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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Formas farmacéuticas y fortalezas
Silenor (tabletas de doxepina) es una tableta oral ovalada con liberación inmediata, disponible en dosis de 3 mg y 6 mg. Las tabletas son azules (3 mg) o verdes (6 mg) y se administran 3 o. No se evalúan las tabletas de silenor (tabletas de doxepina).
Silenor (tabletas de doxepina) Los comprimidos de 3 mg son de forma ovalada, azul, identificados con marcas grabadas de "3" en un lado y "SP" en el otro, y se entregan como:
NDR 42847-103-30..................Botellas 30
NDR 42847-103-10..................Botellas 100
NDR 42847-103-50..................Botellas 500
NDR 42847-103-03..................Blister con 30
Silenor (tabletas de doxepina) 6 mg comprimidos son de forma ovalada, verdes, identificados con marcas grabadas de "6" en un lado y "SP" en el otro, y se entregan como:
NDR 42847-106-30..................Botellas 30
NDR 42847-106-10..................Botellas 100
NDR 42847-106-50..................Botellas 500
NDR 42847-106-03..................Blister con 30
Almacenamiento y manejo
Almacenar a temperatura ambiente controlada 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) protegido de la luz.
Hecho para: Somaxon Pharmaceuticals, Inc. San Diego, CA 92130 EE. UU .
Silenor (tabletas de doxepina) está indicado para el tratamiento del insomnio, que se caracteriza por dificultades con mantenimiento del sueño. Los estudios clínicos para apoyar la efectividad fueron de hasta 3 meses de duración..
La dosis de silenciador (tabletas de doxepina) debe individualizarse.
Dosis en adultos
La dosis recomendada de Silenor (tabletas de doxepina) para adultos es de 6 mg una vez al día. Una dosis una vez al día de 3 mg puede ser apropiada para algunos pacientes cuando esté clínicamente indicado.
Dosis en ancianos
La dosis inicial recomendada de silenciador (tabletas de doxepina) en ancianos (≥ 65 años) es de 3 mg una vez al día. La dosis diaria se puede aumentar a 6 mg con indicación clínica.
Administración
Silenor (tabletas de doxepina) debe tomarse dentro de los 30 minutos de la hora de acostarse.
Para minimizar el potencial de efectos al día siguiente, no se deben tomar Silenor (tabletas de doxepina) dentro de las 3 horas de una comida.
La dosis total de silenciador (tabletas de doxepina) no debe exceder los 6 mg por día.
Hipersensibilidad
Silenor (tabletas de doxepina) está contraindicado en personas que han mostrado hipersensibilidad a la doxepina HCl, uno de sus componentes inactivos u otras dibenoxepinas.
Uso simultáneo con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Se han informado efectos secundarios graves e incluso la muerte después del efecto secundario Uso de ciertos medicamentos con inhibidores de la MAO. No administre silenor (tabletas de doxepina) si es paciente actualmente está en MAOI o ha usado MAOI en las últimas dos semanas. El exacto la duración puede variar según la dosis y la duración del MAOI el tratamiento.
Glaucoma y retención urinaria
Silenor (tabletas de doxepina) está contraindicado en personas con glaucoma de ángulo estrecho no tratado o retención urinaria severa.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Necesidad de diagnósticos comórbidos para evaluar
Porque los trastornos del sueño pueden ser la manifestación principal de uno físico y / o trastorno psiquiátrico, se debe iniciar el tratamiento sintomático del insomnio solo después de una cuidadosa evaluación del paciente. fracaso del insomnio también El mandato después de 7 a 10 días de tratamiento puede deberse a la presencia de una primaria trastornos psiquiátricos y / o médicos que deben evaluarse. Empeoramiento Insomnio o aparición de nuevos trastornos cognitivos o conductuales Sea el resultado de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Cómo Se han obtenido resultados durante el tratamiento con hipnóticos.
Pensamiento anormal y cambios de comportamiento
Comportamientos complejos como "dormir" (p. Ej., conduzca mientras no esté completamente despierto después de tomar un hipnótico, con amnesia para el evento) se ha informado con hipnóticos. Estos eventos pueden ocurrir tanto en personas hipnóticas, ingenuas como con experiencia hipnótica. Aunque comportamientos como "dormir" pueden ocurrir solo en hipnóticos en dosis terapéuticas, el uso de alcohol y otros depresores del SNC con hipnóticos parece aumentar el riesgo de tales comportamientos, al igual que el uso de hipnóticos en dosis que exceden la dosis máxima recomendada . Debido al riesgo para el paciente y la comunidad, la interrupción del silenciador (tabletas de doxepina) en pacientes que informan a debe considerarse urgentemente "dormido". Otros comportamientos complejos (p. Ej., prepararse y comer, hacer llamadas o tener relaciones sexuales) se han informado en pacientes que no están completamente despiertos después de tomar un hipnótico. Al igual que con el "dormir", los pacientes generalmente no recuerdan estos eventos. La amnesia, la ansiedad y otros síntomas neuropsiquiátricos pueden ocurrir de manera impredecible.
Riesgo de suicidio y empeoramiento de la depresión
Se ha informado de depresión depresiva, incluidos pensamientos suicidas y acciones (incluidos suicidios) en relación con el uso de hipnóticos en pacientes principalmente depresivos.
