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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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El tratamiento debe ser iniciado y dirigido por un especialista en trasplantes debidamente calificado.
Posología
Primera terapia (2 a 3 meses después del trasplante)
El programa de dosis habitual para Rui Pa Ming es una dosis oral única de 6 mg, que se administra lo antes posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día hasta que se disponga de resultados de monitoreo terapéutico del medicamento (ver Monitoreo terapéutico del fármaco y ajuste de dosis). La dosis de Rui Pa Ming debe individualizarse para obtener niveles mínimos de sangre completa de 4 a 12 ng / ml (ensayo cromatográfico). La terapia con Rui Pa Ming debe optimizarse con un esteroide rejuvenecedor y un régimen de microemulsión con ciclosporina. Los rangos de concentración mínima de ciclosporina recomendados durante los primeros 2-3 meses después del trasplante son 150-400 ng / ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente) .
Para minimizar la variabilidad, Rui Pa Ming debe tomarse simultáneamente con ciclosporina 4 horas después de la dosis de ciclosporina y consistentemente con o sin alimentos.
Terapia de mantenimiento
La ciclosporina debe suspenderse gradualmente durante 4 a 8 semanas y la dosis de Rui Pa Ming debe ajustarse para mantener niveles mínimos de sangre completa de 12 a 20 ng / ml (prueba cromatográfica; ver Monitoreo terapéutico del fármaco y ajuste de dosis). Rui Pa Ming debe administrarse con corticosteroides. En pacientes que no tienen éxito o no pueden probar la abstinencia de ciclosporina, la combinación de ciclosporina y Rui Pa Ming no debe mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante. En tales pacientes, Rui Pa Ming debe suspenderse si es clínicamente apropiado y se debe iniciar un régimen inmunosupresor alternativo.
Monitoreo terapéutico del fármaco y ajuste de dosis
Los niveles de sirolimus en sangre total deben controlarse de cerca en las siguientes poblaciones:
(1) en pacientes con disfunción hepática
(2) si los inductores o inhibidores de CYP3A4 se administran simultáneamente y después de que se suspenden y / o
(3) si la dosis de ciclosporina se reduce o se detiene significativamente, ya que estas poblaciones probablemente tendrán requisitos especiales de dosificación.
El monitoreo terapéutico del medicamento no debe ser la única base para adaptar la terapia con sirolimus. Los signos / síntomas clínicos, las biopsias tisulares y los parámetros de laboratorio deben considerarse cuidadosamente.
La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rui Pa Ming 4 horas después de la ciclosporina tuvieron concentraciones mínimas de sirolimus en sangre completa dentro del rango objetivo de 4 a 12 ng / ml (expresado como valores de prueba cromatográficos). La terapia óptima requiere un control de la concentración terapéutica del fármaco en todos los pacientes.
Idealmente, el ajuste de la dosis de Rui Pa Ming debe basarse en más de un canal que se obtuvo más de 5 días después de un cambio de dosis anterior.
Los pacientes pueden pasar de la solución oral de Rui Pa Ming a la formulación de tabletas en función de mg / mg. Se recomienda tomar una concentración mínima 1 o 2 semanas después de cambiar las formulaciones o la fuerza de la tableta para confirmar que la concentración mínima está dentro del rango objetivo recomendado.
Después de la interrupción de la terapia con ciclosporina, se recomienda un rango de centeno objetivo de 12 a 20 ng / ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo de sirolimus y, en consecuencia, los niveles de sirolimus disminuyen cuando se suspende la ciclosporina a menos que se aumente la dosis de sirolimus. En promedio, la dosis de sirolimus debe ser 4 veces mayor para tener en cuenta tanto la falta de interacción farmacocinética (aumento de 2 veces) como la mayor necesidad inmunosupresora en ausencia de ciclosporina (aumento de 2 veces). La velocidad a la que aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder a la tasa de eliminación de ciclosporina.
Si se requieren ajustes de dosis adicionales durante la terapia de mantenimiento (después de la interrupción de la ciclosporina), estos ajustes pueden basarse en una proporción simple en la mayoría de los pacientes: nueva dosis de Rui Pa Ming = dosis actual x (concentración objetivo / concentración actual). Se debe considerar una dosis de carga además de una nueva dosis de mantenimiento si es necesario aumentar significativamente las concentraciones mínimas de sirolimus: dosis de carga de Rui Pa Ming = 3 x (nueva dosis de mantenimiento de corriente de dosis de mantenimiento). La dosis máxima de Rui Pa Ming administrada en un día no debe exceder los 40 mg. Si una dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de una dosis de carga, la dosis de carga debe administrarse durante 2 días. Las concentraciones mínimas de sirolimus deben controlarse al menos 3 a 4 días después de una (s) dosis (s) de carga).
