Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Formas farmacéuticas y fortalezas
- 60 mg, amarillo redondo, comprimidos recubiertos con película, grabados con DSC L60 en un lado
- 30 mg, rosa redondo, comprimidos recubiertos con película, grabados con DSC L30 en un lado
- 15 mg, naranja, redondo, comprimidos recubiertos con película, grabado con DSC L15 en un lado
Almacenamiento y manejo
SAVAYSA (edoxaban) se entrega como tabletas redondas, recubiertas con película, no tóxicas que contienen tosilato de edoxabán corresponde a 60, 30 o 15 mg de SAVAYSA, envasados en botellas y ampollas.
Max
Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F); Excursiones hasta 15 permitidas ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).
Mantener fuera del alcance de los niños.
Hecho por: Daiichi Sankyo Co., LTD. Tokio 103-8426 Japón Expulsado por: Daiichi Sankyo, Inc. Parsippany, Nueva Jersey 07054, EE. UU. Revisado el: sep 2017
Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular Y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular
SAVAYSA se muestra para reducir El riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (SE) en pacientes con no valvular Fibrilación auricular (NVAF).
Restricción de uso para NVAF
SAVAYSA no debe usarse en Pacientes con CrCL> 95 ml / min debido a un mayor riesgo isquémico Golpe en comparación con la warfarina.
Tratamiento de la vena profunda Trombosis y embolia pulmonar
SAVAYSA es para eso Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) después de 5 hasta 10 días de primera terapia con un anticoagulante parenteral.
Fibrilación auricular no valvular
La dosis recomendada de SAVAYSA es de 60 mg por vía oral una vez al día. Califique el aclaramiento de creatinina según lo calculado utilizando el Ecuación de Cockcroft-Gault *, antes de comenzar la terapia con SAVAYSA. No usar SAVAYSA en pacientes con CrCL> 95 ml / min.
Reduzca la dosis de SAVAYSA a 30 mg una vez al día en pacientes con CrCL 15 a 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 años) x (peso en kg) x (0.85 si es mujer) / (72 x creatinina en mg / dL).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
La dosis recomendada de SAVAYSA es de 60 mg por vía oral una vez al día después de 5 a 10 días de primera terapia con un parenteral Anticoagulante.
La dosis recomendada de SAVAYSA es de 30 mg una vez al día Pacientes con CrCL 15 a 50 ml / min, pacientes que pesen menos de o igual a 60 kg o pacientes que toman ciertos medicamentos inhibidores de la P-gp que lo acompañan basado en datos de ensayos clínicos en esta indicación.
Información administrativa
Si se omite una dosis de SAVAYSA, se debe tomar la dosis tan pronto como sea posible el mismo día. La dosis debe continuar al día siguiente de acuerdo con el horario normal de dosificación. La dosis no debe duplicarse para hacer hasta una dosis olvidada.
SAVAYSA se puede tomar como alimento.
Transición hacia o desde SAVAYSA
Transición a SAVAYSA
Desde | A | Recomendación |
Warfarina u otros antagonistas de la vitamina K | SAVAYSA | descontinuar la warfarina y comenzar SAVAYSA si el INR es ≤ 2.max. En pacientes que reciben 30 mg de SAVAYSA, reduzca la dosis a 15 mg y comience con warfarina al mismo tiempo. El INR debe medirse al menos semanalmente y poco antes de la dosis diaria de SAVAYSA para minimizar la influencia de SAVAYSA en las mediciones de INR. Una vez que se alcanza un INR estable ≥ 2.0, SAVAYSA debe suspenderse y la warfarina continuará |
SAVAYSA | Warfarina | Opción parenteral: administrar la interrupción de savaysa y un anticoagulante parenteral y warfarina en el momento de la próxima dosis planificada de SAVAYSA. Una vez un INR estable ≥ 2.max Suspenda Savaysa por al menos 24 horas Horas antes de intervenciones invasivas o quirúrgicas debido al riesgo de sangrado. Si la operación no puede retrasarse Existe un mayor riesgo de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse contra la urgencia de la intervención. SAVAYSA se puede reiniciar después el procedimiento quirúrgico u otro tan pronto como se haya realizado una hemostasia adecuada encontró que el tiempo para comenzar los efectos farmacodinámicos es 1-2 Horario de apertura. Administrar un anticoagulante parenteral y luego cambie a SAVAYSA oral si se pueden tomar medicamentos orales durante o no después de la cirugía. Opciones de administraciónPara pacientes que no pueden tragar tabletas enteras Las tabletas SAVAYSA se pueden triturar y mezclar con 2 a 3 onzas de agua y administrado inmediatamente por vía oral o por un tubo gástrico. Aplastado Las tabletas también se pueden mezclar en salsa de manzana y administrar por vía oral de inmediato. |
SAVAYSA está contraindicado en pacientes con:
- Sangrado patológico activo.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Reducción de la efectividad en la fibrilación auricular no valvular Pacientes con CrCL> 95 ml / min
SAVAYSA no debe usarse en pacientes con CrCL> 95 ml / min. En el estudio aleatorizado ENGAGE AF-TIMI 48, pacientes con NVAF con CrCL> 95 ml / min tuvieron una mayor tasa de accidente cerebrovascular isquémico con SAVAYSA 60 mg diarios en comparación con pacientes con warfarina. Otro en estos pacientes Se debe usar anticoagulante.