La doxepina, el ingrediente activo en el silenciador (tabletas de doxepina), es un antidepresivo en dosis de 10- 100 veces mayor que en silenor (tabletas de doxepina). Los antidepresivos aumentaron el riesgo en comparación al placebo del pensamiento y comportamiento suicida (suicidalismo) en niños, adolescentes, y adultos jóvenes en estudios a corto plazo de trastorno depresivo mayor (MDD) y Otros trastornos psiquiátricos. Riesgo de la dosis más baja de doxepina en silenor (tabletas de doxepina) No puede ser excluido.
Raramente se puede determinar con certeza si un caso particular de los comportamientos anormales enumerados anteriormente es inducido por drogas, espontáneo o el resultado de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. Sin embargo, la aparición de un nuevo signo de comportamiento o síntoma de preocupación requiere una evaluación cuidadosa e inmediata.
Efectos depresivos del SNC
Después de tomar silenciador (tabletas de doxepina), los pacientes deben limitar sus actividades a las necesarias para prepararse para la cama. Los pacientes deben evitar realizar actividades peligrosas, como operar un vehículo de motor o maquinaria pesada por la noche después de tomar Silenor (tabletas de doxepina) y deben ser advertidos de posibles deficiencias en las actividades de desempeño que pueden ocurrir el día después de tomarlos.
Cuando se toma con silenciador (tabletas de doxepina), los efectos calmantes de las bebidas alcohólicas, la sedación Los antihistamínicos y otros depresores del SNC pueden potenciarse. Los pacientes no deben tomar alcohol con Silenor. Los pacientes deben ser advertidos sobre posibles efectos aditivos del silenciador (tabletas de doxepina) en combinación con depresores del SNC o antihistamínicos sedantes.
Información de asesoramiento al paciente
Los médicos prescriptivos u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes de usted Las familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con El tratamiento con hipnóticos debe aconsejarle sobre el uso apropiado, y debe hacerlo instruirle para que lea la guía de medicamentos que lo acompaña.
Sueño y otros comportamientos complejos
Ha habido informes de personas que se levantan de la cama después de la hipnosis y conducir sus autos sin estar completamente despierto, a menudo sin recordar el evento. Si un paciente experimenta tal episodio, esto debe informarse a su paciente Doctor de inmediato, ya que "dormir" puede ser peligroso. Este comportamiento es tienden a ocurrir cuando se toma un hipnótico con alcohol u otras drogas Depresores del sistema nervioso. Otros comportamientos complejos (p. Ej., Prepara comida y come por teléfono o tener relaciones sexuales) se han informado en pacientes que no lo hacen completamente despierto después de tomar un hipnótico. Al igual que con la "conducción del sueño", generalmente los pacientes No recuerdo estos eventos.
Además, se debe aconsejar a los pacientes que informen todos los medicamentos que lo acompañan al médico que los receta. Se debe indicar a los pacientes que informen eventos como "dormir" y otros comportamientos complejos inmediatamente a la prescripción.
Riesgo de suicidio y empeoramiento de la depresión:
Se debe alentar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a llamar la atención sobre el empeoramiento de la depresión, incluidos los pensamientos suicidas y las acciones. Dichos síntomas deben informarse al médico que prescribe o al profesional de la salud del paciente.
Instrucciones de administración
Se debe aconsejar a los pacientes que tomen silenor (tabletas de doxepina) dentro de los 30 minutos de la hora de acostarse y debe limitar sus actividades a las requeridas para prepararse para la cama. Silenor (tabletas de doxepina) Las tabletas no deben tomarse con o inmediatamente después de una comida. Los pacientes aconsejan NO tomar silenor (tabletas de doxepina) cuando beben Alcohol.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se observó evidencia de potencial carcinogénico cuando se administró doxepina ratones Tg.rasH2 orales a homocigotos durante 26 semanas en dosis de 25, 50, 75 y 100 mg / kg / día.
Mutagénesis
La doxepina fue negativa in vitro (mutación inversa bacteriana, cromosómica aberración en linfocitos humanos) y in vivo (micronúcleo de rata) - ensayos.
Insuficiencia de fertilidad
Cuando doxepina (10), 30 y 100 mg / kg / día) se administró por vía oral a ratas macho y hembra antes, durante y después del apareamiento, efectos adversos sobre la fertilidad (aumento del intervalo de cópula y disminución de los cuerpos lúteos, implantación, embriones viables y basura) y parámetros de esperma (mayor porcentaje de esperma anormal y disminución. Las cargas plasmáticas (auc) para doxepina y nordoxepina en la dosis sin efecto con efectos adversos sobre la capacidad reproductiva y la fertilidad en ratas (10 mg / kg / día) son más bajas que en humanos con la dosis máxima recomendada de 6 mg / día.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el silenciador (tabletas de doxepina) en mujeres embarazadas. Silenor (tabletas de doxepina) solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto. Administración de doxepina a animales preñados condujo a efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia en dosis mayores que eso dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 6 mg / día.