Los rangos de concentración mínima recomendados de 24 horas para sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir las concentraciones sanguíneas completas de sirolimus. En la práctica clínica, las concentraciones sanguíneas completas de sirolimus se miden actualmente utilizando métodos cromatográficos e inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos por estos diferentes métodos no son intercambiables. Todas las concentraciones de sirolimus informadas en este resumen de las propiedades del producto se midieron utilizando métodos cromatográficos o se convirtieron en métodos cromatográficos equivalentes. Los ajustes en el área objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo utilizado para determinar las concentraciones mínimas de sirolimus. Dado que los resultados dependen del ensayo y del laboratorio y los resultados pueden cambiar con el tiempo, la adaptación al área terapéutica dirigida debe llevarse a cabo con un conocimiento detallado del ensayo específico del sitio utilizado. Por lo tanto, los representantes responsables de su laboratorio local deben mantener informados a los médicos sobre la implementación del método utilizado localmente para determinar la concentración de sirolimus.
poblaciones especiales
La población negra
Hay información limitada que sugiere que los receptores de trasplante de riñón negro (en su mayoría afroamericanos) necesitan dosis y niveles más altos de sirolimus para lograr la misma eficacia que los pacientes no negros. Los datos de eficacia y seguridad son actualmente demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en receptores negros.
Personas mayores
Los ensayos clínicos con la solución oral de Rui Pa Ming no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si respondió de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis.
Insuficiencia hepática
El aclaramiento de sirolimus puede reducirse en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con disfunción hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rui Pa Ming a la mitad.
Se recomienda controlar de cerca los niveles mínimos de sirolimus en sangre completa en pacientes con insuficiencia hepática (ver Monitoreo terapéutico del fármaco y ajuste de dosis). No es necesario cambiar la ladodosis de Rui Pa Ming.
En pacientes con disfunción hepática grave, la monitorización debe realizarse cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles mínimos consecutivos hayan mostrado concentraciones estables de sirolimus después del ajuste de la dosis o después del ejercicio debido a la demora en alcanzar el estado estacionario debido a la vida media prolongada.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rui Pa Ming en niños y adolescentes menores de 18 años. 1 y 5.2, pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Método de aplicación
Rui Pa Ming es solo para uso oral.
La biodisponibilidad no se ha determinado para tabletas después de haber sido trituradas, masticadas o divididas, y por lo tanto esto no se puede recomendar.
Para minimizar la variabilidad, Rui Pa Ming debe tomarse de manera consistente con o sin alimentos.
Se debe evitar el jugo de toronja.
No se debe usar un múltiplo de tabletas de 0.5 mg como reemplazo para la tableta de 1 mg o para otro fortalecimiento.
Rui Pa Ming no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con alto riesgo inmunológico, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.
En pacientes con función de injerto retardada, el sirolimus puede retrasar la restauración de la función renal.
reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad, incluidas las reacciones anafilácticas / anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad, se han asociado con la administración de sirolimus.
Terapia de acompañamiento
Inmunosupresores
En estudios clínicos, el sirolimus se administró simultáneamente con los siguientes principios activos: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. El sirolimus en combinación con otros inmunosupresores no se ha estudiado ampliamente.
La función renal debe controlarse mientras se administran Rui Pa Ming y ciclosporina. Se debe considerar un ajuste apropiado del régimen de inmunosupresión en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. Se debe tener precaución cuando se administran otros agentes que se sabe que son perjudiciales para la función renal al mismo tiempo.
Los pacientes tratados con ciclosporina y Rui Pa Ming durante 3 meses mostraron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular calculadas más bajas en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y controles de placebo o azatioprina. Los pacientes retirados con éxito de la ciclosporina tuvieron niveles de creatinina sérica más bajos y tasas de filtración glomerular calculadas más altas, así como una menor incidencia de malignidad en comparación con los pacientes que recibieron ciclosporina. No se puede recomendar el uso simultáneo continuo de ciclosporina y Rui Pa Ming como terapia de mantenimiento.