Mayor riesgo de accidente cerebrovascular Al descontinuar SAVAYSA en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Interrupción temporal de un anticoagulante oral en La falta de anticoagulación alternativa adecuada aumenta el riesgo de eventos isquémicos. Si SAVAYSA está configurado por un motivo diferente al sangrado patológico o finalización de un curso de terapia. con otro anticoagulante como se describe en las instrucciones de transición.
Riesgo de sangrado
SAVAYSA aumenta el riesgo de sangrado y puede causarlo sangrado severo y potencialmente mortal. Evalúe inmediatamente los signos o síntomas de pérdida de sangre.
Detenga SAVAYSA en pacientes con patología activa Sangrado.
El uso simultáneo de medicamentos que afectan la hemostasia puede Aumentar el riesgo de sangrado. Estos incluyen aspirina y otros inhibidores de la agregación plaquetaria Agentes, otros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, uso crónico de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), recaptación selectiva de serotonina Inhibidores e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina.
Reversión de efectos anticoagulantes
No hay una forma establecida de revertir el anticoagulante Efectos de SAVAYSA, que se espera que dure aproximadamente 24 horas después de la última dosis. El efecto anticoagulante de SAVAYSA no puede ser confiable monitoreado con pruebas de laboratorio estándar. Un agente de inversión específico para edoxaban no está disponible. La hemodiálisis no hace una contribución significativa lanzamiento de edoxaban. Sulfato de protamina, No se espera que la vitamina K y el ácido tranexámico reviertan el anticoagulante Actividad SAVAYSA. El uso de concentrados complejos de protrombina (PCC) o otras reversiones de prokoagulanos, como el complejo de protrombina activada El concentrado (APCC) o el factor VIIa recombinante (rFVIIa) pueden considerarse, pero lo han hecho no evaluado en estudios de resultados clínicos. Cuando se usan PCC, monitoreo del efecto anticoagulante del edoxabán la prueba de coagulación (PT, INR o aPTT) o la actividad anti-FXa no es útil y no lo es aconsejable.
Anestesia espinal / epidural o punción
Si es anestesia neuraxial (anestesia espinal / epidural) o La punción espinal / epidural se usa para tratar pacientes con antitrombóticos Los medios para prevenir complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollarse un hematoma epidural o espinal que puede conducir a largo plazo o permanentemente Parálisis.
El riesgo de estos eventos puede ser determinado por el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso simultáneo de Medicamentos que afectan la hemostasia. Apartamento nuevo epidural o intratecal Los catéteres no deben retirarse antes de las 12 horas posteriores a la última Administración de SAVAYSA. La próxima dosis de SAVAYSA no debe administrarse antes de 2 horas después de que se haya quitado el catéter. El riesgo también puede ser aumentado por punción epidural o espinal traumática o repetida.
Con frecuencia, controle a los pacientes para detectar signos y síntomas deterioro neurológico (p. ej. entumecimiento o debilidad de las piernas, intestino o disfunción de la vejiga). Cuando se identifican complicaciones neurológicas, diagnóstico urgente y El tratamiento es necesario. Antes del procedimiento neuraxial, el médico debe hacerlo considere los beneficios potenciales versus el riesgo en pacientes anticoagulantes o en Pacientes anticoagulantes para tromboprofilaxis.
Pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o de moderada a grave Mitralstenosis
La seguridad y efectividad de SAVAYSA no ha sido estudiada en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o estenosis mitral moderada a grave. SAVAYSA no está recomendado para uso en estos pacientes.
Información de asesoramiento al paciente
Adivina eso al paciente Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación ).
