del cabello y sequedad vaginal.
Mujeres premenopáusicas
La siguiente tabla resume la incidencia de reacciones adversas informadas a una frecuencia del 2% o más de los ensayos clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que comparó la terapia con tamoxifeno con la ablación ovárica en pacientes premenopáusicos con cáncer de mama metastásico.
Reacciones adversas * | TAMOXIFEN Todos los efectos % De mujeres n = 104 |
ABLACIÓN OVARIANA Todos los efectos % De mujeres n = 100 |
Rubor | 33) | 46) |
Amenorrea | dieciséis | 69) |
Menstruaciones alteradas | 13) | 5 |
Oligomenorrea | 9 | 1 |
Dolor óseo | 6 | 6 |
Trastorno menstrual | 6 | 4 |
Náuseas | 5 | 4 |
Tos / tos | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Fatiga | 4 | 1 |
Dolor musculoesquelético | 3 | 0 |
Dolor | 3 | 4 |
Quiste (s) ovárico (s) | 3 | 2 |
Depresión | 2 | 2 |
Calambres abdominales | I | 2 |
Anorexia | 1 | 2 |
* Algunas mujeres tuvieron más de una reacción adversa. |
Cáncer de mama masculino
El tamoxifeno es bien tolerado en hombres con cáncer de seno. Los informes de la literatura y los informes de casos sugieren que el perfil de seguridad del tamoxifeno en los hombres es similar al observado en las mujeres. La pérdida de libido e impotencia ha resultado en la interrupción de la terapia con tamoxifeno en pacientes masculinos. Además, en los hombres oligospermicos tratados con tamoxifeno, los niveles de LH, FSH, testosterona y estrógeno fueron elevados. No se informaron cambios clínicos significativos.
Cáncer de mama adyuvante
En el estudio NSABP B-14, las mujeres con cáncer de mama negativo en el nodo axilar fueron aleatorizadas a 5 años de tamoxifeno 20 mg / día o placebo después de la cirugía primaria. Los efectos adversos informados se tabulan a continuación (seguimiento medio de aproximadamente 6,8 años) que muestran eventos adversos más comunes en el tamoxifeno que en el placebo. La incidencia de sofocos (64% vs. 48%), flujo vaginal (30% vs. 15%) y menstruaciones irregulares (25% vs. 19%) fueron más altos con tamoxifeno en comparación con placebo. Todos los demás efectos adversos ocurrieron con una frecuencia similar en los 2 grupos de tratamiento, con la excepción de los eventos trombóticos; Se observó una mayor incidencia en pacientes tratados con tamoxifeno (a lo largo de 5 años, 1.7% vs. 0.4%). Dos de los pacientes tratados con tamoxifeno que tuvieron eventos trombóticos murieron.
En el ensayo adyuvante de cáncer de mama del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG), tamoxifeno o placebo se administró durante 2 años a mujeres después de la mastectomía. En comparación con el placebo, el tamoxifeno mostró una incidencia significativamente mayor de sofocos (19% vs. 8% para placebo). La incidencia de todos los demás adversos Las reacciones fueron similares en los 2 grupos de tratamiento con la excepción de la trombocitopenia donde la incidencia de tamoxifeno fue del 10% vs. 3% para placebo, una observación de importancia estadística límite.
Estudio NSABPB-14
% De mujeres | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(n = 1422) | (n = 1437) | |
Destellos calientes | 64) | 48) |
Retención de fluidos | 32) | 30) |
Descarga vaginal | 30) | 15 |
Náuseas | 26) | 24) |
Menstruaciones irregulares | 25) | 19) |
Pérdida de peso (> 5%) | 23) | 18) |
Cambios en la piel | 19) | 15 |
Aumento de SGOT | 5 | 3 |
Aumento de bilirrubina | 2 | 1 |
Aumento de creatinina | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventos trombóticos | ||
Trombosis venosa profunda | 0.8 | 0.2 |
Embolia pulmonar | 0.5 | 0.2 |
Flebitis superficial | 0.4 | 0.0 |
* Definido como un recuento de plaquetas de <100,000 / mm3 |
En otros estudios adyuvantes, Toronto y la Organización de ensayos adyuvantes de tamoxifeno (OTAN), las mujeres recibieron tamoxifeno o ninguna terapia. En el estudio de Toronto, se observaron sofocos en el 29% de los pacientes con tamoxifeno vs. 1% en el grupo no tratado. En el ensayo de la OTAN, se informaron sofocos y sangrado vaginal en 2.8% y 2.0% de las mujeres, respectivamente, para tamoxifeno vs. 0.2% para cada uno en el grupo no tratado.
Carcinoma ductal in Situ (DCIS)
El tipo y la frecuencia de los eventos adversos en el ensayo NSABP B-24 fueron consistentes con los observados en los otros ensayos adyuvantes realizados con tamoxifeno.
Reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo
En el ensayo NSABP P-1, hubo un aumento en cinco efectos adversos graves en el grupo de tamoxifeno: cáncer de endometrio (33 casos en el grupo de tamoxifeno vs. 14 en el grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos en el tamoxifeno grupo vs. 6 en el grupo placebo); trombosis venosa profunda (30 casos en el tamoxifeno grupo vs. 19 en el grupo placebo); accidente cerebrovascular (34 casos en el grupo de tamoxifeno vs. 24 en el grupo placebo); formación de cataratas (540 casos en el tamoxifeno grupo vs. 483 en el grupo placebo) y cirugía de cataratas (101 casos en el tamoxifeno grupo vs. 63 en el grupo placebo) (Ver ADVERTENCIAS y Tabla 3 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
La siguiente tabla presenta los eventos adversos observados en NSABP P-1 por tratamiento brazo. Solo se muestran los eventos adversos más comunes en el tamoxifeno que en el placebo.
Prueba NSABP P-l: todos los eventos adversos
% De mujeres | ||
TAMOXIFEN (n = 6681) |
Placebo (n = 6707) |
|
Síntomas autoinformados | N = 64411 | N = 64691 |
Destellos calientes | 80) | 68) |
Descargas vaginales | 55) | 35) |
Sangrado vaginal | 23) | 22) |
Anomalías de laboratorio | N = 65202 | N = 65352 |
Las plaquetas disminuyeron | 0.7 | 0.3 |
Efectos adversos | N = 64923 | N = 64843 |
Otras toxicidades | ||
Estado de ánimo | 11,6 | 10.8 |
Infección / Sepsis | 6.0 | 5.1 |
Estreñimiento | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Piel | 5.6 | 4.7 |
Alergia | 2.5 | 2.1 |
1Número con calidad de vida
Cuestionarios 2Numbcr con formularios de seguimiento de tratamiento 3Número con formularios de reacción adversa a medicamentos |
En el ensayo NSABP P-1, 15.0% y 9.7% de los participantes que recibieron tamoxifeno y terapia con placebo, respectivamente, se retiraron del ensayo por razones médicas. Las siguientes son las razones médicas para retirarse de la terapia con tamoxifeno y placebo, respectivamente: sofocos (3.1% vs. 1.5%) y descarga vaginal (0.5% vs. 0.1%).
En el ensayo NSABP P-1, 8.7% y 9.6% de los participantes que recibieron tamoxifeno y terapia con placebo, respectivamente, se retiraron por razones no médicas.
En el ensayo NSABP P-1, se produjeron sofocos de cualquier gravedad en el 68% de las mujeres con placebo y en el 80% de las mujeres con tamoxifeno. Se produjeron fuertes sofocos 28% de las mujeres con placebo y 45% de las mujeres con tamoxifeno. Se produjo secreción vaginal en 35% y 55% de mujeres con placebo y tamoxifeno respectivamente; y fue severo en 4.5% y 12.3% respectivamente. No hubo diferencia en la incidencia de sangrado vaginal entre los brazos de tratamiento.
Experiencia de postmarketing
Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia son sangrado vaginal, flujo vaginal irregularidades menstruales, erupción cutánea y dolores de cabeza. Por lo general, estos no han sido de gravedad suficiente para requerir reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. Informes muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, ampolloso penfigoide, neumonitis intersticial e informes raros de reacciones de hipersensibilidad Se ha informado de angioedema con terapia con tamoxifeno. En algunos de estos casos, el tiempo de inicio fue de más de un año. Raramente, elevación del suero Los niveles de triglicéridos, en algunos casos con pancreatitis, pueden estar asociados El uso de tamoxifeno (ver PRECAUCIONES, Interacciones de prueba de drogas / laboratorio sección).
Signos observados a las dosis más altas después de los estudios para determinar la DL50 en animales fueron dificultades respiratorias y convulsiones.
No se ha informado sobredosis aguda en humanos. En un estudio de metastásico avanzado pacientes con cáncer que determinaron específicamente la dosis máxima tolerada de tamoxifeno al evaluar el uso de dosis muy altas para revertir la resistencia a múltiples fármacos neurotoxicidad aguda manifestada por temblor, hiperreflexia, marcha inestable y mareos fueron notados. Estos síntomas ocurrieron dentro de los 3-5 días posteriores al inicio del tamoxifeno y aclarado dentro de los 2-5 días después de suspender la terapia. Sin toxicidad neurológica permanente fue notado. Un paciente experimentó una convulsión varios días después del tamoxifeno síntomas discontinuos y neurotóxicos se habían resuelto. La relación causal de Se desconoce la incautación de la terapia con tamoxifeno. Las dosis administradas en estos pacientes fueron todo mayor de 400 mg / m2 dosis de carga, seguida de mantenimiento dosis de 150 mg / m2 de tamoxifeno administrado dos veces al día.
En el mismo estudio, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma se observó cuando los pacientes recibieron dosis superiores a 250 mg / m2 cargando dosis, seguida de dosis de mantenimiento de 80 mg / m2 de tamoxifeno dado dos veces al día. Para una mujer con una superficie corporal de 1,5 m2 lo mínimo dosis de carga y dosis de mantenimiento administradas a los cuales síntomas neurológicos y Los cambios de QT ocurrieron al menos 6 veces más con respecto al máximo recomendado dosis.
No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático.
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