Según la información de estudios clínicos posteriores, el uso de Rui Pa Ming, micofenolato mofetilo y corticosteroides en combinación con los anticuerpos del receptor Il-2 (IL2R Ab) - inducción en el de novo Trasplante de riñón no recomendado.
Se recomienda un monitoreo cuantitativo regular de la excreción de proteínas en la orina. En un estudio que evaluó la conversión de inhibidores de calcineurina en Rui Pa Ming en pacientes con trasplante de mantenimiento, a menudo se observó una mayor excreción de proteínas en la orina después de 6 a 24 meses después de la conversión a Rui Pa Ming. También se informó nefrosis nueva (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes en el estudio. Según la información de un estudio abierto al azar, la conversión de tacrolimus inhibidor de calcineurina a Rui Pa Ming en pacientes con trasplante de riñón de mantenimiento se asoció con un perfil de seguridad desfavorable sin efectividad y, por lo tanto, no se puede recomendar.
La administración conjunta de Rui Pa Ming con un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico / púrpura trombocitopaénica trombótica / microangiopatía trombótica (HUS / TTP / TMA) inducida por el inhibidor de la calcineurina.
Inhibidor de la HMG-CoA reductasa
En estudios clínicos, la administración simultánea de inhibidores y / o fibratos de la reductasa Rui Pa Ming y HMG-CoA fue bien tolerada. Durante la terapia con Rui-Pa-Ming con o sin CsA, los pacientes deben ser monitoreados para aumentar los lípidos, y los pacientes que han recibido un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y / o fibrato deben ser monitoreados para el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos secundarios como se describe en el resumen respectivo de las propiedades del producto de estos agentes.
Isoenzimas del citocromo P450
No se recomienda el uso concomitante de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina).
Angioedema
La administración conjunta de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) de Rui Pa Ming ha provocado reacciones de edema angioneurótico. El aumento de los niveles de sirolimus, por ejemplo debido a una interacción con inhibidores potentes de CYP3A4 (con / sin inhibidores de la ECA), también puede desencadenar angioedema. En algunos casos, el angioedema se ha disuelto después de la interrupción o reducción de la dosis de Rui Pa Ming.
Cuando se usó sirolimus concomitantemente con inhibidores de la ECA, se observaron tasas aumentadas de biopsia con rechazo agudo (BCAR). Los pacientes que reciben sirolimus deben ser monitoreados de cerca cuando se toman inhibidores de la ECA al mismo tiempo.
Vacunación
Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. La vacunación puede ser menos efectiva durante el tratamiento con inmunosupresores, incluido Rui Pa Ming. Se debe evitar el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con Rui Pa Ming.
Malignidad
Una mayor susceptibilidad a la infección y el posible desarrollo de linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente la piel, pueden atribuirse a la inmunosupresión. Como es común en pacientes con un mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta (UV) debe limitarse usando ropa protectora y un protector solar con un factor de protección alto.
Infecciones
La supresión excesiva del sistema inmunitario también puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas (bacterias, infecciones fúngicas, virales y protozoarias), infecciones fatales y sepsis.
Estas condiciones incluyen nefropatía asociada al virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones a menudo están relacionadas con un alto estrés inmunosupresor total y pueden conducir a afecciones graves o fatales en pacientes inmunosupresores con empeoramiento de la función renal o síntomas neurológicos, que los médicos deben considerar al diagnosticar el diferencial.
Casos de Pneumocystis carinii Se ha informado neumonía en pacientes que no han recibido profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, la profilaxis antimicrobiana de Pneumocystis carinii La neumonía se puede administrar en los primeros 12 meses después del trasplante.
Se recomienda la profilaxis del citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, especialmente para pacientes con mayor riesgo de enfermedades por CMV.
disfunción hepática
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda controlar de cerca los niveles mínimos de sirolimus en sangre completa. Se recomienda reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con disfunción hepática grave debido a un aclaramiento reducido. Como la vida media en estos pacientes es prolongada, la monitorización terapéutica del medicamento debe realizarse durante un período más largo después de una dosis o un cambio de dosis hasta alcanzar concentraciones estables.
Poblaciones de trasplante de pulmón e hígado
La seguridad y la eficacia de Rui Pa Ming como terapia inmunosupresora no se han demostrado en pacientes con trasplante de hígado o pulmón, por lo que no se recomienda dicho uso.