Max.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Edoxaban no era cancerígeno cuando se administra diariamente a Ratones y ratas por sonda oral por hasta 104 semanas. La dosis más alta probada (500 mg / kg / día) en ratones machos y hembras fue 3 y 6 veces, o el humano Exposición (AUC) a la dosis humana de 60 mg / día y las dosis más altas probadas en las ratas macho (600/400 mg / kg / día) y hembra (200 mg / kg / día) fueron 8 y 14 veces exposición humana a la dosis humana de 60 mg / día.
Edoxaban y su metabolito específico humano M-4 fueron Las pruebas de aberración cromosómica genotóxica in vitro no fueron genotóxicas la mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames), in vitro humano Prueba de micronúcleos linfocitos, prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo, in prueba de micronúcleos hepáticos de rata in vivo y síntesis de ADN no planificada in vivo Prueba.
Edoxaban no tuvo efectos de fertilidad y temprano desarrollo embrionario en ratas en dosis de hasta 1000 mg / kg / día (162 veces más dosis humana de 60 mg / día normalizada en la superficie del cuerpo).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Datos disponibles sobre el uso de SAVAYSA en mujeres embarazadas insuficiente para determinar si los riesgos relacionados con las drogas son indeseables Resultados de desarrollo. En estudios de desarrollo animal que no tienen negativos Se observaron efectos en el desarrollo cuando se administró edoxaban por vía oral ratas y conejos preñados hasta 16 veces y 8 veces durante la organogénesis respectivamente, exposición humana si se basa en la superficie corporal y el AUC o. (ver Datos).
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y Se desconoce el aborto espontáneo para la población especificada. Todos los embarazos tienen uno riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otras consecuencias adversas. En los Estados Unidos Población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y El aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
El embarazo plantea un mayor riesgo de tromboembolismo Esto es mayor para las mujeres con enfermedades tromboembólicas subyacentes y ciertas Condiciones de embarazo de alto riesgo. Los datos publicados describen que las mujeres con uno En la historia de la trombosis venosa existe un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo.
Efectos secundarios fetales / neonatales
El uso de anticoagulantes, incluido el edoxabán, puede aumentar El riesgo de sangrado en el feto y los recién nacidos. Monitoree a los recién nacidos para que se desangren.
Trabajo o entrega
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluidas las mujeres embarazadas Las mujeres corren el riesgo de sangrar. Uso de SAVAYSA durante el parto o el parto a las mujeres Aquellos que reciben anestesia neuraxial pueden provocar anestesia epidural o anestesia espinal Hematomas. Considere usar un anticoagulante de acción más corta como entrega hert].
Datos
Datos animales
Se llevaron a cabo estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos preñados durante la organogénesis. En ratas, no se observó malformación cuando edoxaban se administró por vía oral a dosis de hasta 300 mg / kg / día o 49 veces la dosis humana de 60 mg / día normalizada en la superficie corporal Área. Se produjo un aumento de la pérdida posterior a la implantación a 300 mg / kg / día, pero esto sí El efecto puede ser secundario al sangrado vaginal materno observado a esta dosis. En conejos, dosis de hasta 600 mg / kg / día (49 veces el Exposición humana a una dosis de 60 mg / día si se basa en el AUC). Embrión fetal las toxicidades ocurrieron a dosis tóxicas maternas y estuvieron ausentes o pequeñas vesícula biliar fetal a 600 mg / kg / día y aumento de la pérdida después de la implantación, aumento del aborto espontáneo y disminución de los fetos vivos y el peso fetal Dosis iguales o superiores a 200 mg / kg / día, iguales o superiores a 20 veces la exposición humana.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, edoxaban fue administrado por vía oral durante el período de organogénesis y por Lactancia día 20 en dosis de hasta 30 mg / kg / día, hasta 3 veces el humano Exposición cuando se basa en AUC. Sangrado vaginal en ratas preñadas y retardado Se observó evitación de la respuesta (prueba de aprendizaje) en la descendencia femenina a 30 mg / kg / día.
Lactancia materna
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de edoxaban en humanos La leche o sus efectos sobre el niño que amamanta o sobre la producción de leche. Edoxaban estuvo presente en la leche de rata. Debido al potencial de efectos secundarios graves Las reacciones en lactantes, incluido el sangrado, aconsejan a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con SAVAYSA
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no lo hacen sido fundado.