Cuando se administró doxepina (30, 100 y 150 mg / kg / día) por vía oral a mujeres embarazadas Ratas durante la organogénesis, toxicidad del desarrollo (mayor incidencia de anomalías estructurales fetales y pesos corporales fetales reducidos) a ≥ 100 mg / kg / día. La carga plasmática (AUC) a la dosis sin efecto para embriofetal La toxicidad del desarrollo en ratas (30 mg / kg / día) es aproximadamente 6 y 3 veces los AUC plasmáticos de doxepina y nordoxepina (el metabolito primario en humanos) cada uno con el MRHD. Cuando se administra por vía oral a conejos preñadas (10, 30 y 60 mg / kg / día) durante el período de organogénesis, pesos corporales fetales se redujeron a la dosis más alta en ausencia de toxicidad materna. Televisión de plasma Exposiciones (AUC) en la dosis sin efecto para los efectos del desarrollo (30 mg / kg / día) son aproximadamente 6 y 18 veces los AUC plasmáticos de doxepina y nordoxepina cada uno con el MRHD. Administración oral de doxepina (10, 30 y 100 mg / kg / día) las ratas durante el embarazo y la lactancia resultaron en menos sobrevivir cachorro y retraso del crecimiento temporal en la dosis más alta. Las exposiciones plasmáticas (AUC) en la dosis sin efecto con efectos adversos sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas (30 mg / kg / día) los AUC plasmáticos para doxepina son aproximadamente 3 y 2 veces y nordoxepina o. en el MRHD .
Trabajo y entrega
Se desconocen los efectos del silenciador (tabletas de doxepina) sobre el parto y el parto en mujeres embarazadas.
Lactancia materna
La doxepina se excreta en la leche materna después de la administración oral. Se ha informado que la apnea y la somnolencia ocurren en un lactante cuya madre tomó la dosis más alta de doxepina para tratar la depresión. Se debe tener precaución cuando se administra silenor (tabletas de doxepina) a mujeres que están amamantando.
Uso pediátrico
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de silenciador (tabletas de doxepina) en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
Un total de 362 sujetos que tenían 65 años y 86 sujetos que tenían 75 años recibieron silenciador (tabletas de doxepina) en estudios clínicos controlados. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos adultos más jóvenes. No se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Los medicamentos que promueven el sueño pueden causar confusión y sobre-sedación en los ancianos. Se recomienda una dosis inicial de 3 mg en esta población y evaluación. para reducir la escala de dosis se recomienda
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática pueden tener mayores concentraciones de doxepina como individuos sanos. Inicie el tratamiento con 3 mg con 3 mg de silenciador (tabletas de doxepina) en pacientes con Insuficiencia hepática y controlar de cerca los efectos adversos diarios.
Uso en pacientes con apnea del sueño
Silenor (tabletas de doxepina) no se ha estudiado en pacientes con apnea obstructiva del sueño. Debido a que los hipnóticos tienen la capacidad de suprimir la cirugía del tracto respiratorio, se deben tomar precauciones al recetar silenor (tabletas de doxepina) a pacientes con insuficiencia respiratoria. El silenciador (tabletas de doxepina) normalmente no se recomienda su uso en pacientes con apnea del sueño grave.
Efectos secundarios
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Piensa anormal y cambia el comportamiento
- Riesgo de suicidio y empeoramiento de la depresión.
- Efectos depresivos del SNC.
Experiencia en estudios clínicos
El programa de desarrollo previo a la comercialización de Silenor incluyó doxepina HCl. en 1017 sujetos (580 pacientes con insomnio y 437 sujetos sanos) de 12 estudios llevado a cabo en los Estados Unidos. 863 de estos sujetos (580 pacientes sin sueño y 283 sujetos sanos) en seis aleatorizados, controlados con placebo Efectividad Estudios con silenciador (tabletas de doxepina) Dosis de 1 mg, 3 mg y 6 mg por hasta 3 meses a la larga.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, los datos de los estudios de silenciadores (tabletas de doxepina) proporcionan al médico una base para estimar las contribuciones relativas de fármacos y factores no medicinales a las tasas de incidencia de efectos secundarios en las poblaciones examinadas.
asociado con la interrupción del tratamiento
La proporción de sujetos que descontinuaron los estudios de fase 1, 2 y 3 para una reacción negativa fue de 0.6% en el grupo placebo en comparación con 0.4%, 1.0%, 0.7% en el silenciador (tabletas de doxepina) 1 mg, 3 mg y 6 mg grupos, cada uno. Ninguna respuesta que condujo al destete se produjo a una tasa de más del 0.5%.
Efectos secundarios observados con una incidencia de ≥ 2% en estudios controlados
La Tabla 1 muestra la incidencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento de tres estudios a largo plazo (28 a 85 días) controlados con placebo con silenciador (tabletas de doxepina) en adultos (N = 221) y sujetos mayores (N = 494) con insomnio crónico.
Las reacciones informadas por los investigadores se clasificaron utilizando un diccionario MedDRA modificado con términos preferidos para determinar la incidencia. La tabla contiene solo reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los sujetos que recibieron 3 mg o 6 mg de silenciador (tabletas de doxepina), con una incidencia mayor en los sujetos tratados con silenciador (tabletas de doxepina) que la incidencia en los sujetos tratados con placebo. max.
Los efectos secundarios más comunes del tratamiento emergente en el placebo y en todos de los grupos de dosis de silenor (tabletas de doxepina) fue somnolencia / sedación.