En dos estudios clínicosde novo Los pacientes con trasplante de hígado se asociaron con el uso de sirolimus más ciclosporina o tacrolimus con un aumento en la trombosis de las arterias hepáticas, que generalmente condujo a la pérdida de injerto o muerte.
Un estudio clínico en pacientes con trasplante de hígado aleatorizado a la conversión de un régimen basado en inhibidor de calcineurina (CNI) en un régimen basado en sirolimus en comparación con la continuación de un régimen basado en CNI 6-144 meses después del trasplante de hígado, no se pudo considerar superioridad en el TFG ajustado al valor inicial después de 12 meses.). El estudio tampoco encontró inferioridad en la tasa de pérdida combinada de injerto, falta de datos de supervivencia o muerte para el grupo de conversión de sirolimus en comparación con el grupo de continuación del CNI. La tasa de mortalidad en el grupo de conversión de sirolimus fue mayor que en el grupo de continuación del CNI, aunque las tasas no diferían significativamente. Las tasas de interrupción prematura del estudio, los eventos adversos generales (y especialmente las infecciones) y el rechazo agudo de trasplante de hígado comprobado por biopsia después de 12 meses fueron significativamente más altos en el grupo de conversión de sirolimus en comparación con el grupo de continuación del CNI.
Se han informado casos de dehiscencia anastomótica bronquial que son los más mortales de novo pacientes con trasplante de pulmón informaron cuando se usó sirolimus como parte de un régimen inmunosupresor.
Efectos sistémicos
Ha habido informes de cicatrización de heridas deteriorada o retrasada en pacientes que reciben Rui Pa Ming, incluido el desencanto linfocular y de heridas. Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) de más de 30 kg / m2 puede tener un mayor riesgo de curación anormal de heridas según los datos de la literatura médica.
También ha habido informes de retención de líquidos, incluidos edema periférico, edema linfático, derrames pleurales y derrame pericárdico (incluido el derrame hemodinámicamente significativo en niños y adultos) en pacientes que reciben Rui Pa Ming.
El uso de Rui Pa Ming en pacientes con trasplante de riñón se asoció con un aumento del colesterol y los triglicéridos en suero, que pueden necesitar tratamiento. Los pacientes que reciben Rui Pa Ming deben ser monitoreados para detectar hiperlipidemia mediante pruebas de laboratorio, y si se encuentra hiperlipidemia, se deben iniciar procedimientos posteriores como dieta, ejercicio y agentes hipolipemiantes. Los riesgos deben considerarse en pacientes con hiperlipidemia comprobada antes de iniciar un régimen inmunosupresor que incluya a Rui Pa Ming. También se debe reevaluar el riesgo / beneficio de la terapia continua con Rui Pa Ming en pacientes con hiperlipidemia refractaria severa.
Sacarosa y lactosa
Sacarosa
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa isomaltasa no deben tomar este medicamento.
Lactosa
Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Etanol
La solución de Rui Pa Ming para tomar contiene hasta 2.5 vol% de etanol (alcohol). Una dosis de carga de 6 mg contiene hasta 150 mg de alcohol, que corresponde a 3 ml de cerveza o 1,25 ml de vino. Esta dosis puede ser perjudicial para los alcohólicos y debe considerarse en mujeres embarazadas o lactantes, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.
Las dosis de mantenimiento de 4 mg o menos contienen pequeñas cantidades de etanol (100 mg o menos) que probablemente sean demasiado bajas para ser dañinas.
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos
Código ATC: L04AA10.
Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos al bloquear la transducción de señal intracelular dependiente de calcio e independiente de calcio. Los estudios han demostrado que sus efectos están mediados por un mecanismo que difiere del de la ciclosporina, el tacrolimus y otros inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que el sirolimus se une a la proteína citosólica específica fkpb-12 y que el complejo DER fkpb 12-sirolimus inhibe la activación del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), una quinasa crítica para el ciclo celular, la progresión. La inhibición de mTOR conduce al bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señal. El resultado neto es la inhibición de la activación de linfocitos, lo que conduce a la inmunosupresión.
En animales, el sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B y suprime las reacciones inmunomediadas, como el rechazo de aloinjerto.