Aplicación geriátrica
Del total de pacientes en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) tenían 65 años o más, mientras que 2838 (41%) tenían 75 años o más. En Hokusai VTE, 1334 (32%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 560 (14%) los pacientes tenían 75 años o más. En estudios clínicos, la efectividad y seguridad de SAVAYSA fue similar en pacientes mayores (65 años o mayores) y más jóvenes.
Insuficiencia renal
El aclaramiento renal representa aproximadamente el 50% de la aclaramiento total de edoxabán. Como resultado, los niveles sanguíneos de edoxabán aumentan en pacientes con insuficiencia renal en comparación con pacientes con mayor función renal Función. Reduzca la dosis de SAVAYSA a 30 mg una vez al día en pacientes con CrCL 15-50 ml / min. Hay datos clínicos limitados con SAVAYSA en pacientes con CrCL < 15 ml / min; Por lo tanto, SAVAYSA no se recomienda en estos pacientes. Hemodiálisis no hace una contribución significativa a la autorización de SAVAYSA.
Mejorado como función renal y niveles sanguíneos de edoxabán Disminución, el riesgo de un accidente cerebrovascular isquémico aumenta en pacientes con NVAF
Insuficiencia hepática
El uso de SAVAYSA en pacientes con moderada o grave Insuficiencia hepática (Child-Pugh B y C) no se recomienda como estos pacientes puede tener trastornos de coagulación intrínseca. No se requiere reducción de dosis Pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A).
baja consideración del peso corporal en pacientes tratados por TVP Y / o PE
Basado en la experiencia clínica del Hokusai VTE Estudie, reduzca la dosis de SAVAYSA a 30 mg en pacientes con un peso corporal menor o igual igual a 60 kg.
Estudios sobre interacciones in vitro con drogas
Los estudios in vitro muestran que el edoxabán no inhibe las principales enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4) y no induce CYP1A2, CYP3A4 o el transportador P-gp (MDR1). En Los datos vitro también muestran que edoxaban no inhibe lo siguiente Transportador en concentraciones clínicamente relevantes: P-gp, el anión orgánico Transportadores OAT1 u OAT3; los transportadores de cationes orgánicos OCT1 u OCT2; o el polipéptidos de transporte de iones orgánicos OATP1B1 u OATP1B3. Edoxaban es uno Sustrato del transportador P-gp.
Efectos de otras drogas en SAVAYSA
Los efectos de la amiodarona concomitante, ciclosporina, Dronedaron, eritromicina, ketoconazol, quinidina, verapamilo y rifampicina La exposición a edoxabán se muestra en la Figura 12.1.
Figura 12.1: Resumen de los resultados del estudio de interacción farmacológica
Efectos del edoxabán sobre otros medicamentos
Edoxaban aumentó la Cmáx de los administrados al mismo tiempo digoxina en un 28%; sin embargo, el AUC no se vio afectado. Edoxaban no tuvo efecto La Cmáx y el AUC de quinidina.
Edoxaban redujo la Cmáx y el AUC al mismo tiempo verapamilo administrado en un 14% o.
Resumen de riesgos
Datos disponibles sobre el uso de SAVAYSA en mujeres embarazadas insuficiente para determinar si los riesgos relacionados con las drogas son indeseables Resultados de desarrollo. En estudios de desarrollo animal que no tienen negativos Se observaron efectos en el desarrollo cuando se administró edoxaban por vía oral ratas y conejos preñados hasta 16 veces y 8 veces durante la organogénesis respectivamente, exposición humana si se basa en la superficie corporal y el AUC o. (ver Datos).
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y Se desconoce el aborto espontáneo para la población especificada. Todos los embarazos tienen uno riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otras consecuencias adversas. En los Estados Unidos Población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y El aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
El embarazo plantea un mayor riesgo de tromboembolismo Esto es mayor para las mujeres con enfermedades tromboembólicas subyacentes y ciertas Condiciones de embarazo de alto riesgo. Los datos publicados describen que las mujeres con uno En la historia de la trombosis venosa existe un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo.
Efectos secundarios fetales / neonatales
El uso de anticoagulantes, incluido el edoxabán, puede aumentar El riesgo de sangrado en el feto y los recién nacidos. Monitoree a los recién nacidos para que se desangren.
Trabajo o entrega
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluidas las mujeres embarazadas Las mujeres corren el riesgo de sangrar. Uso de SAVAYSA durante el parto o el parto a las mujeres Aquellos que reciben anestesia neuraxial pueden provocar anestesia epidural o anestesia espinal Hematomas. Considere usar un anticoagulante de acción más corta como entrega hert].