Estudios sobre preocupaciones de seguridad para medicamentos que promueven el sueño
Efectos farmacológicos residuales en estudios de insomnio
Cinco estudios aleatorizados controlados con placebo en adultos y ancianos evaluaron la función psicomotora al día siguiente dentro de 1 hora después del despertar usando el dsst (prueba de sustitución de símbolo de dígito), la prueba de copia de símbolo (SCT) y la escala analógica visual (VAS) para somnolencia después de la administración nocturna de silenciador (tabletas de doxepina).
En un estudio doble ciego de un día realizado en 565 sujetos adultos sanos con insomnio temporal, el silenciador (tabletas de doxepina) mostró cambios negativos modestos de 6 mg en SCT y VAS
En un estudio de grupo paralelo de 35 días, doble ciego, controlado con placebo con silenor (tabletas de doxepina) 3 y 6 mg en 221 adultos con insomnio crónico, hubo ligeras disminuciones en DSST y SCT en el grupo de 6 mg.
En un estudio de grupo paralelo de 3 meses, doble ciego, controlado con placebo en 240 pacientes de edad avanzada con insomnio crónico, el silenciador (tabletas de doxepina) fue de 1 mg y 3 mg comparable al placebo en DSST, SCT y VAS .
otras reacciones observadas en la evaluación previa a la comercialización de silenor (tabletas de doxepina)
Silenor (tabletas de doxepina) se administró a 1017 sujetos en ensayos clínicos en los Estados Unidos Estados miembros. Efectos secundarios emergentes del tratamiento registrados por investigadores clínicos se estandarizaron utilizando un diccionario MedDRA modificado con términos preferidos. Los A continuación se muestra una lista de términos de MedDRA que reflejan los adversos emergentes del tratamiento Reacciones informadas por sujetos tratados con silenciador (tabletas de doxepina).
Los efectos secundarios se clasifican además según el sistema del cuerpo y se enumeran en el orden la frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: Común Los efectos secundarios son aquellos que ocurren en al menos una o más ocasiones en al menos 1/100 sujetos ; Raro Los efectos secundarios son los que han ocurrido en menos de 1/100 sujetos y más de 1/1000 sujetos. Raro desventajoso Las reacciones son las que ocurrieron en menos de 1/1000 sujetos. Efecto secundario enumerados en la Tabla 1 no están en la siguiente lista de comunes EA raros y raros.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raramente: Anemia; Raramente: trombocitemia.
Enfermedad del corazón : Raramente: bloque auriculoventricular, palpitaciones, Taquicardia, extrasístoles ventriculares.
Trastornos del oído y del laberinto: Raramente: Dolor de oído, hipoakusis Enfermedad del viaje, tinnitus, perforación del tímpano.
Trastornos oculares : Raramente: Enrojecimiento de los ojos, trastornos visuales; Raramente: blefaroespasmo, diplopía, dolor ocular, disminución del flujo de lágrimas.
Trastornos gastrointestinales : Raramente: Dolor abdominal boca seca, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos; Raramente: Dispepsia Estreñimiento, recesión de encías, hematoquecia, vejiga labial.
Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Raramente: Astenia, dolor en el pecho, fatiga; Raramente: Escalofríos, trastornos comunes, edema periférico.
Trastornos hepatobiliares : Raramente: Hiperbilirrubinemia.
Trastornos del sistema inmunitario: Raramente: hipersensibilidad.
Infecciones e infestación: Raramente: bronquitis, hongo Infección, laringitis, sinusitis, infección dental, infección del tracto urinario Infección de virus ; Raramente: celulitis estafilococos, infección ocular, foliculitis, gastroenteritis viral, herpes zoster, tenosinovitis infecciosa, influenza, inferior Infección respiratoria, onicomicosis, faringitis, neumonía.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Raramente: Lesión en la espalda, caída, esguince articular; Raramente: Huesos rotos, desgarro de la piel.
Investigaciones : Raramente: Aumento del azúcar en la sangre; Raramente: La alanina aminotransferasa aumentó, la presión arterial disminuyó, la presión arterial aumento, segmento ST-T del electrocardiograma anormal, complejo QRS del electrocardiograma anormal, frecuencia cardíaca reducida, recuento de neutrófilos reducido, eje QRS anormal, Las transaminasas aumentaron.
Trastornos del metabolismo y nutricionales: Raramente: Anorexia, disminución del apetito, hipercalemia, hipermagnemia, aumento del apetito; Raramente: Hipocalemia.
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Raramente: Artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades; Raramente: Articulación Área de movimiento reducida, calambres musculares, sensación de pesadez.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Raramente: adenocarcinoma pulmonar en etapa I, melanoma maligno.
Trastornos del sistema nervioso : Común: Mareos; Raramente: Disgeusia, letargo, parasesia, síncope; Raramente: ageusia Ataxia, accidente cerebrovascular, trastorno de atención, migrañas, parálisis del sueño, síncope vasovagal, temblor.
Trastornos psiquiátricos : Raramente: sueños anormales, adaptación Mal funcionamiento, miedo, depresión; Raramente: condición confusa, aumento del estado de ánimo, Insomnio, disminución de la libido, pesadillas.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Raro: quiste mamario, dismenorrea.