Estudios clínicos
Se examinaron pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado en el estudio de mantenimiento de eliminación de ciclosporina de fase 3 Rui Pa ming, que incluyó pacientes que recibieron un injerto alogénico renal de un cadáver o un donante de vida. También se incluyeron receptores de trasplante, cuyos injertos anteriores sobrevivieron al menos 6 meses después del trasplante. La ciclosporina no se ha interrumpido en pacientes con episodios agudos de rechazo de grado 3 de Banff que dependían de la diálisis, que tenían creatinina sérica por encima de 400 Î1⁄4mol / L o que tenían una función renal insuficiente para apoyar la abstinencia de ciclosporina. Los pacientes con un alto riesgo inmunológico de pérdida de injerto no se estudiaron adecuadamente en los estudios de mantenimiento de eliminación de ciclosporina-rui pa ming y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.
Después de 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar para ambos grupos. Después de 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del trasplante a favor de Rui Pa Ming después del grupo de eliminación de ciclosporina en comparación con Rui Pa Ming con el grupo de terapia con ciclosporina (incluyendo y sin pérdida de seguimiento). Hubo una tasa significativamente mayor de primer rechazo comprobado por biopsia en el grupo de eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de mantenimiento con ciclosporina en el período posterior a la aleatorización a 12 meses (9.8% vs. 4.2%). Después de eso, la diferencia entre los dos grupos no fue significativa.
La tasa media de filtración glomerular calculada (TFG) después de 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente mayor en pacientes que recibieron Rui Pa Ming después de la eliminación de ciclosporina que en pacientes en Rui Pa Ming con grupo de terapia con ciclosporina. Basado en el análisis de datos de 36 meses y más, que mostró una diferencia creciente en la supervivencia del trasplante y la función renal, así como una presión arterial significativamente menor en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió suspender los sujetos del Rui Pa Ming con el grupo de ciclosporina. Después de 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas en la cohorte que continuó con ciclosporina fue significativamente mayor que en la cohorte donde se suspendió la ciclosporina (8.4% vs. 3.8%, respectivamente.). En los carcinomas de la piel, el tiempo medio para ocurrir por primera vez se retrasó significativamente.
La seguridad y la eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina en Rui Pa Ming en pacientes con trasplante de mantenimiento (6-120 meses después del trasplante) se examinó en un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, que se estratificó mediante TFG calculado al comienzo del estudio. (20-40 ml / min vs. más de 40 ml / min). Los inmunosupresores acompañantes incluyeron micofenolato mofetilo, azatioprina y corticosteroides. La admisión al turno del paciente con una base de TFG calculada por debajo de 40 ml / min se canceló debido a un desequilibrio en los eventos de seguridad.
En el cambio de paciente con una TFG calculada subyacente durante 40 ml / min, la función renal general no mejoró. Las tasas de rechazo agudo, pérdida de injerto y muerte fueron similares después de 1 y 2 años. El tratamiento de eventos adversos emergentes ocurrió con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses después de la conversión de Rui Pa Ming. En la capa con una línea de base de TFG calculada por encima de 40 ml / min, la proporción media y media de proteína a creatinina en la orina en el grupo de conversión de Rui-Pa-Ming fue significativamente mayor que en el grupo de continuación del inhibidor de calcineurina después de 24 meses. También se ha informado de nueva nefrosis (síndrome nefrótico).
Después de 2 años, la tasa de neoplasias malignas de la piel no melanoma en el grupo de conversión Rui-Pa-Ming fue significativamente menor que en el grupo de continuación de inhibidores de calcineurina (1, 8% y 6, 9%). En un subconjunto de pacientes de estudio con una TFG basal superior a 40 ml / min y excreción proteica normal en la orina, el GFR calculado fue mayor después de 1 y 2 años en pacientes que se convirtieron a Rui Pa Ming que en el subconjunto correspondiente de pacientes con inhibidor de calcineurina - Continuación. El rechazo agudo, la pérdida de injerto y las tasas de mortalidad fueron similares, pero la excreción de proteínas en la orina aumentó en el brazo Rui Pa Ming de este subconjunto.