Datos
Datos animales
Se llevaron a cabo estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos preñados durante la organogénesis. En ratas, no se observó malformación cuando edoxaban se administró por vía oral a dosis de hasta 300 mg / kg / día o 49 veces la dosis humana de 60 mg / día normalizada en la superficie corporal Área. Se produjo un aumento de la pérdida posterior a la implantación a 300 mg / kg / día, pero esto sí El efecto puede ser secundario al sangrado vaginal materno observado a esta dosis. En conejos, dosis de hasta 600 mg / kg / día (49 veces el Exposición humana a una dosis de 60 mg / día si se basa en el AUC). Embrión fetal las toxicidades ocurrieron a dosis tóxicas maternas y estuvieron ausentes o pequeñas vesícula biliar fetal a 600 mg / kg / día y aumento de la pérdida después de la implantación, aumento del aborto espontáneo y disminución de los fetos vivos y el peso fetal Dosis iguales o superiores a 200 mg / kg / día, iguales o superiores a 20 veces la exposición humana.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, edoxaban fue administrado por vía oral durante el período de organogénesis y por Lactancia día 20 en dosis de hasta 30 mg / kg / día, hasta 3 veces el humano Exposición cuando se basa en AUC. Sangrado vaginal en ratas preñadas y retardado Se observó evitación de la respuesta (prueba de aprendizaje) en la descendencia femenina a 30 mg / kg / día.
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en más detalles en otras secciones de la información de prescripción.
- Mayor riesgo de accidente cerebrovascular con interrupción de SAVAYSA en pacientes con NVAF
- Anestesia espinal / epidural o punción
Los efectos secundarios más graves informados con SAVAYSA estaban asociados con sangrado.
Experiencia en estudios clínicos
Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Drogas y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de SAVAYSA se evaluó en el STUDIE AF-TIMI 48 y estudios de TEV de Hokusai en 11.130 pacientes expuestos a SAVAYSA 60 mg y 7002 pacientes que estuvieron expuestos a SAVAYSA 30 mg una vez al día.
El estudio ENGAGE AF-TIMI 48
El estudio mediano se encuentra en el estudio ACTUAL AF-TIMI 48 exposición a SAVAYSA y fraude en grupos de tratamiento con warfarina 2.5 años.
El sangrado fue la razón más común para el tratamiento descontinuar. El sangrado resultó en la interrupción del tratamiento en 3.9% y 4.1% de los pacientes en los grupos de tratamiento SAVAYSA 60 mg o.
En la población total, el sangrado mayor fue menor el grupo SAVAYSA en comparación con el grupo warfarina [HR 0.80 (0.70, 0.91), p <0.001]. La Tabla 6.1 muestra eventos hemorrágicos importantes (porcentaje de pacientes con al menos un evento de sangrado por año) para la población especificada (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tabla 6.1: Eventos de sangrado adjudicados para NVAF
Pacientes con CrCL ≤ 95 ml / min *
El lado más común de una especialidad El evento de sangrado fue el tracto gastrointestinal (IG) . La tabla 6.2 muestra el número desde y la velocidad a la que los pacientes experimentaron hemorragia gi en SAVAYSA 60 mg y grupos de tratamiento con warfarina.