Trastornos renales y urinarios: Raro: Disuria, enuresis, hemoglobinurie, nocturie.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raramente: congestión nasal, dolor faringolaringe, senos nasales, sibilancias; Raramente: Tos, crepitar los pulmones, enfermedad de nasofaringe, rinorrea, disnea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raramente: Piel Irritación; Raramente: sudor frío, dermatitis, eritema, hiperhidrosis, prurito, Sarpullido, rosácea.
Procedimientos quirúrgicos y médicos: Raro: Artrodese.
Trastornos vasculares : Raramente: Pálido ; Raramente: Sangre Presión inadecuada, hematoma, sofocos.
Además, se han informado las siguientes reacciones para otros tricíclicos y pueden ser idiosincrásicos (no dependientes de la dosis).
Alérgico: Fotosensibilización, erupción cutánea.
Hematológico: Agranulocitosis, eosinofilia, leucopenia, púrpura, Trombocitopenia.
Interacciones con productos básicos
Isoenzimas del citocromo P450
El silenor (tabletas de doxepina) se metaboliza principalmente por los isocitos del citocromo P450 hepático CYP2C19 y CYP2D6 y, en menor medida, por CYP1A2 y CYP2C9. Los inhibidores de estas isoenzimas pueden aumentar la exposición a la doxepina. Silenor (tabletas de doxepina) no es un inhibidor de los isocitos de CYP en concentraciones terapéuticamente relevantes. Se desconoce la capacidad del silenciador (tabletas de doxepina) para inducir isocimos CYP.
Cimetidina
La exposición al silenciador (tabletas de doxepina) se duplica cuando se administra cimetidina al mismo tiempo un inhibidor no específico de las isoenzimas CYP. Se recomienda una dosis máxima de 3 mg en adultos y ancianos cuando la cimetidina se usa con silenciador
es administradoAlcohol
Cuando se toma con silenciador (tabletas de doxepina), se pueden aumentar los efectos sedantes del alcohol .
Depresores del SNC y antihistamínicos sedantes
Cuando se toma con silenciador (tabletas de doxepina), los efectos calmantes de los antihistamínicos sedantes y Los depresores del SNC pueden ser potenciados.
Tolazamida
Se ha informado un caso de hipoglucemia severa en un diabético tipo II que tomó tolazamida (1 g / día) 11 días después de la adición de doxepina oral (75 mg / día).
Abuso de drogas y adicción
Tejido regulado
La doxepina no es una sustancia controlada.
Abuso
La doxepina no está asociada con el abuso animal o humano. Los médicos deben examinar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y seguir a estos pacientes de cerca y observarlos en busca de signos de abuso o abuso de doxepina (p. Ej. aumento de dosis, comportamiento de drogadicción).
Dependencia
En una breve evaluación de los eventos adversos observados durante la interrupción de la doxepina después de la administración crónica, no se observaron síntomas sugestivos de síndrome de abstinencia. Por lo tanto, la doxepina no parece crear adicción física.
Embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el silenciador (tabletas de doxepina) en mujeres embarazadas. Silenor (tabletas de doxepina) solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto. Administración de doxepina a animales preñados condujo a efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia en dosis mayores que eso dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 6 mg / día.
Cuando se administró doxepina (30, 100 y 150 mg / kg / día) por vía oral a mujeres embarazadas Ratas durante la organogénesis, toxicidad del desarrollo (mayor incidencia de anomalías estructurales fetales y pesos corporales fetales reducidos) a ≥ 100 mg / kg / día. La carga plasmática (AUC) a la dosis sin efecto para embriofetal La toxicidad del desarrollo en ratas (30 mg / kg / día) es aproximadamente 6 y 3 veces los AUC plasmáticos de doxepina y nordoxepina (el metabolito primario en humanos) cada uno con el MRHD. Cuando se administra por vía oral a conejos preñadas (10, 30 y 60 mg / kg / día) durante el período de organogénesis, pesos corporales fetales se redujeron a la dosis más alta en ausencia de toxicidad materna. Televisión de plasma Exposiciones (AUC) en la dosis sin efecto para los efectos del desarrollo (30 mg / kg / día) son aproximadamente 6 y 18 veces los AUC plasmáticos de doxepina y nordoxepina cada uno con el MRHD. Administración oral de doxepina (10, 30 y 100 mg / kg / día) las ratas durante el embarazo y la lactancia resultaron en menos sobrevivir cachorro y retraso del crecimiento temporal en la dosis más alta. Las exposiciones plasmáticas (AUC) en la dosis sin efecto con efectos adversos sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas (30 mg / kg / día) los AUC plasmáticos para doxepina son aproximadamente 3 y 2 veces y nordoxepina o. en el MRHD .
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Piensa anormal y cambia el comportamiento
- Riesgo de suicidio y empeoramiento de la depresión.
- Efectos depresivos del SNC.
