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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 31.03.2022
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La información de reacción adversa se derivó de estudios clínicos ciegos controlados y abiertos y de la experiencia de marketing mundial. En la siguiente descripción, los eventos más comunes (más del 1%) y muchos de los eventos menos comunes (menos del 1%) son los resultados de los ensayos clínicos de EE. UU.
De los 1,677 pacientes que recibieron Синметон (nabumeton) durante los ensayos clínicos en los EE. UU., 1,524 fueron TRATADOS durante al menos 1 mes, 1,327 durante al menos 3 meses, 929 durante al menos un año y 750 durante al menos 2 años. Más de 300 pacientes fueron tratados durante 5 años o más.
Los efectos secundarios más comúnmente reportados se relacionaron con el tracto gastrointestinal e incluyeron diarrea, dispepsia y dolor abdominal.
Incidencia ≥ 1% - Probablemente Kausal Due
Gastrointestinal: Diarrea (14%), dispepsia (13%), dolor abdominal (12%), estreñimiento *, flatulencia *, náuseas *, heces positivas guaiac *, boca seca, gastritis, estomatitis, vómitos.
Sistema nervioso central : Mareos *, dolor de cabeza *, cansancio, aumento de la sudoración, insomnio, nerviosismo, somnolencia.
Dermatológico: Prurito *, erupción *.
Sentidos especiales: Tinnitus *. Otro: edema *.
* Incidencia de respuesta informada entre 3% y 9%. Las reacciones que ocurren en 1% a 3% de los pacientes no están marcadas.
Frecuencia <1% - Probablemente parientes causales y dagas;
Gastrointestinal : Anorexia, ictericia, úlcera duodenal, disfagia, úlcera estomacal, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, aumento del apetito, disfunción hepática, melena, insuficiencia hepática.
Sistema nervioso central: Astenia, inquietud, miedo, confusión, depresión, malestar general, parestesia, temblor, mareos.
Dermatológico: Erupciones ampollosas, sensibilidad a la luz, urticaria, pseudoporfiria cutanea tarda, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.
Cardiovascular: Vasculitis.
Metabolismo: Aumento de peso.
Respiratorio: Disnea, neumonía eosinofílica, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis intersticial idiopática.
Urogenital: Albúmina, azotemia, Hiperuricemia, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, sangrado vaginal, insuficiencia renal.
Sentidos especiales: Visión anormal.
Hematológico / linfático: Trombocitopenia.
Hipersensibilidad: Reacción anafilactoide, anafilaxia, edema angioneurótico.
† Los efectos secundarios que solo se han informado en la experiencia mundial posterior a la comercialización o en la literatura y que no se han observado en estudios clínicos se consideran raros y cursivos.
Frecuencia <1% - vínculo causal Desconocido
Gastrointestinal: Bilirrubinuria, duodenitis, eructos, cálculos biliares, gingivitis, glositis, pancreatitis, sangrado rectal.
Sistema nervioso central: Pesadillas.
Dermatológico: Acné, alopecia.
Cardiovascular: Angina, arritmia, presión arterial alta, infarto de miocardio, palpitaciones, síncope, tromboflebitis.
Tracto respiratorio: Asma, tos.
Urogenital: Disuria, hematuria, impotencia, cálculos renales.
Sentidos especiales: Trastorno del gusto.
Cuerpo en su conjunto: Fiebre, escalofríos.
Hematológico / linfático: Anemia, leucopenia, granulocitopenia.
Metabólico / Nutritivo: Hiperglucemia, hipocalemia, pérdida de peso.
6MNA se une en más del 99% a las proteínas plasmáticas. La fracción libre depende de la concentración total de 6MNA y es proporcional a la dosis en el rango de 1,000 mg a 2,000 mg. Es de 0.2% a 0.3% a concentraciones típicamente alcanzadas después de la administración de 1,000 mg de Синметон (Nabumeton) y es aproximadamente de 0.6% a 0.8% de las concentraciones totales en estado estacionario después de la administración diaria de 2,000 mg.
Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de 6MNA son ligeramente más bajas de lo previsto a partir de datos de dosis única. Esto puede atribuirse a la mayor proporción de 6MNA no unido, que está sujeto a un mayor aclaramiento hepático.
La administración conjunta de alimentos aumenta la tasa de absorción y la posterior aparición de 6MNA en el plasma, pero no afecta el alcance de la conversión de nabumeton a 6MNA. Las concentraciones plasmáticas máximas de 6MNA aumentan en aproximadamente un tercio.