Tabla 6.2: Eventos de sangrado gastrointestinal para NVAF
Pacientes con CrCL ≤ 95 ml / min *
Eventa | SAVAYSA 60 mgb N = 5417 n (% / año) |
Warfarina N = 5485 n (% / año) |
SAVAYSA 60 mg vs. Warfarina HR (IC 95%) |
Sangrado abundantec | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Sangrado intracraneal (ICH)d | 53 (0.5) | 122 (1.0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Golpe hemorrágico | 33 (0.3) | 69 (0.6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Otro I | 20 (0.2) | 55 (0.5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Ee | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Sangrado mortalf | 21 (0.2) | 42 (0.4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
YO | 19 (0.2) | 36 (0.3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
No intracraneal | 2 (<0.1) | 6 (<0.1) | – |
Abreviaturas: HR = Relación de riesgo versus Warfarina, CI =
Intervalo de confianza, n = número de pacientes con eventos, N = número de pacientes
en la población * La duración del tratamiento es durante el tratamiento o dentro de los 2 días posteriores al destete Estudiar tratamiento. La diferencia en la tasa de accidente cerebrovascular hemorrágico de la Tabla 14.1 es La Tabla 14.1 incluye eventos que ocurren durante el tratamiento o dentro de los 3 días tratamiento al final del estudio y esta tabla solo incluye pacientes con CrCL ≤ 95 ml / min. a un sujeto puede incluirse en múltiples subcategorías si es así Un evento para estas categorías. b Contiene todos los pacientes asignados al azar con CrCL ≤ 95 ml / min 60 mg una vez al día, incluidos los reducidos a 30 mg una vez diariamente debido a condiciones de inicio predeterminadas. c Un evento hemorrágico importante (el estudio fue el criterio de valoración principal de seguridad) definido como sangrado clínicamente abierto que cumplió uno de los siguientes criterios: sangrado mortal; sangrado sintomático en un punto crítico como retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraarticular, intraarticular, Pericardio o intramuscularmente con síndrome compartimental; uno clínicamente abierto evento hemorrágico que causó una caída de hemoglobina de al menos 2.0 g / dL (o una caída Hematocrito de al menos 6.0% en ausencia de datos de hemoglobina) si ajustado para transfusiones (transfusión de 1 unidad = 1.0 g / dL cae Hemoglobina). d Incluyo accidente cerebrovascular hemorrágico primario, hemorragia subaracnoidea hemorragia epidural / subdural y accidente cerebrovascular isquémico con hemorragia severa Conversión. e El sangrado gastrointestinal (GI) incluye sangrado superior e inferior Tracto GI. El sangrado del tracto gi inferior incluye sangrado rectal. f El sangrado mortal es un evento de sangrado durante todo el tratamiento y Juicio directo a la muerte dentro de los 7 días. |
La tasa de anemia relacionada Los efectos secundarios fueron mayores con SAVAYSA 60 mg que con warfarina (9.6% vs. 6.8%).
Las tasas comparativas de los más importantes El sangrado de SAVAYSA y warfarina fueron generalmente consistentes en los subgrupos (ver Figura 6.1). Las tasas de sangrado aparecieron más altas tanto en el tratamiento bajo (SAVAYSA como en el warfarina) en los siguientes subgrupos de pacientes: los que reciben aspirina aquellos en los Estados Unidos que tienen más de 75 años y aquellos con los reducidos Función renal.
Figura 6.1: 2 derrotas en la Liga de Campeones
AF-TIMI 48 * estudio
SAVAYSA N = 5417 n (% / año) |
Warfarina N = 5485 n (% / año) |
|
Sangrado gastrointestinal (GI) severoa | 205 (1.78) | 150 (1.27) |
GI superior | 123 (1.06) | 88 (0,74) |
Bajo GIb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Sangrado GI severo | 16 (0.14) | 17 (0.14) |
Sangrado mortal de IG | 1 (<0.1) | 2 (<0.1) |
* Durante o dentro de los 2 días posteriores al final del tratamiento del estudio a El sangrado gi se definió como GI B superior o inferior inferior por ubicación El sangrado gastrointestinal contiene sangrado anorrectal c GUSTO - Sangrado severo o potencialmente mortal que causa compromiso hemodinámico y requiere intervención |
* Durante o dentro de 2 días Aborto del tratamiento del estudio Nota: la figura anterior muestra efectos en diferentes Subgrupos que son todas características básicas y la mayoría de las cuales fueron dado. Los límites de confianza del 95% mostrados no tienen en cuenta cuántas comparaciones se han hecho, ni refleja el efecto de una factor especial después del ajuste para todos los demás factores. Aparente homogeneidad o la heterogeneidad entre grupos no debe sobreinterpretarse.
otros efectos secundarios
El no sangrado más común Los efectos secundarios (≥ 1%) de SAVAYSA 60 mg en comparación con la warfarina fueron: (4.2% vs. 4.1%) y pruebas anormales de la función hepática (4.8% vs. 4.6%).
Enfermedad pulmonar intersticial (EII) se ha informado como un evento adverso grave en el tratamiento de SAVAYSA 60 mg y warfarina a 15 (0.2%) o. 7 (0.1%) pacientes. Muchos de los casos, en ambos grupos de tratamiento se desarrollaron mediante el uso de amiodarona, el asociado con ILD o neumonía infecciosa. A lo largo del período de estudio hubo 5 y 0 casos fatales de ILD en los grupos SAVAYSA 60 mg y warfarina respectivamente.
El estudio Hokusai VTE
En el estudio Hokusai VTE, el La duración de la exposición al fármaco para SAVAYSA fue de ≤ 6 meses para 1561 (37,9%) de Pacientes,> 6 meses para 2557 (62,1%) de pacientes y 12 meses para 1661 (40,3%) de los pacientes.