Experiencia en estudios clínicos
El programa de desarrollo previo a la comercialización de Silenor incluyó doxepina HCl. en 1017 sujetos (580 pacientes con insomnio y 437 sujetos sanos) de 12 estudios llevado a cabo en los Estados Unidos. 863 de estos sujetos (580 pacientes sin sueño y 283 sujetos sanos) en seis aleatorizados, controlados con placebo Efectividad Estudios con silenciador (tabletas de doxepina) Dosis de 1 mg, 3 mg y 6 mg por hasta 3 meses a la larga.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, los datos de los estudios de silenciadores (tabletas de doxepina) proporcionan al médico una base para estimar las contribuciones relativas de fármacos y factores no medicinales a las tasas de incidencia de efectos secundarios en las poblaciones examinadas.
asociado con la interrupción del tratamiento
La proporción de sujetos que descontinuaron los estudios de fase 1, 2 y 3 para una reacción negativa fue de 0.6% en el grupo placebo en comparación con 0.4%, 1.0%, 0.7% en el silenciador (tabletas de doxepina) 1 mg, 3 mg y 6 mg grupos, cada uno. Ninguna respuesta que condujo al destete se produjo a una tasa de más del 0.5%.
Efectos secundarios observados con una incidencia de ≥ 2% en estudios controlados
La Tabla 1 muestra la incidencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento de tres estudios a largo plazo (28 a 85 días) controlados con placebo con silenciador (tabletas de doxepina) en adultos (N = 221) y sujetos mayores (N = 494) con insomnio crónico.
Las reacciones informadas por los investigadores se clasificaron utilizando un diccionario MedDRA modificado con términos preferidos para determinar la incidencia. La tabla contiene solo reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los sujetos que recibieron 3 mg o 6 mg de silenciador (tabletas de doxepina), con una incidencia mayor en los sujetos tratados con silenciador (tabletas de doxepina) que la incidencia en los sujetos tratados con placebo. max.
Los efectos secundarios más comunes del tratamiento emergente en el placebo y en todos de los grupos de dosis de silenor (tabletas de doxepina) fue somnolencia / sedación.
Estudios sobre preocupaciones de seguridad para medicamentos que promueven el sueño
Efectos farmacológicos residuales en estudios de insomnio
Cinco estudios aleatorizados controlados con placebo en adultos y ancianos evaluaron la función psicomotora al día siguiente dentro de 1 hora después del despertar usando el dsst (prueba de sustitución de símbolo de dígito), la prueba de copia de símbolo (SCT) y la escala analógica visual (VAS) para somnolencia después de la administración nocturna de silenciador (tabletas de doxepina).
En un estudio doble ciego de un día realizado en 565 sujetos adultos sanos con insomnio temporal, el silenciador (tabletas de doxepina) mostró cambios negativos modestos de 6 mg en SCT y VAS
En un estudio de grupo paralelo de 35 días, doble ciego, controlado con placebo con silenor (tabletas de doxepina) 3 y 6 mg en 221 adultos con insomnio crónico, hubo ligeras disminuciones en DSST y SCT en el grupo de 6 mg.
En un estudio de grupo paralelo de 3 meses, doble ciego, controlado con placebo en 240 pacientes de edad avanzada con insomnio crónico, el silenciador (tabletas de doxepina) fue de 1 mg y 3 mg comparable al placebo en DSST, SCT y VAS .
otras reacciones observadas en la evaluación previa a la comercialización de silenor (tabletas de doxepina)
Silenor (tabletas de doxepina) se administró a 1017 sujetos en ensayos clínicos en los Estados Unidos Estados miembros. Efectos secundarios emergentes del tratamiento registrados por investigadores clínicos se estandarizaron utilizando un diccionario MedDRA modificado con términos preferidos. Los A continuación se muestra una lista de términos de MedDRA que reflejan los adversos emergentes del tratamiento Reacciones informadas por sujetos tratados con silenciador (tabletas de doxepina).
Los efectos secundarios se clasifican además según el sistema del cuerpo y se enumeran en el orden la frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: Común Los efectos secundarios son aquellos que ocurren en al menos una o más ocasiones en al menos 1/100 sujetos ; Raro Los efectos secundarios son los que han ocurrido en menos de 1/100 sujetos y más de 1/1000 sujetos. Raro desventajoso Las reacciones son las que ocurrieron en menos de 1/1000 sujetos. Efecto secundario enumerados en la Tabla 1 no están en la siguiente lista de comunes EA raros y raros.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raramente: Anemia; Raramente: trombocitemia.
Enfermedad del corazón : Raramente: bloque auriculoventricular, palpitaciones, Taquicardia, extrasístoles ventriculares.
Trastornos del oído y del laberinto: Raramente: Dolor de oído, hipoakusis Enfermedad del viaje, tinnitus, perforación del tímpano.
Trastornos oculares : Raramente: Enrojecimiento de los ojos, trastornos visuales; Raramente: blefaroespasmo, diplopía, dolor ocular, disminución del flujo de lágrimas.
Trastornos gastrointestinales : Raramente: Dolor abdominal boca seca, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos; Raramente: Dispepsia Estreñimiento, recesión de encías, hematoquecia, vejiga labial.
Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Raramente: Astenia, dolor en el pecho, fatiga; Raramente: Escalofríos, trastornos comunes, edema periférico.
Trastornos hepatobiliares : Raramente: Hiperbilirrubinemia.
Trastornos del sistema inmunitario: Raramente: hipersensibilidad.