En un estudio multicéntrico abierto, aleatorizado y comparativo en el que los pacientes con trasplante de riñón se convirtieron a sirolimus 3 a 5 meses después del trasplante de tacrolimus o permanecieron a tacrolimus, no hubo diferencias significativas en la función renal después de 2 años. Hubo más eventos adversos (99.2% vs. 91.1%, p = 0, .002 *) y más interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos (26.7% vs. 4.1%, p <0.001 *) en el grupo convertido en sirolimus en comparación con el grupo de tacrolimus. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue mayor (p = 0.020 *) para pacientes en el grupo de sirolimus (11, 8.4%) en comparación con el grupo de tacrolimus (2, 1.6%) a 2 años; la mayoría de los rechazos fueron leves (8 de 9 [89%] T celular BCAR, 2. Los pacientes que tuvieron rechazo mediado por anticuerpos y rechazo mediado por células T en la misma biopsia se contaron una vez para cada categoría. Más pacientes, que se convirtieron en sirolimus, desarrolló una nueva diabetes mellitus, definido como 30 días o más continuo o al menos 25 días sin parar (sin espacio) Uso de un tratamiento diabético después de la aleatorización, glucosa en ayunas> 126 mg / dL o glucosa no rápida> 200 mg / dL después de la aleatorización (18.3% vs. 5.6%, p = 0, .025 *). Se observó una menor incidencia de carcinoma de células escamosas de la piel en el grupo de sirolimus (0% vs. 4.9%). * Nota: valores p no controlados para múltiples pruebas.
En dos estudios clínicos multicéntricos de novo pacientes con trasplante de riñón tratados con sirolimus, micofenolato mofetilo (MMF), corticosteroides y un antagonista del receptor IL-2, tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de mortalidad numéricamente más altas que los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF, corticosteroides y un receptor de IL-2 . La función renal estaba en el tratamiento bajo con de novo sirolimus sin inhibidor de calcineurina no mejor. Se utilizó un programa de dosificación de daclizumab acortado en uno de los estudios.
En un aleatorizado, evaluación comparativa de ramipril en comparación con placebo para la prevención de proteinuria en pacientes con trasplante de riñón que fueron convertidos en sirolimus por inhibidores de calcineurina, Se observó una diferencia en el número de pacientes con BCAR durante 52 semanas [13) (9), 5%) versus 5 (3), = 2%) pags. Los pacientes comenzaron con ramipril 10 mg tuvieron una tasa de BCAR más alta (15%) que los pacientes que comenzaron con ramipril 5 mg (5%). La mayoría de los rechazos ocurrieron dentro de los primeros seis meses después de la conversión y fueron leves en los severos; No se informaron pérdidas de injerto durante el estudio.
Población pediátrica
Rui Pa Ming se estudió en un ensayo clínico controlado de 36 meses que examinó a pacientes con trasplante de riñón menores de 18 años con un alto riesgo inmunológico, definido como un historial de uno o más episodios agudos de rechazo de aloinjerto y / o la presencia de nefropatía crónica por aloinjerto en una biopsia renal. Los sujetos recibieron Rui Pa Ming (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng / ml) en combinación con un inhibidor de calcineurina y corticosteroides o una inmunosupresión basada en el inhibidor de calcineurina sin Rui Pa Ming. El grupo Rui Pa Ming no pudo demostrar superioridad sobre el grupo de control con respecto a la primera aparición de una biopsia que confirmó el rechazo agudo, la pérdida de injerto o la muerte. Una muerte ocurrió en cada grupo. El uso de Rui Pa Ming en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides se asoció con un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal, anomalías lipídicas séricas (incluyendo, entre otras, aumento de triglicéridos séricos y colesterol total) e infecciones del tracto urinario.
Se observó una frecuencia inaceptablemente alta de PTLD en un estudio de trasplante clínico pediátrico cuando los niños y adolescentes recibieron Rui Pa Ming además de inhibidores de calcineurina completamente medidos con basiliximab y corticosteroides.
En una revisión retrospectiva de la enfermedad venooclusiva hepática (VOD) en pacientes sometidos a trasplante de células madre mieloablativas utilizando ciclosfofamida y radiación de todo el cuerpo, se observó una mayor incidencia de VOD hepática en pacientes tratados con Rui Pa Ming, especialmente cuando se usa metotrexato al mismo tiempo. hora.
Gran parte de la información farmacocinética general se ha obtenido con la solución de toma de Rui Pa Ming, que se resume primero. La información que está directamente relacionada con la formulación de tabletas se resume específicamente en la sección Tabletas orales.