El sangrado fue el más común Motivo de la interrupción del tratamiento y ocurrió en 1.4% y 1.4% de los pacientes en armas SAVAYSA y warfarina.
Sangrado En pacientes con TVP y / o EP en el Hokusai Estudio VTE
El criterio de valoración primario de seguridad fue clínicamente relevante Sangrado, definido como la combinación de mayor y clínicamente relevante no mayor (CRNM) Sangrado que ocurrió durante o dentro de los tres días posteriores al final del estudio Tratamiento. La incidencia de hemorragia clínicamente relevante fue menor en SAVAYSA como warfarina [HR (IC 95%): 0.81 (0.71, 0.94); p = 0.004].
La tabla 6.3 muestra el número de pacientes que eventos hemorrágicos en el estudio Hokusai VTE.
Tabla 6.3: Eventos de sangrado
en el estudio Hokusai VTE
Pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min o el uso simultáneo de inhibidores seleccionados de P-gp han sido asignados al azar para obtener SAVAYSA 30 mg o warfarina. En comparación con todos los pacientes que SAVAYSA o warfarina en la cohorte de 60 mg, todos los pacientes que tienen SAVAYSA o warfarina en la cohorte de 30 mg (n = 1452, 17,6% de la población total del estudio) eran mayores (60.1 vs 54.9 años), más a menudo mujeres (66.5% vs 37.7%), más Características de la raza asiática (46.0% vs 15.6%) y tenía más comorbilidad (p. Ej., Antecedentes de sangrado, presión arterial alta, diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer). Se produjeron eventos hemorrágicos clínicamente relevantes en 58/733 (7.9%) de los pacientes con SAVAYSA que recibieron 30 mg una vez al día y 92/719 (12.8%) de pacientes con warfarina que cumplen con los criterios anteriores.
En el estudio Hokusai VTE, bajo Todos los pacientes tienen los efectos secundarios hemorrágicos más comunes (≥ 1%) en la tabla 6.4.
Tabla 6.4: Efectos secundarios
Ocurrencia en ≥ 1% de los pacientes tratados en Hokusai VTE
SAVAYSA (N = 4118) |
Warfarina (N = 4122) |
|
Sangrado clínicamente relevante (mayor / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10,3) |
Gran sangrado, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
Sangrado mortal | 2 (<0.1) | 10 (0.2) |
fatal intracraneal | 0 (0.0) | 6 (0.1) |
sangrado de órganos críticos no fatal | 13 (0.3) | 25 (0.6) |
Sangrado intracraneal | 5 (0.1) | 12 (0.3) |
sangrado de órganos no crítico no fatal | 41 (1.0) | 33 (0.8) |
Aceptación de Hb & ge; 2g / dL | 40 (1.0) | 33 (0.8) |
Transfusión de ≥ 2 unidades RBC | 28 (0.7) | 22 (0.5) |
CRNM sangrandoc | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
Cada sangrado | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abreviaturas: N = número de pacientes en los modificados
población con intención de tratar; n = número de eventos; CRNM = clínicamente relevante
no mayor a Punto final de seguridad primaria: sangrado clínicamente relevante (compuesto por Major y CRNM). b Un evento hemorrágico importante se definió como sangrado clínicamente abierto Esto cumple uno de los siguientes criterios: combinado con una disminución en la hemoglobina Nivel de 2.0 g / dL o más o para la transfusión de dos o más unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre completa; en un punto crítico o en un órgano crítico: intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdico, intraarticular, intramuscularmente con síndrome compartimental, retroperitoneal), contribuciones a la muerte. c El sangrado CRNM se definió como un sangrado obvio que el Criterios para un evento hemorrágico importante, pero eso se asoció con uno médico intervención, un contacto no programado (visita o llamada telefónica) con uno Doctor, cese temporal del tratamiento del estudio o en relación con Quejas al tema, como dolor o deterioro de las actividades diarias Vida. |
SAVAYSA 60 mg (N = 4118) n (%) |
Warfarina (N = 4122) n (%) |
|
<ADRsa | ||
Ab | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
Tejido blando de la piel | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
Sangrados nasales | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
Sangrado gastrointestinal | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
Bajo gastrointestinal - | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Oral / Garganta - | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
Hematuria macroscópica / uretra | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
Punto de ajuste | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
no sangrando ADR | ||
Sarpullido | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
Pruebas anormales de la función hepática | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
Anemia | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
a Se le otorgó cualquier sangrado al ser un lugar para todos
Categorías de eventos de sangrado (incluyendo mayor y CRNM) b Porcentaje de sangrado vaginal de género basado en el número de mujeres en cada grupo de tratamiento |
un inversor específico para edoxaban no está disponible. La sobredosis de SAVAYSA aumenta el riesgo de sangrado.