La administración conjunta con antiácidos que contienen aluminio no tuvo una influencia significativa en la biodisponibilidad de 6MNA
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios del metabolito activo de nabumeton (6MNA) en estado estacionario después de la administración oral de dosis de 1,000 mg o 2,000 mg de Синметон (nabumeton)
Abreviatura (Unidades) | adultos jóvenes Mean & Plusmn; SD 1,000 mg N = 31 | adultos jóvenes Media ± DE 2,000 mg N = 12 | 27) Media ± DE 1,000 mg N = 27 |
TMAX (HR) | 3.0 (1.0 a 12.0) | 2.5 (1.0 a 8.0) | 4.0 (1.0 a 10.0) |
t½ (h) | 22,5 ± 3,7 | 26,2 ± 3,7 | 29,8 ± 8,1 |
CLss/ F (ml / min) | 26,1 ± 17,3 | 21,0 ± 4,0 | 18,6 ± 13,4 |
VDss/ F (L) | 55,4 ± 26,4 | 53,4 ± 11,3 | 50,2 ± 25,3 |
Las curvas simuladas en el siguiente gráfico ilustran el rango de concentraciones plasmáticas de metabolito activo que se esperaría del 95% de los pacientes después de dosis de 1,000 mg a 2,000 mg en estado estacionario. El área afilada cruzada representa la superposición esperada de las concentraciones plasmáticas debido a una variación entre sujetos después de la administración oral de 1,000 mg a 2,000 mg de Синметон (nabumeton).
El 6MNA está sujeto a biotransformación en el hígado y produce metabolitos inactivos que se eliminan tanto como metabolitos libres como conjugados. Ninguno de los metabolitos conocidos de 6MNA se detectó en el plasma. Preliminarin vivo - yin vitro - Los estudios sugieren que, a diferencia de otros AINE, no hay evidencia de recirculación enterohepática del metabolito activo. Aproximadamente el 75% de una dosis radiomarcada se recuperó en la orina en 48 horas. Alrededor del 80% fueron restaurados en 168 horas. Otro 9% apareció en Kot.max
Después de la administración oral de dosis de 1,000 mg a 2,000 mg en estado estacionario, el aclaramiento plasmático medio de 6MNA es de 20 a 30 ml / min y la vida media de eliminación es de aproximadamente 24 horas.
Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de pacientes hospitalizados en los ancianos fueron generalmente más altas que en voluntarios sanos en niños (resumen de los parámetros farmacocinéticos, ver Tabla 1).
Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml / min), la vida media terminal de 6 MNA aumentó en aproximadamente un 50% en comparación con los sujetos normales (39.2 ± 7.8 horas, N = 12) (26.9 ± 3.3 horas, N = 13), y
Además, la excreción renal de 6MNA disminuyó en promedio un 33% en pacientes con insuficiencia renal moderada en comparación con pacientes normales. Se observó un aumento similar en la vida media terminal media de 6MNA en un pequeño estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatina <30 ml / min). En pacientes sometidos a hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del metabolito activo 6MNA fueron similares a las observadas en voluntarios sanos. Debido a la extensa unión a proteínas, 6MNA no es dializable.
El ajuste de la dosis de Синметон (nabumeton) generalmente no es necesario en pacientes con insuficiencia renal leve (≥ 50 ml / min). Se debe tener precaución al prescribir Синметон (Nabumeton) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Las dosis iniciales máximas de Синметон (Nabumeton) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave deben ser de 750 mg o. Después de un cuidadoso control de la función renal en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, las dosis diarias pueden reducirse a un máximo de 1.500 mg o. Se pueden aumentar 1,000 mg (ver ADVERTENCIAS, Efectos renales).
Insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con disfunción hepática grave son limitados. La biotransformación de nabumeton a 6MNA y el metabolismo adicional de 6MNA a metabolitos inactivos dependen de la función hepática y pueden reducirse en pacientes con disfunción hepática grave (anamnesis o biopsia de cirrosis detectada).
Estudios especiales: Gastrointestinal: Синметон (Nabumeton) se comparó con la aspirina cuando se indujo la pérdida de sangre gastrointestinal. La ingesta de alimentos no fue monitoreada. Los estudios con glóbulos rojos etiquetados con 51Cr en hombres sanos no mostraron diferencias en la pérdida de sangre de las heces después de 3 o 4 semanas de administración de 1,000 mg o 2,000 mg de Синметон (nabumeton) diariamente en comparación con los sujetos tratados con placebo o no tratados. En contraste, la aspirina 3.600 mg al día aumentó la pérdida de sangre fecal en comparación con los sujetos que recibieron Синметон (Nabumeton), placebo o ningún tratamiento. La relevancia clínica de los datos es desconocida.