Solución oral
Después de la administración de la solución de ingestión de Rui Pa Ming, el sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta una concentración máxima de 1 hora en voluntarios sanos que reciben dosis únicas y 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que reciben dosis múltiples. La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con ciclosporina (sandimune) administrada al mismo tiempo es de aprox.%. Con la administración repetida, la concentración sanguínea promedio de sirolimus aumenta 3 veces. La vida media terminal en pacientes con trasplante renal estable después de varias dosis orales fue de 62 ± 16 horas. Sin embargo, la vida media efectiva es más corta y las concentraciones medias en estado estacionario se alcanzaron después de 5 a 7 días. La proporción de plasma sanguíneo (B / P) de 36 indica que el sirolimus se divide en gran medida en elementos sanguíneos formados.
Sirolimus es un sustrato para el citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) y la glicoproteína P. El sirolimus se metaboliza en gran medida por O-desmetilación y / o hidroxilación. Se pueden identificar siete metabolitos principales, incluidos hidroxilo, demetil e hidroxidemetilo, en sangre completa. El sirolimus es el componente principal en la sangre humana completa y contribuye a más del 90% de la actividad inmunosupresora. Después de una dosis única de [14C] sirolimus en voluntarios sanos, la mayoría (91.1%) de la radiactividad se obtuvo de las heces y solo una pequeña cantidad (2.2%) se excretó en la orina.
Los ensayos clínicos con Rui Pa Ming no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responde de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Los datos de concentración mínima de sirolimus en 35 pacientes con trasplante de riñón mayores de 65 años fueron similares a los de la población adulta (n = 822) entre las edades de 18 y 65 años.
En diálisis pacientes (Reducción del 30% al 50% en la tasa de filtración glomerular) entre las edades de 5 y 11 años y de 12 a 18 años, la CL / F estandarizada por peso medio fue mayor en pacientes pediátricos más jóvenes (580 ml / h / kg) que en pacientes pediátricos mayores (450 ml / h / kg) en comparación con los adultos. Hubo una gran variabilidad para las personas dentro de los grupos de edad.
Las concentraciones de sirolimus se midieron en estudios controlados por concentración en pacientes con trasplante de riñón pediátrico que también recibieron ciclosporina y corticosteroides. El objetivo para las concentraciones mínimas fue de 10-20 ng / ml. En estado estacionario, 8 niños de 6 a 11 años recibieron dosis medias ± DE de 1.75 ± 0.71 mg / día (0.064 ± 0.018 mg / kg, 1.65 ± 0.43 mg / m2), durante 14 adolescentes de 12 a 18 años recibieron dosis medias ± DE de 2.79 ± 1.25 mg / día (0.053 ± 0.0150 mg / kg, 1.86 ± 0.61 mg / m2). Los niños más pequeños tenían un mayor peso de CL / F normalizado (214 ml / h / kg) en comparación con los adolescentes (136 ml / h / kg). Estos datos muestran que los niños más pequeños pueden necesitar dosis más altas adaptadas al peso corporal que los adolescentes y adultos para lograr concentraciones objetivo similares. Sin embargo, el desarrollo de tales recomendaciones especiales de dosificación para niños requiere que se confirmen definitivamente más datos.
En pacientes con disfunción hepática leve y moderada (clasificación A o B de Child-Pugh), los valores medios para el AUC y t de sirolimus fueron1/2 en un 61% o. En pacientes severos con insuficiencia hepática (clasificación C de Child-Pugh), los valores medios para el AUC y t de sirolimus fueron1/2 en un 210% o. Las vidas medias más largas observadas en pacientes con insuficiencia hepática retrasan el logro de un estado estacionario.
Relación farmacocinética / farmacodinámica
La farmacocinética de sirolimus fue similar en diferentes poblaciones, con una función renal que varía de normal a ausente (pacientes de diálisis).
Tableta oral
La tableta de 0.5 mg no es completamente bioequivalente a las tabletas de 1 mg, 2 mg y 5 mg al comparar CMax Por lo tanto, un múltiplo de las tabletas de 0.5 mg no debe usarse como sustituto de otras concentraciones de tabletas.
En voluntarios sanos, el nivel medio de biodisponibilidad de sirolimus después de la administración única de la formulación de la tableta es aproximadamente un 27% más alto que la solución a tomar. La media CMax se incrementó en un 35% y la media tMax reducido en un 82%%. La diferencia en la biodisponibilidad fue menos pronunciada cuando se administró hospitalizado a receptores de trasplante de riñón, y se demostró la equivalencia terapéutica en un estudio aleatorizado en 477 pacientes. Al cambiar a los pacientes entre la solución oral y las formulaciones de tabletas, se recomienda administrar la misma dosis y verificar la concentración mínima de sirolimus de 1 a 2 semanas después para asegurarse de permanecer dentro de las áreas objetivo recomendadas. También se recomienda verificar las concentraciones mínimas al cambiar entre diferentes espesores de tabletas.