No se espera lo siguiente efecto anticoagulante del edoxabán: sulfato de protamina, vitamina K y tranexámico Ácido.
La hemodiálisis no hace una contribución significativa aclaramiento de edoxaban.
Como resultado de la inhibición de FXa, edoxaban extiende las pruebas de tiempo de coagulación, como el tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Cambios en PT, INR y aPTT en la dosis terapéutica esperada son pequeños y están sujetos a altos Grado de variabilidad y no útil para controlar el efecto anticoagulante de edoxaban. Después de la administración oral, los efectos farmacodinámicos son efectos máximos observado dentro de 1-2 horas correspondientes a los picos de edoxabán (Cmax).
Electrofisiología cardíaca
En un estudio exhaustivo de QT en hombres y mujeres sanos en la vejez No se observó extensión de intervalo QTC con edoxaban durante 19-45 años (90 mg y 180 mg).
Efecto de los PCC sobre la farmacodinámica de SAVAYSA
No hay una evaluación sistemática de la inversión de sangre por Concentrado complejo de protrombina de 4 factores (PCC): productos en pacientes con recibió SAVAYSA .
Efectos del PCC (50 UI / kg) sobre la farmacodinámica del edoxabán fueron examinados en sujetos sanos después de la biopsia punzante. Lo siguiente Administración de una dosis única de edoxabán, potencial de trombina endógena (ETP) volver a los valores de referencia previos al edoxabán en 0.5 horas después Introducción de una infusión de 15 minutos de 50 UI / kg de PCC en comparación con más de 24 Horas con placebo. Los valores promedio de ETP continuaron aumentando y superando Línea de base previa al edoxabán, logre encuestas máximas (~ 40% sobre pre-edoxabán Niveles) a las 22 horas después del inicio de la dosis de PCC, que fue la última observación El ETP. Se desconoce la relevancia clínica de este aumento de ETP.
Interacciones farmacodinámicas
Aspirina
Administración conjunta de aspirina (100 mg o 325 mg) y edoxaban aumentó el tiempo de sangrado en comparación con el observado con ambos medicamentos solos.
AINE
Uso simultáneo de naproxeno (500 mg) y edoxabán aumento del tiempo de sangrado en comparación con el observado con ambos medicamentos solos.
Edoxaban muestra aproximadamente dosis proporcional Farmacocinética para dosis de 15 a 150 mg y de 60 a 120 mg individualmente y repetir las dosis en sujetos sanos.
Absorción
Después de la administración oral, pico de edoxabán en plasma Las concentraciones se observan dentro de 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 62%. Los alimentos no afectan la exposición sistémica general al edoxabán. SAVAYSA fue administrado con o sin alimentos en el GRUPO AF-TIMI 48 y Hokusai VTE Fallos.
Administración de una tableta triturada de 60 mg, ya sea mixta suspendido en salsa de manzana o en agua y por un tubo gástrico mostró una exposición similar en comparación con la administración de una tableta intacta.
Distribución
La disposición es bifásica. El volumen en estado estacionario de La distribución (Vdss) es 107 (19.9) L [media (DE)]. Proteína plasmática in vitro La unión es aproximadamente del 55%. No hay acumulación clínicamente relevante de edoxabán (relación de acumulación 1.14) con una dosis diaria.
Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 3 días.
Metabolismo
El edoxabán sin cambios es la forma predominante en el plasma. Hay un metabolismo mínimo a través de la hidrólisis (mediado por carboxilesterasa 1) Conjugación y oxidación por CYP3A4.
El metabolito predominante M-4, que se forma por hidrólisis, es específico para humanos y activo y alcanza menos del 10% de la exposición de la Conexión de la cepa en sujetos sanos. La exposición a los otros metabolitos es menor como 5% de exposición a edoxaban.
Eliminación
Edoxaban se usa principalmente como un medicamento sin cambios en el Orina. El aclaramiento renal (11 L / hora) representa aproximadamente el 50% del monto total Distancia desde edoxaban (22 L / hora). Metabolismo y excreción biliar / intestinal Cuenta para la liberación restante. La vida media de eliminación terminal de edoxaban después de la administración oral es de 10 a 14 horas.