Infecciones e infestación: Raramente: bronquitis, hongo Infección, laringitis, sinusitis, infección dental, infección del tracto urinario Infección de virus ; Raramente: celulitis estafilococos, infección ocular, foliculitis, gastroenteritis viral, herpes zoster, tenosinovitis infecciosa, influenza, inferior Infección respiratoria, onicomicosis, faringitis, neumonía.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Raramente: Lesión en la espalda, caída, esguince articular; Raramente: Huesos rotos, desgarro de la piel.
Investigaciones : Raramente: Aumento del azúcar en la sangre; Raramente: La alanina aminotransferasa aumentó, la presión arterial disminuyó, la presión arterial aumento, segmento ST-T del electrocardiograma anormal, complejo QRS del electrocardiograma anormal, frecuencia cardíaca reducida, recuento de neutrófilos reducido, eje QRS anormal, Las transaminasas aumentaron.
Trastornos del metabolismo y nutricionales: Raramente: Anorexia, disminución del apetito, hipercalemia, hipermagnemia, aumento del apetito; Raramente: Hipocalemia.
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Raramente: Artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades; Raramente: Articulación Área de movimiento reducida, calambres musculares, sensación de pesadez.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Raramente: adenocarcinoma pulmonar en etapa I, melanoma maligno.
Trastornos del sistema nervioso : Común: Mareos; Raramente: Disgeusia, letargo, parasesia, síncope; Raramente: ageusia Ataxia, accidente cerebrovascular, trastorno de atención, migrañas, parálisis del sueño, síncope vasovagal, temblor.
Trastornos psiquiátricos : Raramente: sueños anormales, adaptación Mal funcionamiento, miedo, depresión; Raramente: condición confusa, aumento del estado de ánimo, Insomnio, disminución de la libido, pesadillas.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Raro: quiste mamario, dismenorrea.
Trastornos renales y urinarios: Raro: Disuria, enuresis, hemoglobinurie, nocturie.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raramente: congestión nasal, dolor faringolaringe, senos nasales, sibilancias; Raramente: Tos, crepitar los pulmones, enfermedad de nasofaringe, rinorrea, disnea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raramente: Piel Irritación; Raramente: sudor frío, dermatitis, eritema, hiperhidrosis, prurito, Sarpullido, rosácea.
Procedimientos quirúrgicos y médicos: Raro: Artrodese.
Trastornos vasculares : Raramente: Pálido ; Raramente: Sangre Presión inadecuada, hematoma, sofocos.
Además, se han informado las siguientes reacciones para otros tricíclicos y pueden ser idiosincrásicos (no dependientes de la dosis).
Alérgico: Fotosensibilización, erupción cutánea.
Hematológico: Agranulocitosis, eosinofilia, leucopenia, púrpura, Trombocitopenia.
La doxepina se administra habitualmente para indicaciones distintas al insomnio en dosis de 10 a 50 veces más altas que la dosis más alta recomendada de silenciador.
Los signos y síntomas asociados con la doxepina en dosis muchas veces más altas como la dosis máxima recomendada (dosis excesiva) de silenciador (tabletas de doxepina) para el tratamiento del insomnio se describen, al igual que los signos y síntomas asociados con los superiores un múltiplo de la dosis máxima recomendada (sobredosis crítica).
Signos y síntomas de dosis excesivas
Los siguientes efectos secundarios se han asociado con el uso de doxepina en dosis superiores a 6 mg.
Efectos anticolinérgicos: Estreñimiento y retención urinaria.
Sistema nervioso central: Desorientación, alucinaciones, sordera Parestesia, síntomas extrapiramidales, convulsiones, discinesia tardía.
Cardiovascular: Hipotensión.
Gastrointestinal: estomatitis aftosa, indigestión.
Endocrino: aumento de la libido, hinchazón testicular, ginecomastia Hombres, aumento de senos y galactorrea en mujeres, elevados o inferiores niveles de azúcar en la sangre y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Otro: tinnitus, aumento de peso, sudoración, rubor, ictericia, alopecia, Exacerbación del asma y la hiperpirexia (en relación con la clorpromazina).
Signos y síntomas de sobredosis crítica
Las manifestaciones de una sobredosis crítica de doxepina son: latidos cardíacos irregulares, hipotensión severa, calambres y depresión del SNC, incluido el coma. Los cambios en el electrocardiograma, especialmente en el eje o ancho QRS, son indicadores clínicamente significativos de la toxicidad de los compuestos tricíclicos. Otros signos de sobredosis pueden ser, pero no se limitan a: confusión, dificultad para concentrarse, alucinaciones visuales temporales, pupilas avanzadas, excitación, reflejos hiperactivos, estupor, somnolencia, rigidez muscular, vómitos, hipotermia, hiperpirexia.
Administración recomendada
A medida que cambia el manejo del complejo de sobredosis, se recomienda que el médico se comunique con un puesto de control de intoxicaciones para obtener información actual sobre el tratamiento. También se debe considerar la posibilidad de tomar múltiples medicamentos.