Los siguientes estudios de endoscopia afectaron a pacientes que habían sido tratados previamente con AINE. Estos pacientes tenían diferentes valores basales y diferentes ciclos de tratamiento. Los estudios no se desarrollaron para correlacionar síntomas y puntajes de endoscopia. La relevancia clínica de estos ensayos de endoscopia, I.E., ya sea G.I. síntomas o G.I. eventos, se desconoce.
Se realizaron diez estudios endoscópicos en 488 pacientes con endoscopia basal y postratamiento. En 5 estudios clínicos que compararon un total de 194 pacientes con 1,000 mg de Синметон (nabumeton) diariamente o naproxeno 250 mg o 500 mg dos veces al día durante 3 a 12 semanas, el tratamiento con синметон (nabumeton) resultó en menos pacientes con lesiones endoscópicas. En 2 estudios, 101 pacientes administraron 1,000 mg o 2,000 mg de Синметон (nabumeton) o piroxicam 10 mg a 20 mg diarios durante 7 a 10 días, menos pacientes con синметон (nabumeton) fueron tratados con lesiones endoscópicamente probadas. En 3 estudios con un total de 47 pacientes con 1,000 mg de Синметон (nabumeton) diariamente o indometacina de 100 mg a 150 mg diarios durante 3 a 4 semanas, los valores endoscópicos de indometacina fueron más altos. Otro estudio de 12 semanas en un total de 171 pacientes comparó los resultados del tratamiento con 1,000 mg de Синметон (nabumeton) diariamente con ibuprofeno 2,400 mg / día e ibuprofeno 2,400 mg / día más misoprostol 800 MCG / día. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con Синметон (nabumeton) tenían un menor número de lesiones endoscópicamente probadas (> 5 mm) que los pacientes tratados con ibuprofeno solo, pero comparables a la combinación de ibuprofeno más misoprostol. Los resultados no se correlacionaron con el dolor abdominal.
otro: en estudios de 1 semana con dosis repetidas en voluntarios sanos, 1,000 mg de Синметон (nabumeton) tuvieron poca influencia diaria en la agregación plaquetaria inducida por colágeno y ninguna influencia en el tiempo de sangrado. En comparación, naproxeno 500 mg diarios suprimió la agregación plaquetaria inducida por colágeno y aumentó significativamente el tiempo de sangrado.
Estudios clínicos
Osteoartritis: El uso de Синметон (Nabumeton) para aliviar los signos y síntomas de la osteoartritis (OA) se ha estudiado en ensayos doble ciego y controlados en los que 1.047 pacientes fueron tratados durante 6 semanas a 6 meses. En estos estudios, Синметон (Nabumeton) a una dosis de 1,000 mg / día administrado por la noche fue comparable a naproxeno 500 mg / día y aspirina 3,600 mg / día.
Artritis reumatoide: El uso de Синметон (Nabumeton) para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide (AR) se ha estudiado en ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados en los que 770 pacientes fueron tratados durante 3 semanas a 6 meses. Синметон (nabumeton), administrado a una dosis de 1,000 mg / día por la noche, era comparable a naproxeno 500 mg / día y aspirina 3,600 mg / día.
En estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide, se utilizó Синметон (Nabumeton) en combinación con oro, D-penicilamina y corticosteroides.
Exposición del paciente en estudios clínicos sobre osteoartritis y artritis reumatoide:
En estudios clínicos con pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, la mayoría de los pacientes en dosis nocturnas de 1,000 mg / día en Синметон (Nabumeton); Se usaron dosis diarias totales de hasta 2,000 mg. Marcado en estudios abiertos, se permitieron 1.490 pacientes, la dosis aumentó y luego se usaron durante aproximadamente 1 año (modo). El veinte por ciento de los pacientes (n = 294) fueron retirados debido a la ineficacia en el primer año de estos estudios abiertos. La siguiente tabla muestra la exposición del paciente a las dosis utilizadas en ensayos clínicos en los Estados Unidos:
Tabla 2. Estudios clínicos doble ciego y abiertos con Синметон (nabumeton) en osteoartritis y artritis reumatoide
Dosis de синметон | Número de pacientes | media / media duración del tratamiento (yr) | ||
OA | RA | OA | RA | |
500 mg | 17 | 6) | 0.4 / - | 0.2 / - |
1,000 mg | 917 | 701 | 1.2 / 1 | 1.4 / 1 |
1.500 mg | 645 | 224 | 2.3 / 1 | 1.7 / 1 |
2,000 mg | 15 | 100 | 0.6 / 1 | 1.3 / 1 |
Al igual que con otros AINE, se debe buscar la dosis más baja para cada paciente. Los pacientes que pesen menos de 50 kg pueden necesitar dosis inferiores a 1,000 mg; por lo tanto, después de observar la respuesta a la primera terapia, la dosis debe ajustarse a los requisitos de cada paciente.
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