En 24 voluntarios sanos que recibieron tabletas Rui Pa Ming con una comida rica en grasas, CMaxtMax y AUC un aumento del 65%, 32% y. Para minimizar la variabilidad, las tabletas Rui Pa Ming deben tomarse de manera consistente con o sin alimentos. El jugo de toronja influye en el metabolismo mediado por CYP3A4 y, por lo tanto, debe evitarse.
Las concentraciones de sirolimus después de la administración de tabletas Rui Pa Ming (5 mg) a voluntarios sanos como dosis únicas son proporcionales a la dosis entre 5 y 40 mg.
Los ensayos clínicos con Rui Pa Ming no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responde de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Las tabletas de Rui Pa Ming, que se administraron a 12 pacientes con trasplante de riñón mayores de 65 años, dieron resultados similares a los pacientes adultos (n = 167) de 18 a 65 años.
Primera terapia (2 a 3 meses después del trasplante): En la mayoría de los pacientes que recibieron tabletas Rui Pa Ming con una dosis de carga de 6 mg seguida de una dosis de mantenimiento inicial de 2 mg, las concentraciones mínimas de sirolimus en sangre total alcanzaron rápidamente concentraciones en estado estacionario dentro del rango objetivo recomendado (4 a 12 ng / ml , prueba cromatográfica). Parámetros farmacocinéticos de sirolimus después de dosis diarias de 2 mg de tabletas Rui Pa Ming, que se administraron en combinación con microemulsión de ciclosporina (4 horas antes de las tabletas Rui Pa Ming) y corticosteroides en 13 pacientes con trasplante de riñón, basado en datos obtenidos en los meses 1 y 3 después de la recolección del trasplantemin, ss 7,39 ± 2,18 ng / ml; Cmax, ss 15,0 ± 4,9 ng / ml; tmax, ss 3.46 ± 2.40 horas; AUCss 230 ± 67 ng.h / ml; CL / F / WT, 139 ± 63 ml / h / kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-MS / MS). Los resultados correspondientes para la solución en el mismo estudio clínico fueron la Cmin, ss 5.40 ± 2.50 ng / ml, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng / ml, tmax, ss 2.12 ± 0.84 horas, el AUCss 194 ± 78 ng.h / ml, CL / F / W 173 ± 50 ml / h / kg. Las concentraciones de sirolimus en sangre total, medidas por medio de LC / MS / MS, se correlacionaron significativamente (r2= 0.85) con AUCss.
Basado en el monitoreo en todos los pacientes durante la terapia simultánea con ciclosporina, la media (10oth90th Percentiles) canales (expresados como valores de ensayo cromatográfico) y dosis diarias 8.6 ± 3.0 ng / ml (5.0 a 13 ng / ml) o.
Terapia de mantenimiento: del mes 3 al mes 12, después de la interrupción de ciclosporina, medio (10th90th Percentiles) los canales (expresados como valores de ensayo cromatográfico) y las dosis diarias fueron 19 ± 4.1 ng / ml (14 a 24 ng / ml) y 8.2 ± 4.2 mg (3.6 a 13.6 mg). Por lo tanto, la dosis de sirolimus fue aproximadamente 4 veces mayor para explicar tanto la falta de interacción farmacocinética con ciclosporina (doble aumento) como la mayor necesidad inmunosupresora en ausencia de ciclosporina (doble aumento).
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Solución oral
Instrucciones de uso y manipulación:
La jeringa dosificadora debe usarse para eliminar la cantidad prescrita de Rui Pa Ming del frasco. Vacíe la cantidad correcta de Rui Pa Ming de la jeringa en un solo recipiente de vidrio o plástico con al menos 60 ml de agua o jugo de naranja. No se deben usar otros líquidos, incluido el jugo de toronja, para la dilución. Revuelva vigorosamente y beba de inmediato. Llene el recipiente con un volumen adicional (al menos 120 ml) de agua o jugo de naranja, revuelva vigorosamente y beba inmediatamente.
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