Si se sospecha una sobredosis, se debe obtener un ECG y un control cardíaco debe iniciarse de inmediato. El tracto respiratorio del paciente debe estar protegido se debe establecer una línea intravenosa y se debe producir contaminación por magendum iniciado. Al menos seis horas de observación con monitorización cardíaca y Observación de signos de SNC o depresión respiratoria, hipotensión, corazón Se recomiendan encarecidamente disritmias y / o bloques de alambre y convulsiones. Si Los signos de toxicidad aparecen en cualquier momento durante este tiempo, monitoreo extendido es recomendable. Hay informes de casos de pacientes que sucumben a disritmias fatales tarde después de una sobredosis; Estos pacientes tenían evidencia clínica de envenenamiento significativo antes de la muerte y la mayoría recibió una descontaminación gastrointestinal insuficiente. El monitoreo de los niveles plasmáticos de drogas no debe guiar el manejo del paciente.
Descontaminación gastrointestinal
Todos los pacientes sospechosos de sobredosis deben recibir descontaminación gastrointestinal. Esto debe incluir lavado gástrico de gran volumen, seguido de la administración de Carbono activado. Si la conciencia se ve afectada, las vías respiratorias deben estar aseguradas delante del lavado. La emesis está contraindicada.
Cardiovascular
Una duración máxima de QRS de plomo en la extremidad de ≥ 0.10 segundos puede ser la mejor indicación de una sobredosis severa. La alcalinización sérica con bicarbonato de sodio intravenoso debe usarse para mantener el pH sérico en el rango de 7.45 a 7.55 para pacientes con disritmias y / o agrandamiento de QRS. Si la respuesta del pH es insuficiente, también se puede usar hiperventilación. El uso simultáneo de hiperventilación y bicarbonato de sodio debe realizarse con extrema precaución y monitoreo frecuente del pH. Un pH> 7.60 o un pCO2 <20 mm Hg no es deseable. Las disritmias que no responden a la terapia con bicarbonato de sodio / hiperventilación pueden responder a lidocaína o fenitoína. Los antiarrítmicos tipo 1A y 1C generalmente están contraindicados (p. Ej., Chinidina, disopiramida y procainamida).
En casos raros, la hemoperfusión puede ser beneficiosa para la inestabilidad cardiovascular refractaria aguda en pacientes con toxicidad aguda. Sin embargo, la hemodiálisis, la diálisis peritoneal, las transfusiones de intercambio y la diuresis forzada generalmente se han informado como ineficaces en el tratamiento de la intoxicación por compuestos tricíclicos.
sistema nervioso central
Se recomienda la intubación temprana en pacientes con depresión del sistema nervioso central debido a la posibilidad de deterioro abrupto. Las convulsiones deben controlarse con benzodiacepinas o, si son ineficaces, con otros anticonvulsivos (p. Ej. fenobarbital o fenitoína). No se recomienda la fisostigmina, excepto para tratar síntomas potencialmente mortales que no han respondido a otras terapias, y luego solo en consulta con un centro de control de intoxicaciones.
Cuidados psiquiátricos
Debido a que la sobredosis es a menudo deliberada, los pacientes pueden intentar suicidarse de otras maneras durante la fase de recuperación. La derivación psiquiátrica puede ser apropiada.
Manejo pediátrico
Los principios de manejo de sobredosis en niños y adultos son similares. Está recomendó encarecidamente que el médico se comunique con el centro local de control de regalos para tratamiento pediátrico específico.
Absorción
El tiempo medio hasta las concentraciones máximas (Tmax) de doxepina ocurrió a las 3.5 horas posdosis después de la administración oral de una dosis de 6 mg en voluntarios sanos en ayunas. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de silenciador (tabletas de doxepina) aumentaron aproximadamente una dosis proporcionalmente Sabio para dosis de 3 mg y 6 mg. El AUC aumentó en un 41% y la Cmáx en un 15%% cuando se administraron 6 mg de silenciador (tabletas de doxepina) con una comida rica en grasas. Además, comparado cuando ayunó, Tmax se retrasó aproximadamente 3 horas. Por lo tanto para Se recomienda un inicio más rápido y minimizar el potencial de efectos al día siguiente que el silenciador (tabletas de doxepina) no se toman dentro de las 3 horas posteriores a la comida.
Distribución
Silenor (tabletas de doxepina) está ampliamente distribuido en el tejido corporal. El volumen aparente medio de distribución después de una dosis oral única de 6 mg de silenciador (tabletas de doxepina) a voluntarios sanos fue de 11.930 litros. Alrededor del 80% del silenciador (tabletas de doxepina) se une a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Después de la administración oral, el silenciador (tabletas de doxepina) se metaboliza en gran medida por oxidación y desmetilación. El metabolito primario es N-desmetildoxepina (nordoxepina).
El metabolito primario sufre una mayor biotransformación a los conjugados de glucurónido.
In vitro Los estudios han demostrado que CYP2C19 y CYP2D6 son las principales enzimas involucrado en el metabolismo de doxepina y que CYP1A2 y CYP2C9 están involucrados en a menor extensión.
La doxepina no parece tener ningún efecto inhibidor sobre las enzimas CYP humanas en concentraciones terapéuticas. Se desconoce el potencial de la doxepina para inducir enzimas metabolizadoras. La doxepina no es un sustrato sintético.
Eliminación
La doxepina se excreta principalmente en la orina en forma de conjugados de glucurónido.
Menos del 3% de una dosis de doxepina se excreta en la orina como compuesto original o nordoxepina. La vida media terminal aparente (t ½) del fraude con doxepina 15.3 horas y para nordoxepina 31 horas.
However, we will provide data for each active ingredient